專利名稱：：取代喹唑啉的制作方法
技術領域：
：本發明涉及選擇性血小板降低劑阿那格雷的3-和5-取代類似物，其具有降低心血管副作用潛力并導致在骨髓增生性疾病的治療中改善患者的順應性和安全性。更具體地，本發明涉及在人類中具有作為血小板降低劑效用的某些咪唑并喹唑啉衍生物。本發明化合物通過抑制巨核細胞生成并由此抑制血小板形成來發揮作用。
背景技術：
：鹽酸阿那格雷(Agrylin⑧，Xagrid⑧)是新穎的口服給藥的咪唑并喹唑啉，其在人類中選擇性地減少的血小板計數，并在諸如特發性血小板增多癥(ET)的骨髓增生性疾病(MPD)的治療中用于這種目的，在所述疾病中血小板計數升高可使患者血栓形成的風險增加。阿那格雷，6，7-二氯-1，5-二氫咪唑并[2，1-6]-喹唑啉-2(3//)-酮鹽酸鹽一水合物的化學結構如下式中的鹽酸鹽一水合物所示鹽酸阿那格雷的制備參照美國專利第3,932,407號；第RE31,617號和第4,146,718號。阿那格雷是獨特的高選擇性血小板降低劑。人巨核細胞生成的體外研究表明，阿那格雷的體內血小板減少活性主要由對巨核細胞成熟的抑制作用引起。阿那格雷以劑量依賴方式抑制了TPO誘導的巨核細胞生成，估計的IC5o為約26nM，表明其為高效制劑。阿那格雷不影響凈皮紅細胞生成素或粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子刺激的紅細胞或粒單核細胞分化，證實了該化合物對巨核細胞系的選擇性。已經證明該藥物在諸如特發性血小板增多癥的骨髓增生性疾病的治療中具有相當大的臨床價值，所述藥物在美國和歐洲均可獲得。在骨髓增生性疾病繼發血小板增多的患者中，阿那格雷在減少并維持血小板計數與生理范圍接近或落在該范圍內方面顯示出有效性和選擇性。被定義為血小板計數S600xl(f/L的完全反應時間為4周至12周。在大部分患者中，能夠在1mg/天至3mg/天的劑量下減少并維持血小板計數。在早期志愿者試驗中，除頭痛以外最常報導的不良反應AE是心悸、體位性頭暈和惡心。在患者研究期間，最常報導的藥物相關AE是頭痛、心悸、浮腫/流體潴流、惡心/嘔吐、腹瀉、頭暈和腹痛。這些作用均可能起因于與阿那格雷相關的由其對人磷酸二酯酶III(PDEIII)的抑制作用引起的繼發性心血管藥理作用。阿那格雷是有效的PDEIII抑制劑，其ICso值為約29nM(作為對比，代表性PDEIII抑制劑米力農的IC5。=170-350nM)。心肌PDEIII的抑制導致正性收縮力(心臟的收縮力增加)、增加的變時作用(心率增加)和外周血管舒張。該抑制的這樣的心血管表現通常在典型正性收縮力、米力農和依諾西酮中可見，并且在充血性心力衰竭的短期急性治療中采用。然而，在諸如ET的所謂無癥狀病(silentdisease)(即無癥狀)的治療中，與阿那格雷相關的心悸和心動過速的心血管副作用限制了其有效性，并且相當大比例的患者-據報導為25%至50%-在長期治療中不耐受該藥物。阿那才各雷的PDEIII抑制性十分不同于其降低血小板的抗巨核細胞作用。實際研究已經表明，作為PDEIII抑制劑的效力與阿那格雷及其主要藥理活性代謝物3-羥基阿那格雷(3-OH阿那格雷或3-HA，以前被稱為SPD604或BCH24426)的抗巨核細胞作用無關。令人驚訝的是，后者被發現作為PDEIII抑制劑的效力比阿那格雷高40倍以上。在巨核細胞生成的抑制(以及由此產生的血小板降低潛力)方面，效力卻不比母體藥物高。阿那格雷的活性代謝物3-HA以遠超過母體藥物量的量存在于體內，暴露通常高出2-3倍。因此暗示出3-OH阿那格雷可能是該藥物的藥理作用的主要貢獻者。除了與PDEIII抑制相關的有害的心血管作用，其引起的cAMP升高能夠導致抗聚集效果。雖然最初該性質可能看起來在易受更大血栓形成風險的特發性血小板增多癥患者中是有益的，但是過度的這種抗血小板作用能夠導致出血的后果，總而言之是不期望的。實際上，在用阿那格雷治療的ET患者中偶爾可見的出血事件可能是由于主要由3-OH阿那格雷促成的抗聚集作用與血小板減少的超射的聯合，并被與經常伴隨給藥的阿司匹林的協同相互作用增強。(在某些ET患者中，已經顯示出3-OH阿那格雷的血漿濃度可能超過抑制通過因子3的血小板聚集的體外ICs。值)。與阿那格雷治療相關的PDEIII介導的心血管副作用意味著許多患者不得不轉向唯一有意義的替代治療，即采用羥基脲治療。然而，該藥物是抑制核糖核苷二磷酸還原酶(RNR)的簡單化學抗代謝物，對DNA合成產生極大影響。核糖核芬二磷酸還原酶催化核糖核苷轉化為DNA合成與修復的結構單元脫氧核糖核苷。核糖核苷二磷酸還原酶的抑制解釋了該化合物的細胞減數和-最重要地-誘變效應及其血小板降低作用。因此羥基脲被正式地分類為"推測的人類致癌物"。由于還具有誘導白血病轉化的潛力，羥基脲與難治性下肢潰瘍的誘導相關。面對在治療選擇中的這種進退兩難的困境，在血小板增多的治療中亟需新的制劑，其在對巨核細胞生成作用方面具有選擇性，但副作用減少或最低。