用于抑制pdk1的喹唑啉類的制作方法

專利名稱：：用于抑制pdk1的喹唑啉類的制作方法用于抑制PDKl的奮唑啉類發明領域本發明總體上涉及3-磷^醇依賴性激酶(PDKl/PDPKl)的小分子抑制劑。在一些實施方案中，所述化合物可用作細胞增殖性疾病的治療方法。背景PDKl(3-磷酸肌醇依賴性激酶l)是屬于AGC激酶超家族的絲氨l蘇氨酸激酶。PDK1是第一種被鑒定為在磷酸肌醇脂類(PIP3)存在時引起激活蛋白激酶B/AKT的上游激酶。PDK1通過磷酸化位于AKT活化環上的特定殘基(蘇氨酸308)而激活該激酶。后續研究表明PDK1導致很多AGC激酶的活化環的磷酸化，這些激酶包括p90核糖體S6激酶(RSK)、蛋白激酶C家族成員(PKC)、p70核糖體S6激酶(70S6K)及血清和糖皮質激素誘導的蛋白激酶(SGK)。因此，PDK1是與細胞增殖、存活和控制凋亡有關的多條信號通路的主要激活劑。重要的是，在多種人類癌癥中經常觀測到這些信號通路中的變化。例如在4艮大比率的常見腫瘤類型包括黑素瘤、乳腺、肺、前列腺和卵巢癌中，AKT被高度活化。在前列腺癌中RSK水平升高，且最近顯示有一種RSK-特異性抑制劑(SL0101)可以抑制多發性前列腺癌細胞系的增殖。相似地，證實PKCe在調節凋亡和促進神經膠質瘤細胞存活過程中起重要作用。人類PDK1基因編碼556個M酸的蛋白質，該蛋白質具有氨基端催化域和包含血小板-白細胞C激酶底物同源結構域(PH)的非催化羧基端。最近的研究表明PDK1是組成性激活激酶，且通過PDK1靶蛋白的定位或構象狀態發生PDK1的調節。例如，需要PDK1的PH結構域結合由PI3激酶(P13K)產生的PIPJ旨類。結合PIP3脂類的PDK1導致與AKT(另一個包含蛋白的PH結構域)膜共定位。一旦共定位，PDK1通過磷酸化蘇氨酸308激活AKT。或者，通過直接結合于在這些靶蛋白上發現的保守模體，PDK1可以激活不依賴于PE3脂類的其它AGC激酶。因為PDK1調節兩類不同的下游信號傳導底物(PI3K-依賴性和非依賴性的靶蛋白)，所以這種酶的抑制劑在多種人類癌癥中可能有重要的治療價值。例如，PDK1抑制劑可某些腫瘤有效，在所述腫瘤中PI3K信號傳導通路由于激活突變、PI3K自身或它的上游受體酪氨酸激酶的擴增、或者PTEN(該磷酸酶抵抗PI3K的活性)的缺失而被增量調節。通過降低PDK1的表達水平可使表達正常量一半的PIEN的小鼠免于發展很多腫瘤的發現也印證了這種觀點。或者，PDK1抑制劑可以用于治療由PHV非依賴性的PDK1信號傳導通路引起的癌癥(例如K-ras或H-ras引起的癌癥)。最后，對在人類結直腸癌中的PDK1突變(PDKlT354^PDK1D^e)的近期的確定表明了該激酶的抑制劑可以通過直接抑制該蛋白質的野生型或突變型而具有治療價值。參見Parsons等人，Nature436，792(2005年8月11曰)"Colorectalcancer:Mutationsinasignalingpathway。(結直腸癌信號傳導通路中的突變)"總之，PDKl是幾種在人類癌癥中經常變化的信號傳導通路的主要激活劑，這使得它成為治療干預的一個有吸引力的靶點。概述一方面，本發明提供了PDK1抑制劑，其可用作治療以細胞增殖異常為特征的疾病和紊亂(例如前列腺、肺、結腸、乳腺和其它癌癥)的治療劑。本發明尤其提供了式I化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>或其可藥用鹽、酯或互變異構體，其中本文提供了組成的成員。本發明還提供了包含式I化合物和至少一種可藥用載體的組合物。本發明還提供了抑制患者的PDK1或PDK1變體的方法，該方法包括向所述的患者施用治療有效量的本發明化合物或其可藥用鹽、酯或互變異構體。本發明還提供了治療以患者細胞增殖異常為特征的疾病的方法，該方法包括向所述的患者施用治療有效量的本發明化合物或其可藥用鹽、酯或互變異構體。本發明還提供了抑制患者肺瘤生長的方法，該方法包括向所述的患者施用治療有效量的本發明化合物或其可藥用鹽、酯或互變異構體。本發明還提供了治療患者癌癥的方法，該方法包括向所述的患者施用治療有效量的本發明化合物或其可藥用鹽、酯或互變異構體。本發明還提供了用于治療的本發明的化合物或其可藥用鹽、酯或互變異構體。本發明還提供了用于制備用于治療的藥物的本發明的化合物或其可藥用鹽、酯或互變異構體。本發明的其它特征、目標和優勢會通過說明書和權利要求書闡明。附圖簡述圖1為實施例177-681提供了化學結構和活性數據。圖2為實施例682-1185提供了化學結構和活性數據。在這兩個圖中，標為"活性，，的欄表明在PDKl激酶a篩選試驗中的化合物活性；符號"*"表明ICs。值高于0.30nM;符號表明IC50值低于或等于0.30fiM但高于0.10nM;符號"***"表明ICs。值低于或等于0.10nM但高于0.05符號"****，，表明IQ。值低于或等于0，05nM。