專利名稱：含有多塞平和煙酰胺的復方藥物組合物的制作方法
技術領域：
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本發明涉及一種含有多塞平和煙酰胺的復方藥物組合物，以及多塞平和煙酰胺復方在 制備治療神經性皮炎和特應性皮炎藥物方面的應用。
背景技術：
神經性皮炎和特應性皮炎是兩種難治愈的慢性皮膚疾病，現有藥物大都療效不甚理 想，易復發，及藥物的副作用等給病人帶來諸多痛苦。
神經性皮炎又名慢性單純性苔癬，是一種慢性、常見的皮膚神經功能障礙性皮膚病， 以劇烈瘙癢及皮膚苔蘚樣病變為特征。特應性皮炎(Atopic Dermatitis, AD)又稱異位性皮炎、 遣傳過敏性皮炎，是一種慢性、復發性、瘙癢性、炎癥性皮膚病，通常發生在有過敏性疾 病個人史或家族史的病人。
多塞平又名多慮平，是一種三環類抗抑郁藥，臨床多用其鹽酸鹽，傳統用于治療抑郁 型精神病患者。1998年由美國GenDerm公司開發為乳膏，用于治療濕疹等皮膚病。
有文獻報道多塞平可治療神經性皮炎。如王雷等報道治療30例神經性皮炎患者，痊 愈4例(痊愈率13.3%)，顯效15例(顯效率50%)(中國新藥雜志2004年第13巻第10 期)。朱敏剛等報道多塞平治療神經性皮炎患者50例，痊愈23例(痊愈率46%)，顯效13 例(顯效率26%)(中國麻風皮膚病雜志2003年12月第19巻第3期)。陳曉旭、陳國羽 報道多塞平治療35例神經性皮炎患者，痊愈9例(痊愈率26%)，顯效11例(顯效率31%) (中國現代皮膚科學雜志2005年第2巻第2期)。以上報道的臨床效果差別較大。痊愈率 在13.3%~46%。
用多塞平治療特應性皮炎和神經性皮炎療效不夠理想，且易復發。
煙酰胺(Nicotinamide, niacinamide)又名維生素B3、維生素PP.尼克酰胺，化學名 為3-吡啶甲酰胺，目前臨床上用于預防和治療糙皮病、痤瘡等皮膚病。
尚未見到有關煙酰胺治療神經性皮炎和特應性皮炎的報道。僅有少量特應性皮炎的輔 助治療或分子機理方面的闡述。如Soma等研究了 2%煙酰胺軟膏對特應性皮炎患者的潤 膚效果。認為煙酰胺是一種比白凡士林更有效的保濕劑，可作為特應性皮炎的輔助治療(Soma Y， Kashima M ， Imaizumi A， et al. Moisturizing effects of topical nicotinamide on atopic dry skin. IntJ Dermatol, 2005， 44: 197—202)。 Mohammad Reza Namazi從分子 機理方面綜述了煙酰胺對特應皮炎的作用，如作為一種PARP-1抑制劑，能減少炎癥介質 吸附分子的表達；能增加神經酰胺的合成，從而改善皮膚的屏障功能；能抑制NO的合成 等(Mohammad Reza Namazi. Nicotinamide as a potential addition to the anti-atopic dermatitis armamentarium. International Immunopharmacology 2004, 4:709-712)。