雖然阿那格雷在其作用機制上提供了某些選擇性，但是其應用上的限制與由其繼發藥理作用導致的心血管作用相關，并主要由阿那格雷的活性代謝物3-羥基阿那格雷引起。阿那格雷的代謝通常極其迅速，導致藥物的藥物動力學特性不理想。阿那格雷的典型半衰期僅為1.5小時(代謝物的半衰期為2.5小時)，使得必須頻繁給藥(高達每天4次)。這與副作用特性相結合能夠導致患者順應性差。此外，阿那格雷經受大的首過效應(>50%),導致所實現的暴露的個體間差異很大，因此導致潛在可變的藥物反應。此外，各患者之間與藥理活性代謝物的暴露差異很大，因為該藥理活性代謝物的形成取決于一種表達高度取決于對諸如香煙煙霧的誘變因素的暴露的酶CYP1A。總而言之，這可以導致需要在用阿那格雷治療的患者8中進行仔細的劑量滴定。US4256748公開了多種咪唑并[2，l-b]喹唑啉-2(3H)-酮，其具有與阿那格雷類似的結構，并且據說在血栓形成的治療中是有效的，這由其對血小板的抗聚集作用引起并由PDEIII抑制介導。然而，該公開內容沒有意識到可能與某些類似物相關的完全獨立的抗巨核細胞潛力(減少血小板數)。理論上，亟需具有抗巨核細胞活性同時具有減少的PDEIII抑制活性水平和由此產生的有害的心血管作用的化合物。本發明的目的在于克服現有技術化合物的各種缺點，或改善現有技術化合物的性質。因此本發明的目的在于提供阿那格雷衍生物，其在疾病的治療中，相對于現有技術化合物具有改善的活性和/或減少的心血管毒性，巨核細胞生成的調變為所述疾病提供有效治療。本發明的化合物特別有效，因為它們對磷酸二酯酶III(PDEIII)顯示較低的抑制活性，并令人驚訝地仍保持它們的抗巨核細胞性質以及由此產生的血小板降低性質。還期望本發明的化合物具有改善的藥物動力學特性以提高患者順應性并確保治療反應的一致性。因此，另一目的在于提供在體內具有良好持續作用時間即半衰期長的化合物。此外，另一目的在于提供可經由相對方便的合成途徑而獲得的化合物。本發明描述的化合物滿足部分或全部上述目的。發明概述我們已經發現主要代謝位點被適當基團阻斷的阿那格雷的類似物可能不僅具有改善的藥物動力學特性，而且具有較好的副作用特性。期望該發現導致較好的耐受性和改善的患者順應性，使得能夠對更廣范圍的患者進行有效治療。本發明化合物由于兩種原因而令人驚訝地有益它們的PDEIII抑制活性顯著低于3-羥基阿那格雷，并仍然保持有效的抗巨核細胞活性。實際上這些化合物具有可能比阿那格雷本身有利得多的治療指數。在一實施方案中，本發明包括阿那格雷類似物，其包括3-、5-、3，3-或5，5-取代的阿那格雷化合物。因此，在例如3-取代衍生物中，轉化成3-羥基阿那格雷的首過代謝被有效地阻斷。令人驚訝的是，這些化合物仍然顯示良好的抗巨核細胞活性。因此本發明的一方面涉及包括3-取代衍生物的阿那格雷類似物，其中轉化成相應的3-羥基阿那格雷的首過代謝被有效地阻斷。在5-取代化合物的情況下，預期大體積基團比較小基團更有效。因此，當在5-位發生取代時，期望諸如叔丁基和其它大體積阻斷基團的基團最有效。期望5-位包括大基團的取代基在空間上阻礙代謝細胞色素的活性位點接近3-位。這應當抑制作用于心臟的代謝物3-羥基阿那格雷的形成。本發明的一方面提供了式(I)化合物或其藥物可接受的鹽或溶劑化物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>其中R1、R2、113和114獨立地表示氫或阻斷基團，其具有直接或間接防止在3-位取代處發生代謝反應的作用；或者其中W和R2,和/或W和R"同與它們連接的碳一起形成具有直接或間接防止在任一3-位取代處發生代謝反應的作用的阻斷基團，基團J^至R"的其余基團為氫；Rs選自氟、氯、溴和碘；W選自氟、氯、溴和碘；117和118獨立地選自H;鹵素；氰基；d.6烷基、d.6鹵代烷基、C^烷氧基和卣代烷氧基；以及R"是H、d—6烷基或I族金屬離子；前提條件是R1、R2、113和114不全部是氫，或當Ri和R"之一是曱基且RS和R"是氬時，那么Ri和R"中的另一個不是氫。R々R*在實施方案中R/和r2獨立地逸自h;氰基；d.6烷基、Sd.6烷基、(^2.6烯基、C2，6炔基、C3-8環烷基，其中所述烷基、烯基、炔基或環烷基可被l至5個獨立地選自如下基團任選地取代卣素、羥基、氰基、硝基、d.4烷基磺酰基和COOH;C!-6羥烷基；d.6羧烷基；以及石危化物；或者1^和112同與它們連接的碳一起形成(:3.8碳環，其可被1至5個獨立地選自如下基團任選地取代卣素、羥基、氰基、硝基、d.4卣代烷基、d—4烷基磺酰基和COOH;或者W和W—起表示<:2.6烯基或<:2.6炔基，其通過雙鍵與同其連接的環結合，并可被1至3個獨立地選自如下基團選地取代卣素、羥基、氰基、CL4卣代烷基和COOH。在一組優選化合物中，R1任選地被CM烷基或C3.8環烷基取代。