詳細描述依據本發明，申請人發現了新的喹唑啉PDK1抑制劑，其可以為如本文所述的那些和本領域技術人員熟知的那些疾病提供有效治療在一些實施方案中，本發明提供了具有式I的化合物R1或其可藥用鹽，其中Ar是芳基、被取代的芳基、雜芳基或被取代的雜芳基，包括稠合雙環系統；R'是H、Cw烷基、閨素、M、硝基、CF3、咪唑基、噻唑基、噁唑基或氨基；rz和rS獨立地逸自H、烷氧基、被取代的烷氧基和卣素；L是共價鍵、羰基、羰基氨基、氨基羰基、畫O-、-S-、-SO-、-S02-、-NH-、C,—3烷基、被取代的Cw烷基或被-O-、-S-、-SO-、-S02-、-NH-、羰基、羰基氨基或氨基羰基間隔的烷基；且V是烷基、被取代的烷基、鏈烯基、被取代的鏈烯基、炔基、被取代的炔基、烷氧基、被取代的烷氧基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、被取代的氨基、氨基羰基、氨^i^危代羰基、^JJt&氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、M磺酰基氧基、M磺酰基氨基、脒基、羧基、絲酯、(絲酯)絲、(羧基酯)氧基、M、鹵素、羥基、硝基、S03H、磺酰基、被取代的磺酰基、磺酰基氧基、磺酰基M、硫代酰基、硫羥、烷硫基、被取代的烷硫基、芳基、被取代的芳基、雜芳基、被取代的雜芳基、環烷基、被取代的環烷基、雜環基或被取代的雜環基。依據一些實施方案，當R1、r2和R3各自是H且L是共價鍵時，A1不是芳基或4皮取代的芳基。依據一些實施方案，當R、r2和r3各自是H，L是共價鍵，且A1是Br、被取代的苯基或被取代的吡咬基時，Ar不是苯基、被派溱基或雜24環基烷基氧基所取代的苯基或吡咬基。依據一些實施方案，當R1、RS和RS各自是H，L是共價鍵，且A1是羥基或烷氧基時，Ar不是被一個或多個烷基或卣素所取代的苯基。依據一些實施方案，當R1、RZ和RS各自是H且L是0時，A，不是吡^&或,皮取^的吡^i^。在一些實施方案中，本發明提供了具有式I的化合物或其可藥用鹽，其中Ar是芳基、被取代的芳基、雜芳基或被取代的雜芳基，包括稠合雙環系統；R'是H、d.3烷基、鹵素、氰基、硝基、CF3、咪唑基、噻唑基、噁唑基或氨基；R2選自H、烷氧基、被取代的烷氧基、烷基、被取代的烷基、CN、雜芳基氧基、被取代的雜芳基氧基、雜環基氧基、被取代的雜環基氧基和卣素；W選自H、卣素、CN、羧基、烷基、被取代的烷基、烷氧基、被取代的烷氧基、芳基氧基、被取代的芳基氧基、環烷基氧基、被取代的環烷基氧基、雜環基烷基氧基、被取代的雜環基烷基氧基、雜芳基氧基、被取代的雜芳基氧基、雜芳基烷基氧基、被取代的雜芳基烷基氧基、芳基烷基氧基、被取代的芳基烷基氧基、雜芳基、被取代的雜芳基、雜環基、被取代的雜環基、雜芳基烷基、被取代的雜芳基烷基、雜環基烷基、被取代的雜環基烷基的；L是共價鍵、羰基、羰基絲、氨基羰基、畫O-、畫S-、-SO畫、-S02-、國NH-、Cw烷基、被取代的Cw烷基、Cw鏈烯基、C2—3炔基或被-0-、畫S-、-SO-、-S02-、-NH-、羰基、羰基氨基或氨基羰基間隔的烷基；且A'是烷基、被取代的烷基、鏈烯基、被取代的鏈烯基、炔基、被取代的炔基、烷氧基、被取代的烷氧基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、被取代喊基、氨基羰基、氨狄代羰基、M羰基氨基、氨絲代羰基氨基、M羰基氧基、氨基磺酰基、M磺酰基氧基、M磺酰基M、脒基、M、g酯、(酯)#^、(酯)氧基、M、卣素、羥基、硝基、S03H、磺酰基、被取代的磺酰基、磺酰基氧基、磺酰基M、硫代酰基、硫羥、烷硫基、被取代的烷硫基、芳基、被取代的芳基、雜芳基、被取代的雜芳基、環烷基、被取代的環烷基、雜環基或被取代的雜環基。依據一些實施方案，當R1、R"和RS各自是H且L是共價鍵時，A1不是芳基或被取代的芳基。依據一些實施方案，當R1、rZ和RS各自是H，L是共價鍵，且A1是Br、被取代的苯基或被取代的吡咬基時，Ar不是苯基、被哌,基或雜環基烷基氧基所取代的苯基、或吡咬基。依據一些實施方案，當R1、R2和R3各自是H，L是共價鍵，且A1是羥基或烷氧基時，Ar不是被一個或多個烷基或鹵素所取代的苯基。依據一些實施方案，當R1、RZ和RS各自是H且L是0時，V不是吡^&或凈皮取代的吡^J^。依據一些實施方案，L是共價鍵。在一些這樣的實施方案中，^是任選地被取代的炔或任選地被取代的雜環基或雜芳基。優選的炔類包括乙炔、l-丙炔、3-羥基丙炔和3-甲氧基丙炔，以及其它3-烷氧基丙炔。對于這些實施方案優選的雜芳基類包括噻唑、吡啶、咪唑、呋喃、1，2,3-三唑、1，2，4-三峻、吡哇、異塞唑、，嗯唑和異惡唑，其各自可以凈皮取代。對這些實施方案而言具體的雜芳基包括2-噻唑基；5-羥基甲基-2-噻唑基；3-吡咬基；5-甲氧基-3-吡咬基；6-氨基-3-吡咬基；4_噢哇基；3-吡喳基；和4-吡唑基。優選的雜環基包括吡咯烷、嗎啉、哌咬和哌溱，其各自可以被取代。