專利名稱：纖維化障礙的治療的制作方法
纖維化障礙的治療
本發明涉及與肝臟相關的纖維化障礙和狼瘡(其為與腎臟相關的纖維 化障礙)的治療，更具體地涉及本文指定的式I化合物用于肝臟相關的纖維 化障礙或狼疳的治療的用途。
其中結締組織取代了正常的實質組織的纖維化(Fibrosis)或纖維增生 (fibroplasia),是在由于感染、自身免疫反應、化學中毒或機械襲擊引起的 組織或器官損傷期間的不正常的修復導致的病理過程。
纖維化障礙可發生在主要器官和組織中，諸如肝臟中。狼瘡性腎炎是 腎臟相關纖維化障礙，即由系統性紅斑狼瘡(SLE)引起的腎臟的炎癥。肝臟 相關的纖維化，諸如肝臟纖維化和硬化可在由各種病因引起的慢性損傷后 發生。包括感染(例如乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒)、酒精、自身免疫疾 病或遺傳異常的各種肝臟損傷，可導致肝臟細胞成為瘢痕組織(纖維化)或 發生嚴重的纖維化變化以及肝臟的正常結構的破壞(硬化)。肝臟纖維化或 硬化可最終導致需要肝臟移植的完全的肝臟衰竭。
肝臟相關的纖維化障礙包括例如感染誘導的肝臟纖維化或硬化，諸如 丙型肝炎后或乙型肝炎后硬化(肝臟纖維化)、藥物誘導的肝臟纖維化或硬 化、化學誘導的肝臟纖維化或硬化(例如乙醇硬化)、自身免疫誘導的肝臟 纖維化或硬化、遺傳性血色素沉著病。
本文所用的障礙包括疾病。
雷帕霉素是已知的由吸水鏈霉菌(Streptomyces hygroscopicus)產生的 大環內酯類抗生素。根據本發明有用的化合物包括下式化合物<formula>formula see original document page 5</formula>
其中
R為CH3或C3—6炔基，
R2為H、 -CH2CH2-OH、 -CH2-CH2-OCH2-CH3，
X為-O、 (H，H)或(H，OH)，
條件是當X為=0且R，為CH3時，R2不為H。
在式I化合物中，每個單個表示的取代基可以是優選的取代基，獨立 于所定義的任何其他取代基。
式I化合物的代表性實例包括例如40-0-(2-羥基)-乙基-雷帕霉素、32-去氧雷帕霉素、16-戊-2-炔氧基-32-去氧雷帕霉素、16-戊-2-炔氧基-32(S或 R)-二氫-雷帕霉素、16-戊-2-炔氧基-32(S或R)-二氫-40-O-(2-羥基)-乙基-雷 帕霉素、和40-O-(2-乙氧基)-乙基-雷帕霉素，諸如
40-O-(2-羥基)-乙基-雷帕霉素，和/或
32-去氧雷帕霉素，和/或
16-戊-2-炔氧基-32-去氧雷帕霉素，和/或
16-戊-2-炔氧基-32(S或R)-二氫-雷帕霉素，和/或
16-戊-2-炔氧基-32(S或R)-二氫-40-O-(2-羥基)-乙基-雷帕霉素，和/或
40-O-(2-乙氧基)-乙基-雷帕霉素。
優選地式I化合物為40-O-(2-羥基)-乙基-雷帕霉素(依維莫司)。 根據本發明令人驚異地發現，式I化合物可用于肝臟相關的纖維化障礙和狼瘡的治療，例如式I化合物可例如通過一種或多種以下機制抑制或
降低纖維化過程一上皮向間質轉化的抑制，一促纖維化生長因子的表達的減少，一細胞外基質生成的減少。
根據本發明的特別發現，本發明提供了以下數個方面1.1用于治療肝臟相關的纖維化障礙或狼瘡的方法，包括對需要其的個體施用治療有效量的式I化合物。
本文使用的狼瘡包括狼齊性腎炎和(全身性)紅斑狼瘡(SLE)，優選為狼瘡性腎炎。
1.2抑制上皮向間質轉化的方法，包括對需要其的個體施用治療有效量的式I化合物。
1.3降低促纖維化生長因子表達的方法，包括對需要其的個體施用治療有效量的式I化合物。
1.4降低細胞外基質生成的方法，包括對需要其的個體施用治療有效量的式I化合物。
1.5治療肝臟纖維化的方法，包括對需要其的個體施用治療有效量的式I化合物。
1.6治療肝硬化的方法，包括對需要其的個體施用治療有效量的式I化合物。
1.7治療狼疳的方法，包括對需要其的個體施用治療有效量的式I化合物。1.8治療狼瘡性腎炎的方法，包括對需要其的個體施用治療有效量的式I化合物。