在一組優選化合物中，RM壬選地被Cw烷基或C3.8環烷基取代。在另一組優選化合物中，W和f一起形成任選取代的C3-8環烷基。最優選的是環丙基。其它優選化合物是其中R1和R2中的至少一個是-C(H)n(F)m或-C(H)n(F)m-C(H)p(F)q的化合物，其中111=2或3，iLn=(3-m);以及p=2或3，且q-(3-p)。更優選地，Ri和W中的至少一個是CF3或CHF2。最優選地，R1和112中的至少一個是CF3。在實施方案中，R^優選甲基、環丙基、CF3或CHF2。更優選地，Ri是曱基或環丙基。最優選地，Ri是曱基。在實施方案中，W優選曱基、環丙基、CF3或CHF2。更優選f是曱基或環丙基。最優選地，W是曱基。在實施方案中R3和R4獨立地選自H;氰基；d.6烷基、Sd.6烷基、(32-6烯基、(32.6炔基、Q.8環烷基，其中所述烷基、烯基、炔基或環烷基可被l至5個獨立地選自如下基團任選地取代卣素、羥基、氰基、硝基、CM烷基磺酰基和COOH;C"羥烷基；d.6羧烷基；以及硫化物；或者R3和R4同與它們連接的碳一起形成C3.s碳環，其可被1至5ii個獨立地選自如下基團任選地取代卣素、羥基、氰基、硝基、Cm卣代烷基、CM烷基磺酰基和COOH;或者W和R"—起表示C2-6烯基或C2—6炔基，其通過雙鍵與同其連接的環結合，并可被1至3個獨立地選自如下基團任選地取代卣素、羥基、氰基、Q.4卣代烷基和COOH。在實施方案中，RS是H或C-6烷基。優選地，RS是H。在實施方案中，！^是H或d-6烷基。優選地，W是H。在實施方案中，RS優選為氯。在實施方案中，RN尤選為氯。在實施方案中，R是H。在實施方案中，R8是H。在實施方案中，W是H。在可選實施方案中，RS是d-6烷基，在該情況下，有效地消除了PDEIII抑制活性。Me是特別優選的烷基取代基。在另一可選實施方案中，W是I族金屬離子，在該情況下，該化合物具有顯著改善的水溶性。鈉是特別優選的I族金屬。在另一實施方案中Ri和R2獨立地選自H;氰基；d.6烷基、(:2-6烯基、(^2-6炔基、C3-8環烷基，其中所述烷基、烯基、炔基或環烷基可被1至5個獨立地選自如下基團任選地取代囟素、羥基、氰基、硝基、CM烷基磺酰基和COOH;Cw羥烷基；d.6羧烷基；以及硫化物；或者R1和R2同與它們連接的碳一起形成C3—8碳環，其可被1至5個獨立地選自如下基團選地取代卣素、羥基、氰基、硝基、Cm囟代烷基、CM烷基磺酰基和COOH;或者Rt和R"同與它們連接的碳一起表示(:2-6烯基或<:2.6炔基，其通過雙鍵與同其連接的環結合，并被1至3個獨立地選自如下基團任選地取代囟素、羥基、氰基、CM卣代烷基和COOH;條件是通常W和W不全部是氫，或當W和ie之一是曱基時另一個不是氫；R3和R4是氫；R5選自氟、氯、溴和石典；W選自氟、氯、溴和碘；并且R7、R8和R9是氬。另一組優選化合物是其中W和R"均不為氫的那些。其中，當R1和W均獨立地選自氰基、C"6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基時是優選的，其中烷基、烯基和炔基可被任選地取代；或者其中R/和R"同與它們連接的碳一起形成任選取代的C3.8碳環；或者其中W和W—起表示任選取代的C2-6烯基或C2-6炔基。本發明特別優選的各個化合物包括3-亞曱基阿那才各雷3，3，螺-環丙基-阿那格雷3，3-二曱基阿那格雷(R)-3-(羥曱基)阿那格雷(S)-3-(羥曱基)阿那4各雷特別優選的化合物包括3,3-二甲基阿那格雷和螺[阿那格雷-3,1'-環丙烷]。這些化合物通常作為HBr加成鹽制備。還已經發現3-取代衍生物的各對映異構體顯示有效性。因此本發物。為了將本發明的化合物與阿那格雷進行比較，正確的比較是與阿那格雷的3-羥基代謝物的PDEin抑制活性進行比較，因為這是在阿那格雷治療后血漿中的主要成分。關于本發明的化合物在人類中的用途，提供了藥物組合物，其包含式(I)化合物或其藥物可接受的鹽或溶劑化物和藥物可接受的稀釋劑或載體，其可用于口服、腸胃外或局部給藥；用作藥物的式(I)化合物或其藥物可接受的鹽或溶劑化物，或包含任何上述成分的藥物組合物；式(I)化合物或其藥物可接受的鹽或溶劑化物在制備用于治療選自骨髓增生性疾病和/或全身性血栓性疾病的疾病的藥物中的用途。治療人類選自骨髓增生性疾病和/或全身性血栓性疾病的疾病的方法，其包括用有效量的式(I)化合物或其藥物可接受的鹽或溶劑化物，或用包含任何上述成分的藥物組合物來治療所述人類。本發明還包括治療患有特發性血小板增多癥或高血小板計數的患者的方法，所述方法包括給予患者治療有效量的本發明化合物。本發明的另一實施方案包括在患者中減少血小板計數的方法，所述方法包括給予患者治療有效量的本發明化合物。本發明包括提供用于上述方法的本發明化合物，尤其是，其中與使用阿那格雷相比心臟毒性降低。