綜上，不僅尚未見到有關煙酰胺治療神經性皮炎和特應性皮炎的報道。也沒有多塞平 和煙酰胺兩種藥物聯合用藥，或組成復方治療其他疾病的報道。
發明內容
本發明的目的是提供一種治療神經性皮炎和特應性皮炎的復方藥物，且療效高，使用 方便，不易復發。
本發明提供了一種含有多塞平和煙酰胺的復方藥物組合物，可實現上述發明目的。
所述多塞平和煙酰胺在組合物中的含量是治療有效量，并且是協同有效量的。具體含 量范圍是在1 g藥物組合物中，含有多塞平5 100mg，煙酰胺1 100mg;優選含量是 1 g藥物組合物含多塞平20 60 mg，煙酰胺5 50 mg。
所述多塞平，包括其順反異構體形式及其藥物可接受的鹽。所述藥物可接受的鹽，包 括鹽酸鹽，馬來酸鹽，優選鹽酸鹽。
所述煙酰胺，包括其前供體煙酸(煙酸在體內可轉化為煙酰胺)。也包括煙酰胺、其 前供體和煙酸的藥物可接受的鹽，如煙酰胺抗壞血酸鹽。由于煙酸會使血管擴張，有使膚 色發紅的缺陷，故優選煙酰胺。
神經性皮炎、特應性皮炎和其他干燥性皮膚病患者皮膚的屏障功能受損，經皮水分丟 失增加，皮膚敏感性高且較為干燥，是這類皮膚病發病的關鍵因素。形成原因主要與角質 層內煙酰胺類物質的減少有關。
多塞平通過抑制神經系統，減少釋放神經肽，減少組胺等炎癥因子的釋放，從而起到 緩解神經性皮炎癥狀的作用。多塞平合用煙酰胺后，可增加神經酰胺的合成，改善皮膚的 屏障功能，能夠降低皮膚的敏感性。另外，煙酰胺是一種抗氧劑，具有良好的抗炎效果。 它能有效地預防細胞和細胞膜免受自由基的損傷，能消除炎癥中起作用的超氧陰離子自由 基，能抑制磷酸二酯酶和抑制肥大細胞脫顆粒，還能直接抑制組胺受體及組胺的釋放，并 抑制中性粒細胞趨化，抑制淋巴細胞的轉化和基因的調節作用。其抗炎作用的機理不同于多塞平，當兩個藥物合用后，從不同的途徑抑制炎癥介質，故對于神經性皮炎，特應性皮 炎等炎癥性皮膚病具有協同作用，能夠使兩個藥物更好的發揮療效。
為了達到更好的療效，該組合物中還可以加入透皮吸收促進劑，可以使藥物通過角質 層并易于吸收。透皮吸收促進劑選自氮酮及其類似物、二甲亞砜、癸基甲基亞砜、油酸， 優選氮酮。透皮吸收促進劑的含量依據常規藥物處方設計。
該組合物中還可以加入角質軟化成份，這類物質能軟化角質，保留皮膚中的水分，從 而使藥物更易通過皮膚。角質軟化成份選自尿素、尿素囊、玻璃酸鈉。角質軟化成份的含 量依據常規藥物處方設計，常用的含量為4 6%。
根據具體制劑形式的需要，可以在該組合物中加入抗氧化劑，如亞硫酸氫鈉、維生素 C、維生素E、叔丁基對羥基茴香醚(BHA)、 2,6-二特丁基對甲酚(BHT)，優選的抗氧化 劑是叔丁基對羥基茴香醚(BHA)、維生素E。抗氧化劑的含量依據常規藥物處方設計。
本組合物可以制成多種適于治療神經性皮炎和特應性皮炎的外用制劑形式，如乳膏 劑、油膏劑、凝膠劑等，并按照各種劑型的常規制備方法制備。
經與多塞平和煙酰胺兩種藥物單藥的臨床對比實驗證明本發明的復方藥物組合物在 治療神經性皮炎和特應性皮炎時，具有以下優點