一些特定實施方案包括在其中A，選自以下組的化合物OH、Br、甲基、乙基、乙炔(-C三CH)、CN、CF3、苯基、COOH、C()OMe、CONH2、l-羥基-l-甲基乙基、1-氨基-l-甲基乙基、2-瘞唑基、5-漆峻基、4-噢峻基、異鳴哇-4-基、3-p比嗤基、4-p比峻基、1_甲基-4-吡唑基、1-曱基吡唑-5-基、2-呋喃基，環丙基、4-鞋基甲基-1，2-3-三哇-5-基、5-曱氧基吡咬-3-基、2-氨基-3-甲氧基吡咬-5-基、3-甲基吡咬-2-基、2-吡咬基、3-吡臾基、4-p比咬基、4-甲基吡咬-3-基、3-氯吡啶-4-基、l-嗎啉基、l-吡咯烷基、3-羥基吡咯烷-l-基、R-3-羥基吡咯烷-l-基、5-4-羥基哌咬-l-基、3-酮p底喚-l-基、l-曱基咪唑-2-基、5-甲基蓉哇-2-基、1-曱基咪唑-5-基、3-羥基-l-丙炔基、3-甲氧基-l-丙炔基、2-氨基吡咬-4-基、3-甲氧基吡啶-5-基、2-氨基p比咬-5畫基、4-羥基甲基-l,2，3-三唑-5-基、2-氨基-3-曱錄吡啶-5-基、2-氨基漆哇畫5-基、l-(2-羥基乙基)吡唑-4-基、1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基、4-羥基甲基-噻唑-2-基、5-羥基甲基噻唑-2-基、2-甲氧基嘧咬-5-基、2-甲氧基吡咬-5-基、2-羥基乙基氨基、四氫吡喃-4-基氧基、異丙基氨基、2-吡咬基甲氛基、2-甲氧基乙M、3-吡淀基甲氮基、4-吡-先基甲氨基、2-吡^J^氨基、3-吡g"iJ^、2-(2-酮吡咯烷-l-基)乙氨基、4-甲基派溱-l-基、l-異丙基曱基吡唑-4-基、甲城、281-曱基哌啶-4-基氨基、4-異丙基p底"秦-l-基、異丙基氨基、吡咯烷-l-基、環丙基氨基、2-氟吡啶-3-基、2-(4-甲基咪，秦-l-基)吡咬-4-基、3-(苯甲酰基氨基)苯基和2-氨基-4-曱氧基嘧吱-5-基。依據一些實施方案，L是-O-。依據一些實施方案，L是-S-。依據一些實施方案，L是-SO;r。依據一些實施方案，L是NH。依據一些實施方案，L是羰基。依據一些實施方案，L是氨基羰基或羰基氨基。依據一些實施方案，L是羰基氨基。依據一些實施方案，L是氨基羰基。依據一些實施方案，L是被-O-、國S-、-SO畫、-S02-、畫NH-、羰基、羰基氨基或氨基羰基間隔的烷基。依據一些實施方案，L是-CI^CH-或畫C三C-。依據一些實施方案，V是烷基。依據一些實施方案，V是被取代的烷基。依據一些實施方案，V是鏈烯基。依據一些實施方案，V是被取代的鏈烯基。依據一些實施方案，V是炔基。依據一些實施方案，V是乙炔基、丙炔基、苯基乙炔基或吡淀基乙炔依據一些實施方案，v是被取代的炔基。依據一些實施方案，Y是烷氧基。依據一些實施方案，A'是被取代的烷氧基。依據一些實施方案，v是酰基。依據一些實施方案，v是氰基。依據一些實施方案，v是芳基。依據一些實施方案，A'是被取代的芳基。依據一些實施方案，A，是被取代的苯基。依據一些實施方案，V是雜芳基。依據一些實施方案，A'是被取代的雜芳基。依據一些實施方案，雜芳基或被取代的雜芳基選自吡梵基、吡唑基、噻唑基、嘧咬基、歧噪基、，懲唑基、異嗜、唑基、被取代的吡咬基、被取代的吡唑基、被取代的漆喳基、被取代的嘧咬基、被取代的峻噪基、被取代的鳴唑基和被取代的異噁唑基。依據一些實施方案，V是環烷基。依據一些實施方案，A1是被取代的環烷基。依據一些實施方案，A'是雜環基。依據一些實施方案，V是被取代的雜環基。依據一些實施方案，雜環基或被取代的雜環基選自哌"定基、哌，秦基、吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、嗎啉基、硫代嗎啉代、被取代的哌啶基、被取代的旅溱基、#皮取代的吡咯烷基、被取代的四氫呋喃基、被取代的四氫噻吩基、被取代的嗎啉基和被取代的硫代嗎啉代。依據一些實施方案，V是羥基。依據一些實施方案，V是鹵素。依據一些實施方案，V是氰基。在一些實施方案中，丄-A，是-Br、-OCH、-C三N、2-噻唑基或1-甲基咪唑-2-基。依據一些實施方案，R'是H、Q.3烷基、鹵素、氰基、硝基、CF3或30氨基。依據一些實施方案依據一些實施方案基、，噪唑基或氨基。依據一些實施方案依據一些實施方案依據一些實施方案依據一些實施方案依據一些實施方案依據一些實施方案基和鹵素；依據一些實施方案依據一些實施方案依據一些實施方案依據一些實施方案依據一些實施方案依據一些實施方案依據一些實施方案依據一些實施方案依據一些實施方案在一些實施方案中!^是H、Cw烷基、鹵素、M、硝基或M。W是H、Cw烷基、鹵素、M、咪唑基、噻唑W是H、Cw烷基、面素或氰基。R'是H、Cw烷基或鹵素。Ri是H或卣素。R!是H。R"是囟素。RZ和RJ獨立地選自H、烷氧基、被取代的烷氧F^和RS獨立地選自H、卣素和烷氧基。RZ和RS獨立地選自H和卣素。112和113獨立地選自H和烷氧基。R2和R3獨立地選自H和d-6烷氧基。112和113獨立地選自H和甲氧基。R2和R3中至少有一個是H。R2和R3都是H。R2是H。R3是H。