另外，我們已經發現(R)-3-甲基阿那格雷和(S)-3-甲基阿那格雷都各自顯示出良好的抗巨核細胞活性，同時顯示出與3-OH阿那格雷相比顯著減少的PDEIII抑制。因此我們期望3-曱基阿那格雷在治療骨髓增生性疾病中具有有效性。因此，本發明還包括3-曱基阿那格雷或其藥物可接受的鹽或溶劑化物在制備用于治療骨髓增生性疾病的藥物中的用途。因此本發明還擴展到治療人類骨髓增生性疾病的方法，其包括用有效量的3-曱基阿那格雷或其藥物可接受的鹽或溶劑化物，或用包含任何上述成分的藥物組合物來治療所述人類。本發明還包括藥物組合物，其包含本發明的化合物或其藥物可接受的鹽和藥物可接受的載體。發明詳述本發明涉及已確立的血小板降低劑阿那格雷的新的3或5-取代類似物。預期阿那格雷分子的3位或相鄰的5位取代能夠阻斷或阻礙代-謝的主要位點并潛在地阻止高效PDEIII抑制劑3-OH阿那格雷的形成，同時已經令人驚訝地發現1位取代消除了PDEni抑制。本發明的化合物保持母體藥物分子的抗巨核細胞性能(因此的血小板降低活性)，但PDEIII抑制性能降低并且因此有害的心血管和抗聚集副作用的可能性較低。由于抑制代謝，它們還具有改善藥物動力學特征的潛力。這些改善的心血管和藥物動力學性質通過犬研究來證實。阿那格雷、其活性代謝物和改進類似物的代表性實例的體內心血管作用的比較如下表所示-ZT萃搭,.^^謝#3-^差/^謬搭#^^參時/七4^3-處4承/七類似樹#話^比袞化合物PDEIII抑制的體外IC50(人類酶)對犬心率作用的體內ED50對犬心率作用的體內ED20抗巨核細胞作用的體外IC50(人細胞系)阿那格雷29nM376;tg/kg26nM3-雍基阿那格雷(活性代謝物)0.7nM11.72/xg/kg7.1〃g/kg44nM3,3二甲基阿那格雷164nM3,557/ig/kg2，512/ig/kg166nM上表中列舉的數據的最有意義的比較是3-羥基阿那格雷-作為藥物的活性代謝物-和3-烷基取代類似物之間的比較，因為前者是存在于用藥物治療的患者的血漿中的主要物質。基于此，對于該3-烷基衍生物，療效與CV副作用可能性的比率明顯大幅度改善。阿那格雷和代表性3-取代類似物在犬中的藥物動力學特性的比較如下-^^看識的乂模型,猙麻;^射Jwg/;tgW謬^,、摩存的活'絲/七謝參和/t^控3-取^類似浙^的藥樹動力學^較化合物TmCL*v*F(AVJCO-t"(ng/mL)(ng.h/mL)(h)(mL/h/kg)(mL/kg)阿那格雷48.1±21101±151.37±201156±4.561011±3.811.8±14.43-羥基阿那格雷60.1±14179±141.57±24NANA(由阿那格雷治療產生)3,3二甲基阿那格167±331903±479.39±21178±45.91967±2439±25雷結果表示幾何平均數和。/。cv*靜脈注射1mg/kg后上表中的數據清楚地表明3-烷基取代類似物的半衰期比阿那格雷本身長得多(9.39hvs1.37h)，如果反映到人類中，這會使得與阿那格雷的觀察結果相比給藥次數大大減少并且患者的順應性改善。在犬中觀察到的3,3二甲基阿那格雷的這種較長半衰期在體外代謝穩定性研15說明書第11/19頁究中反映出來，在該研究中3,3二甲基阿那格雷在代謝上明顯比阿那格雷穩定得多(見下表)。已知肝臟代謝是阿那格雷在動物和人類中的主要清除機制。此外，最重要地，在人肝細胞中也觀察到了3-取代類似物的這種大得多的代謝穩定性，暗示出在人類中具有改善的藥物動力學的可能性。/T謬潛嘗和/t'4遂類似^4義和入肝勿應#的/七浙體;t'絲比較化合物犬肝細胞中的體外"半衰期"人肝細胞中的體外"半衰期"阿那格雷1.25h6.62h3,3二曱基阿那格雷在研究期間沒有明顯降解22.8h某些式(I)化合物的藥物可接受的酸加成鹽還可以以常規方式制備。例如用純的或在適合溶劑中的適當的酸處理游離堿的溶液，并通過過濾或在減壓下蒸發反應溶劑來分離所得鹽。適當鹽的綜述見Stahl和Wermuth的"HandbookofPharmaceuticalSalts:Properties,Selection,andUse(藥用鹽手冊性質、選擇和使用)"(Wiley-VCH，Weinheim,Germany,2002)。術語的定義-卣素是指選自氟、氯、溴和碘的基團。本文中作為基團或部分基團使用的術語"烷基"是指包含指定數目碳原子的直鏈或支鏈烴鏈。例如，d.u)烷基是指包含至少1個且最多10個碳原子的直鏈或支鏈烷基。本文使用的"烷基"的實例包括但不限于曱基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、異丁基、異丙基、叔丁基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基。d-4烷基是一實施方案，例如曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基。