1. 療效更好，優于兩種藥物分別單用。
2. 復發率低。臨床驗證，本組合物治療神經性皮炎和特應性皮炎復發更少。 本發明進行了如下實驗
通過對2,4-二硝基氯苯(DNCB)誘導的豚鼠慢性濕疹模型和4-氨基吡啶(4-AP)致 小鼠瘙癢模型來比較鹽酸多塞平乳膏、煙酰胺乳膏和兩組分的復方乳膏的作用，評價復方 乳膏對豚鼠慢性濕疹和小鼠瘙癢的治療作用。
實驗結果證明
1. 單獨外用鹽酸多塞平乳膏或煙酰胺乳膏均可抑制DNCB所致慢性濕疹豚鼠的耳腫 脹，但復方乳膏抑制耳腫脹作用更加顯著，減輕慢性濕疹的病理改變更加明顯，與丁可作 用相似，治療作用明顯優于單方。
2. 與模型組比較，鹽酸多塞平乳膏可抑制小鼠瘙癢，而煙酰胺乳膏對小鼠瘙癢無明 顯抑制作用，復方乳膏抑制小鼠瘙癢反應更為顯著，與丁可相似，止癢作用明顯優于單方。
具體實施例方式
下面的實施例為舉例說明本發明的配方，但不限制本發明的范圍。 實施例l鹽酸多塞平和煙酰胺乳膏(一)
鹽酸多塞平50g，煙酰胺50g，硬酯酸150g，單硬脂酸甘油酯45g 白凡士林12 g，液體石蠟15g，十六醇20g，司盤60 5g，氮酮5g 吐溫6040g，甘油50g尼泊金乙酯lg，蒸餾水(用鹽酸調節PH為5.5-7.5) 加至lOOOg
制備方法用適量蒸餾水溶解鹽酸多塞平。取白凡士林、尼泊金乙酯、十六醇、硬酯 酸、單硬脂酸甘油酯、液體石蠟、司盤在水浴上熔化，加熱至80'C得油相；另取煙酰胺、
氮酮、吐溫，甘油，加蒸餾水，水浴加熱至80。C得水相。將水相緩緩加入至油相中，邊加
邊攪拌，直至冷凝。在冷凝過程中加入上述鹽酸多塞平溶液，即得含有煙酰胺和鹽酸多塞 平的乳膏。
實施例2鹽酸多塞平和煙酰胺乳膏(二)
鹽酸多塞平100g，煙酰胺lg，十八醇150g，凡士林 150g，吐溫80 30g， 甘油60g，尿素45g，尼泊金乙酯lg，蒸餾水(用鹽酸調節PH為5.5-7.5) 加至1000g
制備方法用適量蒸餾水溶解鹽酸多塞平，取凡士林、尼泊金乙酯、十八醇在水浴上
熔化，加熱至75'C得油相；另取煙酰胺、吐溫80、甘油、尿素，加蒸餾水，水浴加熱至 8(TC得水相。將水相緩緩加入至油相中，邊加邊攪拌，直至冷凝。在冷凝過程中加入鹽酸 多塞平溶液，即得含有鹽酸多塞平和煙酰胺的乳膏。
實施例3鹽酸多塞平和煙酰胺乳膏(三)
鹽酸多塞平5g，煙酰胺100g，硬脂酸12.5g，單硬脂酸甘油酯17g，蜂蠟5g， 地蠟70g，液狀石蠟420ml，白凡士林70g，雙硬脂酸鋁10g，氫氧化鈣lg， 羥苯乙酯lg，尿素50g，蒸餾水(用鹽酸調節PH為5.5-7.5) 加至1000g 制備方法用適量蒸餾水溶解鹽酸多塞平和煙酰胺。取硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、蜂
蠟、地蠟在水浴上加熱熔化，再加入液狀石蠟、白凡士林、雙硬脂酸鋁，加熱到85'C。另
將氫氧化鈣、羥苯乙酯、尿素溶于蒸餾水中，加熱至85'C，逐漸加入油相中，邊加邊攪拌。
在攪拌下加入鹽酸多塞平和煙酰胺溶液，冷凝即得乳膏。
6實施例4鹽酸多塞平和煙酰胺抗壞血酸鹽乳膏