W和I^中有一個是H，且I^和RS中另一個是烷氧基、被取代的烷氧基、芳基氧基、被取代的芳基氧基、環烷基氧基、被取代的環烷基氧基、雜環基烷基氧基、被取代的雜環基烷基氧基、雜芳基氧基、被取代的雜芳基氧基、雜芳基烷基氧基、被取代的雜芳基烷基氧基、芳基烷基氧基或被取代的芳基烷基氧基。在一些實施方案中，w和ie中有一個是H，且另一個是烷基烷氧基、烷氧基或被取代的烷氧基、或被取代的或未被取代的雜芳基氧基、雜芳基烷基氧基、雜環基氧基或雜環基烷基氧基。在這類實施方案中，W經常是H且W是被取代的或未被取代的烷氧基或雜環基氧基。在某些實施方案中，R2選自H、F、Cl、Br、CN、CF3、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、4-哌<^氧基、3-氮雜環丁烷基氧基和2-氨基乙氧基。在一些實施方案中，W選自H、Cl、CF3、CN、COOH、異丙氧基、甲氧基、環戊基氧基、2-氨基乙氧基、4-哌咬基氧基、l-異丙基-哌啶-4-基、4-哌咬基甲氧基、1-曱基哌啶-3-基曱氧基、2-(4-哌^^)-乙氧基、2-(1-曱基-4-哌#)-乙氧基、(1_曱基4-哌^&)甲氧基、2-噢唑基甲氧基、3-吡咬基甲氧基、4-吡咬基甲氧基、1-(4-吡"^)-l-乙氧基、2-吡咬基甲氧基、5-噻唑基甲氧基、2-(4-哌<^)-乙氧基、1-甲基-4-哌咬基氧基、環戊基氧基、2-(4-嗎啉基)-乙氧基、2-甲氧基乙氧基、1-氨基環丙基甲氧基、l-N-乙酰基絲環丙-l-基甲猛、氨基羰基曱氧基、32N-甲基氨基羰基甲氧基、3-吡咯烷基氧基、R-3-吡咯烷基氧基、S-3-吡咯烷基氧基、R-(l-曱基吡咯烷-3-基)氧基、S-(l-甲基吡咯烷-3-基)氧基、吡咯烷-3-基甲氧基、哌啶-3-基甲氧基、R-哌啶-3-基甲氧基、S-哌梵-3-基甲氧基、2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙基、1-甲基吡咯烷-3-基甲氧基、R-(l-曱基哌咬-3-基)曱氧基、S-(l-甲基哌啶-3-基)甲氧基、(3-氯-4-吡^&)曱氧基、2-甲氧基他咬-6-基曱氧基、(5-甲基異喁喳-3-基)甲氧基、5-蓬唑基甲氧基、(3-氟苯基)曱氧基、(3-曱氧基苯基)曱氧基、苯基曱氧基、(3誦氰基苯基)甲氧基、3-氟苯基甲氧基，3-甲氧基苯基甲氧基，2-吡溱基甲氧基、3-氯-4-吡^^氧基、2-(3-吡^^)乙氧基、l-異丙基哌咬-4-基氧基、333-氮雜環丁烷基氧基、l-甲基-3-氮雜環丁烷基氧基、l-異丙基-3-氮雜環丁烷基氧基、l-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基氧基、1_甲基_4-吡唑基、3-氨基吡咬-4-基、1-哌溱基甲基、1-哌溱基羰基、1-甲基哌啶-4-基M羰基、2-(N-嗎啉基)乙氧基、2-甲氧基乙氧基、2-氯吡啶-5-基甲氧基、2-氯吡啶-4-基甲氧基、1-乙酰基哌啶-4-基氧基、1-(2-氟乙基)哌啶-4-基氧基、1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基氧基、l-(2-甲氧基乙基)哌咬-4-基氧基、1-(2-羥基乙基)哌咬-4-基氧基、甲基氨基羰基甲氧基、氨基羰基甲氧基、3-氮雜環丁烷基甲氧基、3-(l-甲基氮雜環丁烷基)甲氧基、2-氨基p比吱-4-基、6-甲氧基處咬-2-基甲氧基、5-甲基異嗜、唑各基和2-(吡啶-3-基)乙氧基；或W可以是以下雜環基氧基基團之一:34<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>依據一些實施方案，Ar是被取代的芳基或被取代的雜芳基。依據一些實施方案，Ar是被取代的芳基。依據一些實施方案，Ar是芳基，被l、2、3、4或5個獨立地選自以下的取代基所取代烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、被取代的M、氨基羰基、^J^克代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、M磺酰基氧基、磺酰基氨基、脒基、芳基、芳基氧基、芳硫基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(絲酯)氧基、氰基、環烷基、環烷基氧基、環烷J^克基、環烯基、環烯基氧基、環烯基硫基、胍基、被取代的胍基、卣素、羥基、雜芳基、雜芳基氧基、雜芳基疏基、雜環基、雜環基氧基、雜環基硫基、硝基、S03H、被取代的磺酰基、磺酰基氧基、磺酰基氨基、硫代酰基、硫羥和烷硫基；其中包含在任何所列出的被取代的芳基基團之內的烷基、鏈烯基、炔基、芳基、環烷基、環烯基、雜環基和雜芳基任選地被1、2、3、4或5個獨立地選自以下的取代基所取代鏈烯基、炔基、烷氧基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、被取代的氨基、氨基羰基、氨基石危代羰基、氨基羰城基、絲硫代羰基狄、絲絲氧基、絲磺酰基、餘磺酰基氧基、氨基磺酰基M、脒基、芳基、芳基氧基、芳硫基、氛基、氛基酯、(羧基酯)氨基、(氛基酯)氧基、氰基、環烷基、環烷基氧基、環烷基疏基、環烯基、環烯基氧基、環烯基硫基、胍基、胍基、卣素、羥基、雜芳基、雜芳基氧基、雜芳基硫基、雜環基、雜環基氧基、雜環基疏基、硝基、S03H、磺酰基、磺酰基氧基、磺酰基氨基、硫代酰基、硫羥、烷硫基和烷硫基。