本文中使用的術語"環烷基"是指3至8個碳原子的非芳香族單環烴環，例如但不限于環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基。本文中使用的術語"螺環"是指在一個碳原子處與第二環體系結合的環體系。本文中使用的術語"烷氧基"是指包含氧和指定數目碳原子的直鏈或支鏈烴鏈基團。例如d—6烷氧基是指包含至少l個且最多6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基。本文中使用的"烷氧基"的實例包括但不限于曱氧基、乙氧基、丙氧基、丙-2-氧基、丁氧基、丁-2-氧基、2-甲基丙-l-氧基、2-曱基丙-2-氧基、戊氧基和己氧基。d-4烷氧基是一實施方案，例如曱氧基、乙氧基、丙氧基、丙-2-氧基、丁氧基、丁-2-氧基或2-曱基丙-2-氧基。本文中作為基團使用的術語"羥烷基"是指包含指定數目碳原子的直鏈或支鏈烴鏈，其被1個至3個羥基取代。例如CM羥烷基是指包含1個至4個碳原子和至少一個羥基的直鏈或支鏈烷基鏈；這樣的基團的實例包括羥曱基、羥乙基、鞋丙基、羥異丙基、羥丁基等。本文中作為基團或部分基團使用的術語"烯基"是指包含指定數目碳原子并包含至少一個雙鍵的直鏈或支鏈烴鏈。例如術語"C2-6烯基"是指包含至少2個且最多6個碳原子并包含至少一個雙鍵的直鏈或支鏈烯基。本文中使用的"烯基"的實例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、3-曱基-2-丁烯基、3-曱基丁-2-烯基、3-己烯基和1,1-二曱基丁-2-烯基。應當理解，在-0-(:2_6烯基形式的基團中，雙鍵優選不與氧相鄰。本文中作為基團或部分基團使用的術語"炔基"是指包含指定數目碳原子并包含至少一個三鍵的直鏈或支鏈烴鏈。例如，術語"C2-6炔基"是指包含至少2個且最多6個碳原子并包含至少一個三鍵的直鏈或支鏈炔基。本文中使用的"炔基"的實例包括但不限于乙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-丁炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、3-曱基-2-丁炔基、3-曱基丁-2-炔基、3-己炔基和1，1-二曱基丁-2-炔基。應當理解，在-0-C2—6炔基形式的基團中，三^^定優選不與氧相鄰。術語"鹵素"是指諸如氟、氯、溴或碘原子的卣素。術語"硫化物"是指Ra-S-Rb自由基，其中硫原子與兩烴鏈Ra和Rb共價結合，其中兩烴鏈可以是例如但不限于以上討論的任何烴鏈。本發明化合物，即式(I)的那些化合物，在人類中具有抗巨核細胞活性。它們在骨髓增生性疾病的治療中特別有效。這些化合物還可以用于治療全身性血栓性疾病。應當理解，治療的含義包括疾病狀態的已確定癥狀的預防以及緩解。狀態、病癥或疾病狀態的"治療(Treating)"和"治療(treatment)"包括(1)預防或延遲在人類中發展的狀態、病癥或疾病狀態的臨床癥狀的出現，所述人類可能受到或易受狀態、病癥或疾病狀態折磨，但尚未經歷或顯示狀態、病癥或疾病狀態的臨床或亞臨床癥狀，(2)抑制狀態、病癥或疾病狀態，即防止、降低或延遲疾病的發展或其復發(在維持治療的情況下)或其至少一種臨床或亞臨床癥狀，或者(3)解除或緩解疾病，即引起狀態、病癥或疾病狀態或至少一種臨床或亞臨床癥狀的衰退。可用本發明化合物治療的骨髓增生性疾病包括特發性血小板增多癥、真性紅細胞增多癥、慢性特發性骨髓纖維變性、殘留血小板增多的慢性髓細胞性白血病、術前的反應性血小板增多癥、作為使手術期間或術后的血栓形成的風險最小化的即刻或術后預防措施。全身性血栓形成風險增加)包括心肌梗塞(心臟病發作)血栓性卒中，已進行冠狀動脈支架置入的患者。本發明化合物可用于減少如下的動脈粥樣硬化血栓性事件近期MI、近期卒中或已確定的外周動脈疾病、急性冠脈綜合征(不穩定的心絞痛/非Q波MI)、心血管死亡、MI、卒中和不應缺血。應當理解，式(I)化合物可包含一個或多個不對稱碳原子，因此本發明化合物能夠作為兩種或多種立體異構體存在。式(I)化合物的諸如對映異構體和非對映異構體的所有立體異構體，所有幾何異構體和互變異構形式，包括具有一種以上異構現象類型的化合物，及其一種或多種的混合物，均包括在本發明范圍內。在各種試驗介質中對本發明的多種阿那格雷衍生物進行溶解度研究。試驗介質為a)單一的蒸餾水(pH5.0)-注意無需除去溶解的C02。b)50mM曱酸銨(pH7.9)c)O.lM鹽酸(pH0.6)在溫度為20°C-22°C下，在每一物質為1000/ig/ml-l/ig/ml的曱醇或曱醇/DMSO中獲得HPLC峰面積對濃度的標準曲線。HPLC方法使18用反相Cis柱，采用水(0.6%曱酸)和乙腈梯度。