煙酰胺抗壞血酸鹽5g，鹽酸多塞平60g，單硬脂酸甘油酯70g，硬脂酸120 g，白 凡士林80g，十二烷基硫酸鈉8g，甘油85g，尼泊金乙酯lg，尿囊素50g，蒸餾水 (用鹽酸調節PH為5.5-7.5)加至1000g
制備方法用適量蒸餾水溶解鹽酸多塞平和煙酰胺抗壞血酸鹽，取白凡士林、單硬脂
酸甘油酯、硬脂酸在水浴上熔化，加熱至8(TC，緩緩加入預先溶在水中并加熱至8(TC的 其他輔料成份，直至冷凝。在冷凝過程中加入煙酰胺抗壞血酸鹽和鹽酸多塞平溶液，即得 含有煙酰胺抗壞血酸鹽和鹽酸多塞平的乳膏。
實施例5馬來酸多塞平和煙酸凝膠
煙酸50g，馬來酸多塞平20g，卡波姆940 9g，乙醇60g，甘油50g，
吐溫80 2.5g，羥苯乙酯1.5g，氫氧化鈉3.6g，蒸餾水(用鹽酸調節PH為5.5-7.5)
加至1000g
制法取少量蒸餾水溶解煙酸和馬來酸多塞平，將卡波姆與吐溫80及250 ml蒸餾水 混合，氫氧化鈉溶于余量水后，加入上液攪勻，主藥溶液加入上液攪均，將羥苯乙酯溶于 適量乙醇后加入攪勻，即得含有煙酸和馬來酸多塞平的凝膠。
實施例6 鹽酸多塞平和煙酰胺油膏
煙酰胺70g，鹽酸多塞平50g，羊毛脂60g，石蠟40g，十八醇50g，黃凡士林798g 制備方法取少量蒸餾水，調PH為5.5-7.5，溶解煙酰胺和鹽酸多塞平，加入30g石 蠟中，混合均勻，使石蠟充分吸收水分。其取他輔料成份水浴加熱熔化，攪拌均勻，加入 溶有主藥的石蠟，攪拌、冷卻，即得含有煙酰胺和鹽酸多塞平的油膏。
實驗例1對DNCB所致慢性皮炎豚鼠的治療作用
① 試驗目的采用DNCB致敏豚鼠，反復激發引起局部皮膚出現慢性濕疹的病理改變， 這一動物模型常用來評價治療慢性濕疹藥物的療效。本試驗旨在比較多塞平乳膏、煙酰胺 乳膏及兩組分復方乳膏對慢性濕疹豚鼠的作用，評價復方乳膏對慢性濕疹的治療作用。
② 試驗藥物
鹽酸多塞平乳膏(含5%鹽酸多塞平) 煙酰胺乳膏(含5%煙酰胺)
實施例1的藥物組合物(含5%鹽酸多塞平和5%煙酰胺)丁酸氫化可的松軟膏(含0.1%的丁酸氫化可的松) 空白乳膏(實施例1去除鹽酸多塞平和煙酰胺空白基質)
③ 實驗方法
取250-350g豚鼠50只，隨機分為5組，每組10只，分別為模型組、鹽酸多塞平乳膏 組、煙酰胺乳膏組、復方乳膏組、丁酸氫化可的松組(以下簡稱丁可組)。每只背頸部剃 毛2cmX2cm大小，以5%DNCB丙酮溶液100ul外涂該處致敏，2周后外涂0.1%DNCB 丙酮溶液于右耳內側激發，l次/周，連續4次。末次激發后第4天開始，各組分別于右耳 內側均勻外涂相應的藥物，0.2ml/只欣，2次/d，連續給藥7d，模型組外涂空白乳膏。次 日處死全部動物，剪下豚鼠雙耳，用直徑9mm的打孔器在左右耳中部相同位置打下耳片， 稱重，按下面的公式計算耳腫脹度和腫脹率；并對打下的組織片用10%甲醛溶液固定，然 后包埋、切片、HE染色，進行病理觀察。
腫脹度(rag)=右耳片重-左耳片重
腫脹率(％)=右耳^^^]f^片重x 100%
④ 試驗結果
A.對豚鼠慢性濕疹模型耳腫脹的影響