本發明的另 一方面還提供了1.9與1.1至1.8指明的任何疾病狀況相關的疾病的治療方法，包括對需要其的個體施用治療有效量的式I化合物。
本文所用的治療包括治療或預防，優選治療。
本發明的另一方面提供了1.10以上1.1至1.9指明的方法，其中式I化合物選自，例如選自40-O-(2-羥基)-乙基-雷帕霉素、32-去氧雷帕霉素、16-戊-2-炔氧基-32-去氧雷帕霉素、16-戊-2-炔氧基-32(S或R)-二氫-雷帕霉素、16-戊-2-炔氧基-32(S或R)-二氬-40-0-(2-羥基)-乙基-雷帕霉素和40-O-(2-乙氧基)-乙基-雷帕霉素，
諸如40-O-(2-羥基)-乙基-雷帕霉素(依維莫司)。
本發明的其他方面提供了
2. 用于上文1.1至1.10所定義的任何方法中使用的式I化合物。
3. 用于制備上文1.1至1.10所定義的任何方法中使用的藥物，例如藥物組合物的式I化合物。
4. 用于上文1.1至1.10所定義的任何方法中使用的藥物組合物，其包含連同 一種或多種可藥用稀釋劑或載體的式I化合物。
式I化合物可作為唯一的活性成分(劑)或與其為化療藥的第二種藥物物質組合通過本發明^f皮提供用于方法或用途中。
術語"化療藥，，特別地表示不是式I化合物的任何化療藥，其例如在本發明提供的方法或用途中提供了在組合療法中與單一療法相比較的益處。優選地這樣的化療藥是在纖維化治療中提供有益作用的藥物，諸如抗纖維化藥物，例如包括可在與式I化合物的組合療法中提供協同作用的藥物。
適當的抗纖維化藥物例如包括-腎素-血管緊張素系統抑制劑，諸如腎素抑制劑，例如包括阿利吉侖、SPP630、 SPP635、 SPP800、 Ro42-5892;血管緊張素受體拮抗劑，諸如洛沙坦、纈沙坦、厄貝沙坦、依普羅沙坦、i欠地沙坦、奧美沙坦(medoxomil)、替米沙坦；血管緊張素轉化酶(ACE)抑制劑，諸如貝那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、賴諾普利、莫西普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、群多普利；
-結締組織生長因子(CTGF)拮抗劑，諸如對抗結締組織生長因子的抗體，或他汀類，諸如阿托伐他汀、辛伐他汀、西立伐他汀、匹伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、羅蘇伐他汀；
-血小板源性生長因子(PDGF)拮抗劑，諸如Trapidi條、抗血小板源性生長
7因子的抗體、PDGF受體酪氨酸激酶抑制劑，例如e.g.SU9518、伊馬替尼、
舒尼替尼(蘋果酸酯)、AMN107、 BMS354825;-成纖維細胞生長因子(FGF)拮抗劑，例如抗成纖維細胞生長因子的抗體、
FGF受體酪氨酸激酶抑制劑，例如蘇拉明(鈉)，-肺瘤壞死因子cx(TNF-ot)拮抗劑，諸如TNF-ot抗體，例如英利昔單抗、
TNF-ot受體Ig構建物，-干擾素Y、松弛素，
-內皮素受體拮抗劑，例如BQ-123、波生坦、clazosentan、 SPP301;-轉化生長因子卩(TGF-卩)拮抗劑，例如巴馬司他，或TGF- P抗體，活化素
受體樣激酶抑制劑，諸如SB-431542 ，-血管內皮生長因子(VEGF)拮抗劑，例如或VEGF抗體；諸如貝伐單抗、
雷珠單抗；VEGF受體酪氨酸激酶抑制劑，例如PTK787/ZK 222584、
ZD6474、 SU5416、 ABT-869、 AEE788;-白細胞介素13拮抗劑，白細胞介素33拮抗劑。本發明的另一方面提供了
5.1藥物組合，例如藥物組合物，例如用于上文1.1至1.10中所定義，其
包含
a) 為式I化合物的第一種藥物，和
b) 其為化療藥的作為聯合藥物的第二種藥物物質，例如抗纖維化藥物，諸如本文所定義。
藥物組合包括固定組合，其中兩種或多種藥物活性劑，諸如式I化合物和化療藥，是在相同的制劑中的；藥盒，其中兩種或多種藥物活性劑，諸如式I化合物和化療藥，在單獨的制劑中是在相同的包裝中銷售的，例