對于溶解度研究，通過在超聲波浴中超聲處理20分鐘來溶解在所需介質中，并通過離心除去過量固體來制備飽和溶液。上清液中的物質濃度由測量的峰面積來確定。出乎意料的是，發現能夠在喹唑啉環結構的l位處去質子化后制備穩定的金屬鹽。觀察到這樣的鹽的水溶解度的值比相應的HBr鹽大得多。這可能促使這些通常水溶性差的化合物迅速溶解并定量地吸收，并且因此是主要的臨床優勢。這些鹽是I族金屬鹽，且最常用的是鈉鹽或鉀鹽。表l示出溶解度測量結果。表i阿那格雷和阿那格雷衍it物的溶解度0tgmL1，約20。C)化合物甲酸銨(50mM,pH7.9)水(pH5.0)(0.1M,pH0.6)鹽酸阿那格雷10111693,3-二曱基阿那格雷鈉鹽64092123,3-二曱基阿那格雷氫溴酸鹽4202153,3，螺-環丙基-阿那格雷鈉鹽1542283，3-螺-環丙基-阿那格雷氫溴酸鹽12353-亞甲基阿那格雷9433-亞曱基阿那格雷鈉鹽391830189幾何異構體可用本領域技術人員公知的常規4支術分離，例如通過色譜法和分步結晶法進行。立體異構體可用本領域技術人員/>知的常規技術分離-見例如ELEliel的"StereochemistryofOrganicCompounds(有機化合物的立體化學)"(Wiley,NewYork,1994)。式I化合物能夠使用文獻技術并以與US4256748中的反應方案I和反應方案II中所述類似的方式來制備。以實例的方式描述3-乙基阿那格雷的合成以顯示能夠如何制備本發明的各個異構體。能夠通過使用適合的a-卣代酯采用類似步驟制備本發明的其它化合物。3-乙基阿那;f各雷(化合物(4a)的形成如以下的方案A所示。用a-鹵代酯7-乙基-2-溴丁酸酯對l-氨基-2，3-二氯硝基苯(la)進行親核取代以獲得化合物(2a)。然后用氯化錫在乙醇中將硝基還原為胺基以獲得二胺化合物(3a)。然后，在曱苯中用溴化氰使化合物(3a)環化以獲得3-乙基阿那格雷(4a)。方案A:3-乙基阿那格雷的形成。適合于所涉及的化學，以與上述方案A所示的合成類似的方式或通過將起始材料中NH2基和Br基的位置互換來形成某些衍生物。在該情況下，將a-氨基酯和卣代千基衍生物用作起始材料。關于3-取代化合物，反應通常能夠如以下的方案B所示。方案B:3-取代阿那格雷的形成。B、；0。B其中A是NH2或Br,且B是NH2或Br中的另一個。能夠以與上述方案A所示的合成類似的方式形成(R)-3-乙基阿那格雷。在該情況下，在親核取代步驟中采用與在方案A中使用的立體化學相反的a-囟代酯，即S-乙基-2-溴丁酸酯。該步驟通常適用。如果不需要單一的對映異構體，那么能夠在合成的第一階段采用外消^走ce-卣代酯。本領域的4支術人員知道關于上述方法和US4256748中的方法的變化和替換，這使得能夠獲得由式(I)定義的各個化合物。本領域的技術人員應當理解，本發明化合物能夠通過本文描述的方法的改動和/或諸如本文描述的技術的領域公知的方法的改動來制備，或使用標準教科書和其中的參考文獻作為指導，所述標準教科書例如"ComprehensiveOrganicTransformations-AGuidetoFunctionalGroupTransformations(廣泛有機轉化-官能團轉化指導)"，RCLarock,Wiley-VCH(1999或以后的版本)、"March'sAdvancedOrganicChemistry-Reactions,MechanismsandStructure(March高等有機化學-反應、機制和結構)，，，MBSmith,J.March,Wiley,(第5版或以后的版本)、"AdvancedOrganicChemistry,PartB,ReactionsandSynthesis(高等有機化合物，B部分，反應與合成)"，FACarey,RJSundberg,KluwerAcademic/PlenumPublications,(2001或以后的版本)、"OrganicSynthesis-TheDisconnectionApproach(有才幾合成陽斷開方法)"，SWarren(Wiley),(1982或以后的版本)、"DesigningOrganicSyntheses(有機合成設計)"SWarren(Wiley)(1983或以后的版本)、"GuidebookToOrganicSynthesis(有才幾合成指南)"RKMackie和DMSmith(Longman)(1982或以后的版本)等等。敏感官能團在本發明化合物的合成過程中需要被保護和去保護對本領域#支術人員也是顯而易見的。這可以通過常身見方法來實現，例如如TWGreene和PGMWuts，JohnWiley&SonsInc(1999)在"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis(有機合成中的保護基)"和其中的參考文獻所述的方法。'用于藥物用途的本發明化合物可以作為晶體或無定形產物給藥。