依據一些實施方案，Ar是4皮l、2、3、4或5個獨立地選自以下的取代基所取代的芳基氨基磺酰基、氨基羰基、芳基、雜芳基、雜環基、氨基、被取代的氨基、烷基、囟素和M;其中包含在任何所列出的被取代的芳基基團之內的烷基、芳基和雜芳基任選地凈皮l、2、3、4或5個獨立地選自以下的取代基所取代鏈烯基、炔基、烷氧基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、被取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、M磺酰基氧基、氨基磺酰基M、脒基、芳基、芳基氧基、芳硫基、絲、絲酯、(絲西旨)氨基、(羧基酉旨)氧基、氰基、環烷基、環烷基氧基、環烷基硫基、環烯基、環烯基氧基、環烯基硫基、胍基、胍基、鹵素、羥基、雜芳基、雜芳基氧基、雜芳基J充基、雜環基、雜環基氧基、雜環基硫基、硝基、S。3H、磺酰基、磺酰基氧基、磺酰基M、硫代酰基、碌b羥、烷-危基和烷;危基。依據一些實施方案，Ar是選自苯基和萘基的芳基。其中Ar是苯基，通常其在與式i中所述的NH相鄰的位置(鄰位)中的一個或兩個位置上是未被取代的。依據一些實施方案，Ar是被取代的苯基。在一些實施方案中，苯基被兩個或多個取代基所取代。在一些這類實施方案中，兩個相鄰的取代基連接在一起形成與苯環稠合的環。該稠環可以是飽和的、不飽和的或芳族的，且自身可以是被取代的。這些稠環系統的優選的實施方案包括稠合于1，3-二氧戊環的苯基；稠合于1，4-二噁烷的苯基；稠合于吡唑的苯基；稠合于咪唑的苯基；稠合于三唑的苯基；稠合于吡唑的苯基；和稠合于吡咯烷基或哌啶基環的苯基。在一些實施方案中，苯基被l、2或3個基團取代，所述取代基不是連接在所述苯基上與式I的NH相鄰的位置。在某些實施方案中，Ar具有以下結構其中Q是任選地被取代的酰基基團；且Q，是烷基、烷氧基、鹵素、芳基、雜芳基、芳基氧基、雜芳基氧基、雜環基氧基、芳基烷基、雜芳基或雜環基氧基，其各自可以被取代；或Q，可以是H、卣素、CN、COOR，、CONR'2、NR，2、S(O)qR，或S(0)qNR，2，其中各R，是H或C，-C4烷基。在許多這類實施方案中，Q，是H或鹵素或烷氧基。在這些稠合系統中Q可以是，例如l-甲基咪唑-2-基羰基、3-甲氧基丙酰基、l-甲基咪唑-5-基羰基、N，N-二曱氨基乙酰基、四氫吡喃-4-基氣基、l-甲基哌咬-4-基羰基、1-甲基哌咬-3-基羰基、2-吡"定甲酰基(pyridinoyl)、3-吡淀甲酰基、4-吡咬甲酰基、l-甲基吡咯烷-2-基羰基、l-甲基吡咯烷-2S-基羰基、(2-N-嗎啉代)吡咬-5-基羰基、(2-N-嗎啉代)吡咬-4-基羰基、(2-N-哌^)吡咬-5-基羰基、37l-曱基吡唑-4-基羰基、1-曱基哌夂-3-基羰基、吡口定-3-基-乙酰基、咪唑并[l，2-ap比咬-4-基羰基、2-(哌溱-l-基)吡淀-5-基羰基、2-氨基-3-羥基丁酰基或2S-氨基-3R-羥基丁酰基。在許多實施方案中，Ar是具有1或2個取代基的苯基，或是具有與其稠合的另外的環的苯基。常見地是，Ar是在苯環的兩個"間"位中的一個或兩個位置上具有非氫取代基的苯基，即，它是3-取代的苯基或3，5-二取代的苯基。在其它的實施方案中，Ar是在3或4位中的一個或兩個位置上具有非氫取代基的苯基，例如它是4-取代的苯基或3，4-二取代的苯基。依據一些實施方案，Ar是雜芳基。依據一些實施方案，Ar是選自以下的雜芳基吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噍唑基、噻唑基、異噻唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三峻基、5悉二唑基、塞二唑基、四唑基、吡咬基、吡嗪基、嘧"定基、歧溱基、三嗪基、吲咪基、異吲哚、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并噍哇基、苯并噻唑基、奮啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基(quinozalyl)、噌啉基、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲咯啉、2,3-二氮雜萘、萘基處咬、吩溱和嘌呤。依據一些實施方案，Ar是選自以下的雜芳基2-p比t基、3-吡咬基、4-p比淀基、2-嘧吱基、4-嘧^^基、5-嘧咬基、1-p比哇基、3』比峻基、4-吡唑基、5-吡唑基、2-惡哇基、4-巧悉哇基、5-^i哇基、2-塞哇基、4-瘞唑基和5-噢唑基。