與模型組比較，鹽酸多塞平乳膏，煙酰胺乳膏和兩組分復方的乳膏均可減輕豚鼠耳腫 脹，降低腫脹率(P<0.05， PO.Ol)。與兩單方比較，復方乳膏抑制耳腫脹的作用更加顯著， 明顯優于單方，具有顯著性差異(P<0.05， PO.Ol)。與丁可組比較，兩單方抑制耳腫脹的 作用明顯降低，具有顯著性差異(P<0.05， PO.Ol)，而復方乳膏則與丁可的抑制作用相似， 無明顯差異。結果見表l。
表l對豚鼠慢性濕疹模型耳腫脹的影響(n=10,^±SD)
組別
腫脹度(mg)
腫脹率(％)
模型組26.89±7.9349.79±16.65
復方乳膏組10.18±5.83** + AA20.07±10.14" + AA
鹽酸多塞平乳膏組16.27±6.54* #31.48±13.61' #
煙酰胺乳膏組19.50±7.16* ##35.06±12.42* ##
丁可組9.96±6.02**19.04±12.23**
注和模型組比較，*: PO.05, **: PO.01;
復方乳膏組與鹽酸多塞平組比較，+: PO.05; 復方乳膏組與煙酰胺組比較，△△ PO.01; 與丁可組比較，#: P<0.05， ##: P<0.01。
B.對豚鼠慢性濕疹病理改變的影響經病理學檢査，各組豚鼠耳片的病理改變程度為模型組>煙酰胺乳膏組>鹽酸多塞平
乳膏組>復方乳膏組>丁可組>左耳正常對照。 具體病理變化如下
左耳正常對照耳廓組織正常，上皮表面角化形成角質層，真皮層中未見明顯水腫及 纖維組織增生，個別標本偶見少數散在的炎細胞。
模型組角質層明顯增厚，棘細胞層數增多；真皮內見血管擴張、充血，部分動物組 織水腫,大量炎細胞浸潤。
復方乳膏組表皮角化明顯減輕，棘細胞層數較少。少數動物真皮內見輕度組織水腫， 可見少量散在炎細胞浸潤。
鹽酸多塞平乳膏組表層角化較輕，棘細胞層數較少，較模型組病變減輕。部分動物 真皮組織有血管充血、組織水腫，可見有少量炎細胞浸潤。
煙酰胺乳膏組表層角化較輕，棘細胞層數仍較多。真皮組織可見血管擴張，有炎細 胞浸潤。
丁可組表層角化程度不明顯，棘細胞層數基本恢復正常，個別出現血管擴張，可見 單個炎細胞浸潤。
結論
結果表明，單獨外用鹽酸多塞平乳膏或煙酰胺乳膏均可抑制DNCB所致慢性濕疹豚鼠 的耳腫脹，但復方乳膏抑制耳腫脹作用更加顯著，減輕慢性濕疹的病理改變更加明顯，與 丁可作用相似，治療作用明顯優于單方。
實驗例2對4-AP致小鼠瘙癢的影響
① 試驗目的瘙癢是特應性皮炎和神經性皮炎共同臨床癥狀之一。有研究表明瘙癢與
組胺釋放有關。4-AP誘發小鼠舔體反應也與促進肥大細胞釋放組胺有關，該模型常用來評
價藥物的止癢作用。本研究目的旨在比較多塞平乳膏、煙酰胺乳膏及兩組分的復方乳膏對 小鼠瘙癢的抑制作用，評價復方乳膏的止癢作用。
② 試驗藥物同實驗例l (D試驗方法
取18-22g昆明種小鼠50只，雌雄各半，隨機分成5組，每組10只，分別為模型組、 鹽酸多塞平乳膏組、煙酰胺乳膏組、復方乳膏組、丁可組。小鼠尾背部脫毛lXlcm2，并 予脫毛處均勻外涂相應的藥物0.2ml/只，1次/d，連續7d，模型組外涂空白乳膏。末次給 藥后lh，在給藥正中皮下注射4-AP lmg/kg。給藥后立即開始記錄10min內舔體次數。④試驗結果