它們可以通過例如諸如沉淀、結晶、冷凍干燥或噴霧干燥或蒸發干燥的方法作為固體塞(solidplug)、粉末或膜而獲得。微波干燥或射頻干燥可以用于該目的。它們可以單獨給藥或與本發明的一種或多種其它化合物組合給藥，或與一種或多種其它藥物組合給藥。通常，將它們作為與一種或多種藥物可接受的賦形劑聯合的制劑給藥。藥物可接受的賦形劑包括一種或多種的抗氧化劑、著色劑、調味劑、防腐劑和掩味劑。適合本發明化合物的遞送的藥物組合物及其制備方法對本領域的技術人員是顯而易見的。例如在'Remington'sPharmaceuticalSciences(雷明頓制藥學)，，第19版(MackPublishingCompany,1995)中可以找到這樣的組合物及其制備方法。在H.Lieberman和L.Lachman、MarcelDekkerN.Y"N.Y"的"PharmaceuticalDosageForms:Tablets,Vol.1(藥物劑型片劑，第一巻)"，1980(ISBN0-8247-6918-X)中討論了片劑的制劑。化合物的給藥方法包括通過膠嚢、丸劑、片劑、散劑、錠劑、咀嚼劑、多顆粒和納米顆粒、凝膠劑、固溶體、膜、噴霧或液體制劑的口服給藥。液體制劑包括懸浮劑、溶液和糖漿。這樣的制劑可以被用作軟膠嚢或硬膠嚢中的填料，并且通常包含載體，例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、曱基纖維素或適當的油以及一種或多種乳化劑和/或懸浮劑。液體制劑還可以通過諸如嚢劑的固體制劑的重構來制備。還可以將該化合物向皮膚或粘膜局部給藥，也就是真皮給藥或經皮給藥。通常用于該目的的代表性劑型包括澆潑劑、噴霧劑、散劑、凝膠劑、水凝膠、洗劑、乳膏、軟膏劑、膜和貼劑以及植入物。該化合物還能夠腸胃外給藥，或通過注射直接進入血流、肌肉或到內臟中。腸胃外給藥的適當方式包括靜脈內、動脈內、腹膜內、鞘內、心室內、尿道內、胸骨內、顱內、肌內和皮下。腸胃外給藥的適當裝置包括針(包括顯微針)注射器、無針注射器和輸液技術。制劑可以是速釋和/或改進的控制釋放。控制釋放制劑包括改善釋放制劑，其包括延遲釋放、持續釋放和脈沖釋放。劑量通常，醫師會決定最適合個體的實際劑量。任何具體個體的具體劑量水平和給藥頻率均可以改變并取決于多種因素，包括采用的具體化合物的活性、代謝穩定性和該化合物的作用時間、年齡、體重、總體健康、性別、飲食、給藥的模式和時間、排泄率、聯合用藥、具體疾病狀態的嚴重性和接受治療的個體。然而，通常適當劑量為每天約0.001mg/kg體重至約50mg/kg體重，在另一實施方案中，劑量為每天約0.001mg/kg體重至約5mg/kg體重；在另一實施方案中為每天約0.001mg/kg體重至約0.5mg/kg體重，在另一實施方案中為每天約0.001mg/kg體重至約0.1mg/kg體重。在另一實施方案中，范圍能夠為每天約0.1mg/kg體重至約750mg/kg體重，為0.5mg/kg/天至60mg/kg/天，以及為1mg/kg/天至20mg/kg/天。所需劑量可以便利地存在于單一劑量中或作為以適當間隔給藥的分劑量存在，例如每天一、二、三、四或更多劑。如果化合物經皮給藥或以延長釋放劑型給藥，則該化合物能夠每天給藥一次或更少。該化合物以單位劑型適當地給藥；例如每單位劑型包含O.lmg至50mg，適當；也0.1mg至5mg,最適當；也0.1mg至5mg活'lt成分。在另一實施方案中，該化合物能夠以單位劑型適當地給藥；例如每單位劑型包含10mg至1500mg,20mg至1000mg或50mg至700mg活性成分。本發明化合物以及它們的活性例示如下。實施例1作為PDEIII抑制劑和抗巨核細胞劑的阿那格雷和某些3-烷基取代類似物的ICso對比數據。下表顯示阿那格雷及其類似物在對巨核細胞生成(產生血小板的過程)和PDEIII(對其的抑制導致不良心血管反應)的作用方面的活性對比。阿那格雷及其類似物的潛在治療作用和不良作用的體外評估對比<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>*藥物動力學修正值，其基于在人類中與活性代謝物(3-羥基阿那格雷)的全身暴露比藥物本身暴露大三倍。阿那格雷的3-取代類似物的體外抗巨核細胞活性-以及因此的潛在血小板降低能力-的評估使用已確立的巨核細胞生成模型(Cohen-Solal"a/,Thromb.Haemost.1997,78:37-41和Cramer&a/,Blood,1997,89:2336-46)來進行。能夠容易地觀察到采用阿那格雷的受益率(治療作用與不良作用比)比較低，其值為0.024:1(考慮到在體內主要暴露于作用于心臟的代謝物之后)。與之對照，3-螺環丙基阿那格雷和3,3二曱基阿那格雷在這些研究中均顯示出好得多的受益率。權利要求1.