依據一些實施方案，Ar是芳基或雜芳基，被l、2、3、4或5個獨立地選自以下的取代基所取代烷基、被取代的烷基、鏈烯基、被取代的鏈烯基、炔基、被取代的炔基、烷氧基、被取代的烷氧基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、凈皮取代的M、M羰基、^J^克代羰基、M羰基M、38氨基》克代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氧基、M磺酰基氨基、脒基、芳基、芳基氧基、被取代的芳基氧基、芳硫基、被取代的芳硫基、羧基、絲酯、(羧基酯)M、(絲酉旨)氧基、氰基、環烷基、被取代的環烷基、環烷基氧基、被取代的環烷基氧基、環烷基硫基、被取代的環烷J^克基、環烯基、被取代的環烯基、環烯基氧基、被取代的環烯基氧基、環烯1^克基、被取代的環烯1^克基、胍基、被取代的胍基、卣素、羥基、雜芳基、被取代的雜芳基、雜芳基氧基、被取代的雜芳基氧基、雜芳基琉基、被取代的雜芳基硫基、雜環基、被取代的雜環基、雜環基氧基、被取代的雜環基氧基、雜環基硫基、被取代的雜環基疏基、硝基、S03H、被取代的磺酰基、磺酰基氧基、磺酰基#^、硫代酰基、硫羥、烷硫基和被取代的炕硫基。通常在這些實施方案中，Ar具有一個或兩個非氫取代基。依據一些實施方案，Ar是芳基或雜芳基，被l、2、3、4或5個獨立地選自以下的取代基所取代烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、被取代的氨基、氨基羰基、氨基石充代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、M磺酰基、M磺酰基氧基、氨基磺酰基M、脒基、芳基、芳基氧基、芳硫基、羧基、羧基酯、(羧基酉旨)氨基、(MJ旨)氧基、氰基、環烷基、環烷基氧基、環烷^5克基、環烯基、環烯基氧基、環烯基硫基、胍基、被取代的胍基、鹵素、羥基、雜芳基、雜芳基氧基、雜芳J^克基、雜環基、雜環基氧基、雜環基硫基、硝基、S。3H、被取代的磺酰基、磺酰基氧基、磺酰基M、硫代酰基、硫羥和烷;克基；其中包含在任何前述的"被取代的芳基，，基團之中的烷基、鏈烯基、炔基、芳基、環烷基、環烯基、雜環基和雜芳基任選地被l、2、3、4或5個獨立地選自以下的取代基所取代鏈烯基、炔基、烷氧基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、被取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基M、氨基羰基氧基、M磺酰基、M磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、芳基、芳基氧基、芳硫基、羧基、羧基酯、(羧基酉旨)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、環烷基、環烷基氧基、環烷1^L基、環39烯基、環烯基氧基、環烯基硫基、胍基、胍基、閨素、羥基、雜芳基、雜芳基氧基、雜芳^i^危基、雜環基、雜環基氧基、雜環基硫基、硝基、S03H、磺酰基、磺酰基氧基、磺酰基M、硫代酰基、硫羥、烷硫基和烷硫基。依據一些實施方案，Ar是雜芳基，被l、2、3、4或5個獨立地選自以下的取代基所取代烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、被取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基M、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、狄磺酰基氧基、樣磺酰基氨基、脒基、芳基、芳基氧基、芳硫基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、環烷基、環烷基氧基、環烷1^克基、環烯基、環烯基氧基、環烯基硫基、胍基、被取代的胍基、鹵素、羥基、雜芳基、雜芳基氧基、雜芳基硫基、雜環基、雜環基氧基、雜環基硫基、硝基、S03H、被取代的磺酰基、磺酰基氧基、磺酰基氨基、硫代酰基、硫羥和烷硫基；其中包含在任何所列出的被取代的芳基基團之中的烷基、鏈烯基、炔基、芳基、環烷基、環烯基、雜環基和雜芳基任選地被1、2、3、4或5個獨立地選自以下的取代基所取代鏈烯基、炔基、烷氧基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、被取代的氨基、氨基羰基、^J^危代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基M、氨基羰基氧基、M磺酰基、M磺酰基氧基、氨基磺酰基M、脒基、芳基、芳基氧基、芳硫基、羧基、羧基酯、(羧基西旨)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、環烷基、環烷基氧基、環烷^i^L基、環烯基、環烯基氧基、環烯基硫基、胍基、胍基、鹵素、羥基、雜芳基、雜芳基氧基、雜芳基琉基、雜環基、雜環基氧基、雜環基硫基、硝基、S03H、磺酰基、磺酰基氧基、磺酰基氨基、硫代酰基、硫羥、烷硫基和烷硫基。