如具有聯合施用的說明；和游離組合，其中藥物活性劑，諸如式l化合物和化療藥，是單獨包裝的，但給出了同時或相繼施用的說明。
另一方面本發明提供了5.2藥物包裝，其包含是式I化合物的第一種藥物物質，和至少一種第二種藥物物質，所述的第二種藥物物質是如本文所定義的化療藥，此外還有用于聯合施用的說明；
5.3藥物包裝，其包含是式I化合物的第一種藥物物質，除此之外與至少一種第二種藥物物質的聯合使用的說明，所述的第二藥物物質是如本文所定義的化療藥；
5.4藥物包裝，其包含至少一種如本文所定義的化療藥，除此之外還有與式I化合物聯合施用的說明；例如，用于本發明提供的任何用途或任何方法。
6.如上文所定義的任何方法，其包括聯合施用，例如同時或依序施用治療有效量的式I化合物和第二種藥物物質，所述的第二種藥物物質是例如如本文所定義的化療藥。
用根據本發明的組合的治療與單 一 治療(單 一 療法)相比可提供改善，例如益處。
在本發明的另一方面提供了-藥物組合，其包含一定量的諸如本文所定義的式I化合物和一定量的化療藥，其中所述的量是適當的與單一治療相比例如與單一療法相比可產生有益作用，諸如協同治療作用；
-用于改善式I化合物的治療實用性的方法，其包括聯合施用，例如同時或依序施用治療有效量的例如諸如本文所定義的式I化合物和化療藥；
-用于改善化療藥，例如諸如本文所定義的化療藥的治療實用性的方法，其包括聯合施用，例如同時或依序地施用例如本文所定義的式I化合物和化療藥。例如，用于本發明提供的任何方法或任何用途中。治療包括治療和預防。
對于這種治療，適當的劑量將當然地隨著例如活性劑諸如式I化合物、和/或化療藥的化學屬性及藥動學數據、每個主體、施用方式和所要治療的病癥的屬性與嚴重性而變化。但是， 一般地，為了在較大的哺乳動物、例如人體中獲得滿意的結果，指定的每日劑量包括范圍-從約0.0001g至約1.5g，諸如0.0001g至1.5g;
-從約0.01mg/kg體重至約20mg/kg體重，諸如O.Olmg/kg體重至20mg/kg體重，例如以分劑量最多每日四次施用。
例如，依維莫司可以從(約)0.1mg至(約)15mg的劑量施用，諸如0.1mg
至10mg，例如O.lmg、 0.25mg、 0.5mg、 0.75mg、 l.Omg、 2.5mg、 5mg、
10mg,例如每周劑量(約)lmg至70mg。
式I的其他化合物可適當地，例如以依維莫司指定的相似的劑量使用。如本文所述的化療藥可以適當的劑量使用，例如按照、例如與其單一
療法中施用所勤目似地，例如與式I化合物協同的情況，甚至在低于這樣
的劑量下使用。
式I化合物，或本文所述的化療藥可以任何常規途徑施用，例如腸道內，例如包括鼻內、頰粘膜、直腸、口服施用；腸胃外，例如包括靜脈、動脈、肌肉、心內、皮下、骨內輸注，透皮(通過完整皮膚的擴散)，透粘膜(通過粘膜的擴散)，吸入施用，局部地；例如包括鼻內、氣管內施用；腹腔內(輸注或注射至腹腔內)；硬膜夕卜(注射或輸注至硬膜外空間)鞘內(注射或輸注至腦脊液)；玻璃體內(經眼施用)；或經醫療裝置，例如局部遞送，例如支架；
例如，以包衣或未包衣片、膠嚢、(可注射)溶液、輸液、固體溶液、混懸液、M體、固體*體的形式，例如以安瓿、小瓶的形式，以吸入劑粉末、發泡劑的形式，以栓劑的形式；
在每種情況下，活性劑為本文所指明的、諸如式l化合物，或另一種化療藥，例如本文所指明的，任何指明的化合物包含化合物、其可藥用鹽，相應的異構體形式、諸如外消旋體、非對映異構體、對映體、互變異構體，例如以純凈物形式或以異構體的混合物，以及相應的結晶改變，例如溶劑合物、7jc合物和多晶型。本發明組合中用作活性劑的化合物可分別按照其產品描述中所述進行制備與施用。同樣在本發明的范圍內的是上文規定的多于兩種單獨的活性劑的組合，即在本發明范圍內的藥物組合可包括三種
活性劑或更多。另外，第一成分與聯合施用成分兩者不是同一的成分。
根據本發明的藥物組合物可按照，例如與常規方法相似地制備，例如通過混合、制粒、包衣、溶解或凍干工藝制備。單位劑型可包括例如，從