式(I)化合物或其藥物可接受的鹽或溶劑化物，其中R1、R2、R3和R4獨立地表示氫或具有防止在取代位置處發生代謝反應的作用的阻斷基團；或者其中R1和R2，和/或R3和R4同與它們連接的碳一起形成具有直接或間接防止在3-位處發生代謝反應的作用的阻斷基團，基團R1至R4中的其余基團為氫；R5選自氟、氯、溴和碘；R6選自氟、氯、溴和碘；R7和R8獨立地選自H；鹵素；氰基；C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基和C1-6鹵代烷氧基；并且R9是H、C1-6烷基或I族金屬離子；前提條件是R1、R2、R3和R4不全部是氫，或當R1和R2之一是甲基且R3和R4是氫時，那么R1和R2中的另一個不是氫。2.根據權利要求1所述的化合物，其中R/和I^獨立地選自H;氰基；Cw烷基、SCw烷基、<^2.6烯基、C2-6炔基、C3.8環烷基，其中所述烷基、烯基、炔基或環烷基可被1至5個獨立地選自如下基團任選地取代卣素、羥基、氰^&、硝基、CL4烷基磺酰基和COOH;d.6幾烷基；d-6羧烷基；以及辟u化物；或者R1和R2同與它們連接的碳一起形成C3.8碳環，其可被1至5個獨立地選自如下基團任選地取代面素、羥基、氰基、硝基、d-4卣代烷基、d—4烷基磺酰基和COOH;或者R/和112同與它們連接的碳一起表示C^烯基或C2-6炔基，其通過雙鍵與同其連接的環結合，并被1至3個獨立地選自如下基團任選地取代卣素、羥基、氰基、CM卣代烷基和COOH。3.根據權利要求1或2所述的化合物，其中R和R"蟲立地選自H;氰基；Cw烷基、SCL6烷基、(^2.6烯基、02_6炔基、(^3-8環烷基，其中所述烷基、烯基、炔基或環烷基可被1至5個獨立地選自如下基團任選地取代卣素、羥基、氰基、硝基、d-4烷基磺酰基和COOH;C!-6羥烷基；d-6羧烷基；以及碌u化物；或者W和114同與它們連接的碳一起形成Qs-8碳環，其可被1至5個獨立地選自如下基團任選地取代卣素、羥基、氰基、硝基、d-4囟代烷基、d—4烷基磺酰基和COOH;或者113和R"—起表示C2-6烯基或C2-6炔基，其通過雙鍵與同其連接的環結合，并被1至3個獨立地選自如下基團任選地取代卣素、羥基、氰基、Q—4卣代烷基和COOH。4.根據權利要求1、2或3所述的化合物，其中W是H或d-6烷基。5.根據權利要求l、2、3或4所述的化合物，其中R"是H或d-6烷基。6.根據上述權利要求中任一權利要求所述的化合物，其中W是氯。7.根據上述權利要求中任一權利要求所述的化合物，其中W是氯。8.根據上述權利要求中任一權利要求所述的化合物，其中W是H。9.根據上述權利要求中任一權利要求所述的化合物，其中118是H。10.根據上述權利要求中任一權利要求所述的化合物，其中W是H。11.根據權利要求1-9中任一權利要求所述的化合物，其中W是曱基。12.根據權利要求1-9中任一權利要求所述的化合物，其中尺9是鈉。13.根據上述權利要求中任一權利要求所述的化合物，其中W是任選取代的C^烷基或C3.8環烷基。14.根據上述權利要求中任一權利要求所述的化合物，其中仗2是任選取代的CM烷基或C3-8環烷基。15.根據上述權利要求中任一權利要求所述的化合物，其中W是曱基、環丙基、CF3或CHF2。16.根據上述權利要求中任一權利要求所述的化合物，其中W是曱基、環丙基、CF3或CHF2。17.根據權利要求1-12中任一權利要求所述的化合物，其中R1和R卩一起形成任選取代的C3-8環烷基。18.藥物組合物，其包含權利要求1-17中任一權利要求定義的式(I)化合物或其藥物可接受的鹽或溶劑化物和藥物可接受的稀釋劑或載體，其可用于口服、腸胃外或局部給藥。19.用作藥物的權利要求1-17中任一權利要求定義的式(I)化合物或其藥物可接受的鹽或溶劑化物，或包含任何上述成分的藥物組合物。20.權利要求1-17中任一權利要求定義的式(I)化合物或其藥物可接受的鹽或溶劑化物在制備用于a栓性疾病的疾病的藥物中的用途<21.治療人類選自骨髓增生性疾病和全身性血栓性疾病的疾病的方法，其包括用有效量的權利要求1-17中任一權利要求定義的式(I)化合物或其藥物可接受的鹽或溶劑化物，或用包含任何上述成分的藥物組合物來治療所述人類。22.權利要求1-17中任一權利要求定義的式(I)化合物在減少血小板計數中的用途。全文摘要本發明涉及選擇性血小板降低劑阿那格雷的3-和5-取代類似物，其具有降低心血管副作用潛力并導致在骨髓增生性疾病的治療中改善患者的順應性和安全性。更具體地，本發明涉及在人類中具有作為血小板降低劑效用的某些咪唑并喹唑啉衍生物。本發明化合物通過抑制巨核細胞生成并由此抑制血小板形成來發揮作用。文檔編號A61P43/00GK101558071SQ200780044242公開日2009年10月14日申請日期2007年11月19日優先權日2006年11月28日發明者伯納德·戈爾丁,理查德·富蘭克林申請人:夏爾有限責任公司