依據一些實施方案，Ar是被l、2、3、4或5個獨立地選自以下的取代基所取代的芳基或雜芳基M磺酰基、氨基羰基、芳基、雜芳基、雜芳基、雜環基、M、被取代的氨基、烷基、烷基、鹵素和M;其中包含在任何前述的"被取代的芳基"基團之中的烷基、芳基、雜環基和雜芳基任選地被1、2、3、4或5個獨立地選自以下的取代基所取代:鏈烯基、炔基、烷氧基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、被取代的M、氨基羰基、^J^L代羰基、MR&氨基、氨J^克代g氨基、氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氛基、脒基、芳基、芳基氧基、芳硫基、羧基、羧基酯、(羧基酯)絲、(絲酯)氧基、氰基、環烷基、環烷基氧基、環烷基硫基、環烯基、環烯基氧基、環烯基硫基、胍基、胍基、鹵素、羥基、雜芳基、雜芳基氧基、雜芳1^危基、雜環基、雜環基氧基、雜環基硫基、硝基、S03H、磺酰基、磺酰基氧基、磺酰基氨基、硫代酰基、硫羥、烷硫基和烷硫基。依據一些實施方案，Ar是被l、2、3、4或5個獨立地選自以下的取代基所取代的雜芳基M磺酰基、氨基羰基、芳基、雜芳基、雜環基、氨基、被取代的M、烷基、鹵素和氰基；其中包含在任何所列出的被取代的芳基基團之中的烷基、芳基和雜芳基任選地被l、2、3、4或5個獨立地選自以下的取代基所取代鏈烯基、炔基、烷氧基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、被取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氧基、M磺酰基氨基、脒基、芳基、芳基氧基、芳硫基、、皿酯、(g酉旨)M、(皿酯)氧基、氰基、環烷基、環烷基氧基、環烷基硫基、環烯基、環烯基氧基、環烯基硫基、胍基、胍基、鹵素、羥基、雜芳基、雜芳基氧基、雜芳^i^充基、雜環基、雜環基氧基、雜環基硫基、硝基、S03H、磺酰基、磺酰基氧基、磺酰基#^、硫代酰基、碌u羥、烷》克基和烷》克基。依據一些實施方案，Ar是具有作為環成員的l或2個獨立地選自O、S和N的雜原子的5-或6-元的雜芳基，其任選地,皮l、2或3個選自以下的取代基所取代氨基磺酰基、氨基羰基、芳基、雜芳基、雜環基、氨基、被取代的氨基、烷基、鹵素和氰基。依據一些實施方案，Ar選自被取代的吡咬基、被取代的吡喳基、被取代的瘙唑基、被取代的嘧咬基、被取代的峻溱基、被取代的喁唑基和被取代的異悉唑基。優選的Ar基團的具體實例包括以下苯基、3-氨基羰基-5-N-(嗎啉代)苯基、4-氨基絲苯基、3-曱磺酰氨基苯基、3-乙酰基氨基-5-N-嗎啉代曱基-苯基、3-甲氧基-5-(5-曱基-l-四唑基)-苯基、4—(N-嗎啉代)苯基、4-(N-嗎啉代羰基)苯基、3-(5-W悉唑基)-苯基、3-(l-羥基-l-甲基)-l-乙基苯基、3-(l-羥基乙基)苯基、3-氟苯基、2-氟苯基、3,4，5-三氟苯基、3-三氟甲基苯基、2-三氟曱基吡咬-5-基、3-(l-甲基吡唑-3-基)苯基、3-(2-氨基-4-吡^^)-5-乙酰基氨基苯基、3-吡咯烷基羰基氨基-5-(N-嗎啉代)甲基-苯基、3-乙酰基氨基-5-(2-甲氧基-5-吡>^)苯基、3-乙酰基氨基-5-(4-吡唑基)苯基、3-甲氧基羰基氨基-5-(吡唑-4-基)苯基、3-氨基羰基-5-(4-吡唑基)苯基、3-氨基羰基-5-(1-甲基-4-吡唑基)苯基、3，5-雙(氨基羰基)苯基、3，5-雙(乙酰基^J^)苯基、3-氨基羰基-5-(4-甲基-l-哌嗪基)苯基、4-(3-吡唑基)苯基、423-氨基羰基-5-(2-甲氧基-5-吡-紐)苯基、3-氨基羰基-5-(6-甲氧基-2-吡臻基)苯基、3-氨基羰基-5-(N-甲基哌咬-2-酮-5-基)苯基、3-(5-曱基-l-四唑基)苯基、3-氨基羰基-5-(2-吡嗪基)苯基、3-(甲氧基羰基M)-5-(2-(N-嗎啉代)嘧啶-5-基)苯基、3-(N-嗎啉代羰基)-5-(N-嗎啉代)苯基、3-氨基羰基-5-(1-甲基-4-吡唑基)苯基、3-氨基羰基-5-(5-嘧咬基)苯基、3-(N-甲基氨基羰基)苯基、4-(氨基羰基)苯基、4-(N-甲基氨基餘)苯基、3-(1,2,4-三唑基-l-甲基)苯基、3-(1，2，4-三唑基-4-曱基)苯基、3-(N—嗎啉代叛基甲基)苯基、3-甲氧基苯基、3-甲氧基-4-氟苯基、3-(l-甲基-3-吡唑基)苯基、(3-N-嗎啉代甲基)苯基、(2-三氟曱基)苯并咪唑-6-基、苯并吡唑-6-基、3-氟-4-異丙基苯基、3-(2-氧代吡咯烷-l-基)苯基、3-曱氧基-4-(5-噁唑基)苯基、3-甲磺酰基苯基、3-甲氧基-4-(異丁酰基氨基)苯基、3-(l-吡唑基)苯基、4-(1\-吡咯烷基)苯基、苯并