10約O.lmg至約1500mg，諸如lmg至約1000mg。
本文指明的藥物組合物，包含例如本文所述的式I化合物、化療藥， 或才艮據本發明(由本發明提供的)的組合可適當地例如按照，例如與本文指 明的常規方法相似地提供。
用于肝臟相關的纖維化障礙的適當的體外與體內模型和測定，諸如肝 纖維化和肝硬化，是已知的或可被適當地提供，參閱例如J. Zhu等人， Gastroenterology, November 1999，117(5):，1198-1204頁，N. Shibata等人， Cell transplant, 2003， 12(5)， 499-507頁。
適當的用于狼掩的體內模型和測定是已知的或可適當地提供，參閱例 如JGavalchin等人，The Journal of Immunology,第138巻，1987,第 1期，128-137頁和138-148頁，Alan D. Salama， Drug Discovery Today: Disease Models,第1巻，第4期，2004年12月，p. 457-463， ML Stoll， J Gavalchin, Rheumatology (牛津)，2000年1月，第39巻，第1期，第18-27 頁。
式I化合物，任選地與 一種或多種例如諸如本文所公開的化療藥組合， 在這些模型/測定中顯示出活性。
權利要求
1.治療與肝臟相關的纖維化障礙或狼瘡的方法，其包括對需要其的個體施用治療有效量的下式化合物其中R1為CH3或C3-6炔基，R2為H、-CH2-CH2-OH、-CH2-CH2-O-CH2-CH3，X為＝O、(H，H)或(H，OH)，條件是當X為＝O且R1為CH3時，R2不為H。
2，抑制上皮向間質轉化的方法，包括對需要其的個體施用治療有效量 的如權利要求1所定義的式I化合物。
3. 降低促纖維化生長因子表達的方法，包括對需要其的個體施用治療 有效量的如權利要求1所定義的式I化合物。
4. 降低細胞外基質生成的方法，包括對需要其的個體施用治療有效量 的如權利要求1所定義的式I化合物。
5. 根據權利要求1或4的任意一項用于治療肝纖維化的方法。
6. 根據權利要求5的用于治療肝硬化的方法。
7. 根據權利要求1或4的任意一項用于治療狼瘡的方法。
8. 根據權利要求7的用于治療狼疳性腎炎的方法。
9. 用于治療與權利要求1至8的任意一項所表明的任何疾病狀況有關 的疾病的方法，包括對需要其的個體施用治療有效量的如權利要求1所定 義的式I化合物。
10. 根據權利要求1至9的任意一項的方法，其中的式I化合物選自 40-O-(2-羥基)-乙基-雷帕霉素、32-去氧雷帕霉素、16-戊-2-炔氧基-32-去氧 雷帕霉素、16-戊-2-炔氧基-32(S或R)-二氫-雷帕霉素、16-戊-2-炔氧基-32(S 或R)-二氫-40-O-(2-羥基)-乙基-雷帕霉素、和40-O-(2-乙氧基)-乙基-雷帕霉素。
11. 根據權利要求1至10的任意一項的方法，其中的式I化合物為 40-0-(2-羥基)-乙基-雷帕霉素。
12. 用于如權利要求1至11的任意一項所定義的任何方法的如權利要 求1所定義的式I化合物。
13. 如權利要求1所定義的用于制備用于如權利要求1至11的任意一 項所定義的任何方法的式I化合物。
14. 用于如權利要求1至11的任意一項所定義的任何方法的藥物組合 物，其包含如權利要求1所定義的式I化合物和一種或多種可藥用的稀釋 劑或載體。
15. 用于如^L利要求1至11的任意一項所定義的任何方法的藥物組 合，其包含a) 為式I化合物的第一種藥物，和b) 其為化療藥的作為聯合藥物的第二種藥物物質。
全文摘要
治療肝臟相關的纖維化障礙或狼瘡的方法，包括對需要其的個體施用任選與聯合藥物組合的治療有效量的式I化合物。
文檔編號A61P37/00GK101553228SQ200780030666
公開日2009年10月7日 申請日期2007年8月20日 優先權日2006年8月22日
發明者R-S·察伊 申請人:諾瓦提斯公司