與模型組比較，多塞平乳膏組可抑制小鼠瘙癢反應(P<0.05)，而煙酰胺乳膏對小鼠瘙 癢無明顯抑制作用。復方乳膏抑制小鼠瘙癢作用更加顯著(PO.Ol)，與兩單方比較，明顯 優于單方，具有顯著性差異(PO.Ol)。與丁可組比較，兩單方止癢作用明顯下降，具有顯 著性差異(P<0.05， PO.Ol)，而復方乳膏止癢作用與丁可相似，無明顯差異。結果見表2。
表2對4-AP所致小鼠舔體反應的影響(n=10,^±SD)組別10min內舔體次數
模型組42.9±10.5
復方乳膏組16.8±9.7** + +AA
鹽酸多塞平乳膏組30.7士10.2' #
煙酰胺乳膏組37.2±11.8##
丁可組承承 17.5±10.6
注和模型組比較，*: PO.05, **: PO.01;
復方乳膏組與鹽酸多塞平組比較，++: PO.01; 復方乳膏組與煙酰胺組比較，△△ PO.01; 與丁可組比較，#: PO.05, ##: PO.Ol。
結論
結果表明，與模型組比較，鹽酸多塞平乳膏可抑制小鼠瘙癢，而煙酰胺乳膏對小鼠瘙 癢無明顯抑制作用。復方乳膏抑制小鼠瘙癢反應更為顯著，與丁可相似，止癢作用明顯優 于單方。
通過以上試驗證實鹽酸多塞平和煙酰胺組成復方制劑外用可明顯抑制豚鼠耳腫脹，顯 著改善耳部病理變化，明顯抑制小鼠瘙癢，治療作用明顯優于兩單方制劑。我們認為鹽酸 多塞平和煙酰胺組成復方制劑在改善慢性濕疹和抑制皮膚瘙癢方面較兩單方作用更為明 顯。
權利要求
1. 一種含有多塞平和煙酰胺的復方藥物組合物，1g藥物組合物中含有多塞平5～100mg、煙酰胺1～100mg。
2. 權利要求1所述的復方藥物組合物，lg藥物組合物中含有多塞平20 60 mg，煙 酰胺5 50mg。
3. 權利要求1或2所述的復方藥物組合物，所述多塞平包括其順反異構體形式及其 藥物可接受的鹽；所述煙酰胺包括其藥物可接受的鹽和煙酸。
4. 權利要求3所述的復方藥物組合物，所述多塞平藥物可接受的鹽是鹽酸鹽或馬來酸鹽。
5. 權利要求3所述的復方藥物組合物，含有選自氮酮、二甲亞砜、癸基甲基亞砜或 油酸的透皮吸收促進劑。
6. 權利要求3所述的復方藥物組合物，含有選自尿素、尿素囊或玻璃酸鈉的角質軟 化劑。
7. 權利要求3所述的復方藥物組合物，含有選自亞硫酸氫鈉、維生素C、維生素E、 叔丁基對羥基茴香醚或2，6-二特丁基對甲酚的抗氧化劑。
8. 權利要求3所述的復方藥物組合物，其劑型包括乳膏劑、油膏劑、凝膠劑。
9. 用多塞平和煙酰胺制備治療神經性皮炎或特應性皮炎藥物的應用。
全文摘要
一種含有多塞平和煙酰胺的復方藥物組合物，1g藥物組合物含有多塞平5～100mg，煙酰胺1～100mg。本發明的藥物組合物用于治療神經性皮炎或特應性皮炎，療效高，不易復發。
文檔編號A61K31/455GK101468006SQ20071030409
公開日2009年7月1日 申請日期2007年12月25日 優先權日2007年12月25日
發明者壹 張, 朱學琳 申請人:重慶華邦制藥股份有限公司