咪唑-5-基、3-(4-甲基-l，2，4-三唑-3-基)苯基、4畫p比1^^、3-p比咬基、3-(N-嗎啉基羰基甲基)苯基、3-氰基-5-氟苯基、4-(甲基M羰基曱基)苯基、3-(甲基氨基羰基曱基)苯基、3-(異丙基M羰基甲基)苯基、3-(環丙基M羰基甲基)苯基、4-(異丙基氨基羰基曱基)苯基、4-(環丙基M羰基曱基)苯基、3-(咪唑-2-基)苯基、3-(2-曱基-瘞喳-4-基)苯基、3-(5-嘧^L&)苯基、3-(2-甲氧基嘧咬-5-基)苯基、3-(1，3，5-三曱基吡唑-4-基)苯基、3-(4，5-二甲基喁唑-2-基)苯基、3-(5-甲基呋喃-2-基)苯基、3-(甲基氨基羰基-5-(l-曱基吡唑-4-基)苯基、3-(甲氧基羰基M)-5-(2-N-嗎啉代嘧咬-5-基)苯基、3-(4-嗎啉代)-5-(4-嗎啉代羰基)苯基、3-(甲氧基羰基M)-5-(吡唑-4-基)苯基、3-(甲氧基羰基M)-5-(嗎啉-4-基甲基)苯基、3-(氨基羰基)-5-(4-嗎啉基)苯基、3-曱氧基-5-三氟甲基苯基、3-(M羰基甲氧基)-5-(1-甲基吡唑-4-基)苯基、3，5-二曱氧基苯基、443，5畫二氣笨基、3，4陽二氟苯基、3，4，5-三氟苯基、3-氯-4-氟苯基、3-氟-4-(噻唑-2-基)苯基、3-乙氧基苯基、4-(噁唑-5-基)苯基、3-氟-4-(嗎啉-4-基)苯基、4-(異丙基氨基皿)苯基、4-(嗎啉-4-基磺酰基)苯基、4-環己基苯基、4-(嘧咬-5-基)苯基、4-(異噍唑-4-基)苯基、2-氟苯基、2，3-二氟苯基、2，4-二氟苯基、苯并三唑-5-基、4-氨基磺酰基苯基、4-異丙基苯基、3-氟-4-異丙基苯基、3-甲氧基-4-(噁唑-5-基)苯基、4-(甲基氨基磺酰基甲基)苯基、3-(氨基磺酰基)苯基、4-(l-甲基-4-吡唑基)苯基、2-甲氧基苯基、2-三氟吡咬-5-基、4-(異丙基皿磺酰基)苯基、4-氰基苯基、4-乙氧基苯基、3-二氟曱氧基苯基、3，舡二氧戊環基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，4-二7悉烷基苯基、3-丙氧基苯基、3-羥基苯基、4-(l-吡唑基甲基)苯基、4-(1，2，4-三唑-l-基甲基)苯基、4-(l-吡唑-l-基甲基)苯基、4-(2-甲基嘛唑-4-基)苯基、4-(1,2，3-噻二唑-4-基)苯基、4-(嗜、唑啉-2-酮-4-基)苯基、4-(2-、噪唑基)苯基、3-[2-(2-羥基吡咬-5-基羰基絲)-乙氧基l-5-(l-甲基吡唑-4-基)苯基、3-氟-4-(咪唑-2-基)苯基、4-(3-甲氧基吡啶-5-基)苯基、3-(2-甲氧基吡啶-5-基)苯基、3-(3-吡^&)苯基、3-(二曱氨基甲基)-5-(甲磺酰M)苯基、3-(4-甲基派溱-基乙基)-5-(甲磺酰M)苯基、1-甲基苯并咪唑-2-基、5，6-二曱基苯并咪唑-2-基、4，5-二氰基咪唑-2-基、3-氨基-5-氨基羰基甲基苯基、咪哇-l-基、2-(p比咬-2-基)乙基、咪哇-l-基甲基苯基、463-(乙酰基M)-S-(N-甲基-2-吡啶酮-5-基)苯基、3-(乙酰基絲)-5-碘苯基、3-(乙酰基氨基)-5-(吡咬-3-基)苯基、4-(N-嗎啉基磺酰基)苯基、3-(乙酰基M)-5-(二甲氨基曱基)苯基、4畫(四唑-5-基)苯基、3-(四唑-5-基)苯基、3-氯-4-(N-嗎啉代羰基)苯基、3-(四唑-l-基)苯基、3-氨基羰基-4-(N-嗎啉代)苯基、3-乙酰基氨基-5-(p比咯烷-l畫基甲基)苯基、6-氯苯并吡唑-4-基、6-氟苯并吡唑-4-基、3-乙酰基氨基-5-氨基甲基苯基、3-(乙酰基城)-5-(哌嗪-l-基曱基)苯基、3-(異丁酰基氨基)-5-(N-嗎啉代甲基)苯基、3-(甲基磺酰氨基)-5-(N-嗎啉代甲基)苯基、3-(N-嗎啉代甲基)-5-(5-四唑基)苯基、3-乙酰基氨基-5-(吡咬-4-基)苯基、3-氰基-5-(N-嗎啉代甲基)苯基、3-甲氧基-5-(5-曱基四唑-l-基)苯基、3-曱氧基-5-(四唑-l-基)苯基、3-(4-嗎淋代)-5-(吡唑-4-基)苯基、3-(4-嗎啉代)-5-(吡咬-4-基)苯基、3-(4-嗎啉代)-5-(3_氟吡啶-4-基)苯基、3-(4-嗎啉代)-5-(吡啶-3-基)苯基、3-氨基羰基-5-(N-嗎啉代甲基)苯基、3-(甲氧基縣総)-5-(嗎啉-4-基曱基)苯基、473-(4-三氟甲基吡唑-2-基)苯基、3-(環丙基氨基羰基)-5-(l-甲基吡唑-4-基)苯基、3-(1-甲基吡唑-4-基)-5-((1-甲基哌啶-4-基)氨基羰基)苯基、3-(甲基氨基羰基)-5-(1-曱基吡唑-4-基)苯基、3-(2-曱氧基乙基絲羰基)-5-(1-甲基吡唑-4-基)苯基、3-(氨基羰基)-5-氟苯基、3-甲基氨基羰基-5-(嘧啶-5-基)苯基、3-曱基氨基-5-(吡咬-4-基)苯基、3-曱基氨基羰基-5-(吡吱-3-基)苯基、3-氨基-5-(N-嗎啉代甲基)苯基、3-(氰基曱基)-5-(l-甲基吡唑-4-基)苯基、3-(氨基羰基)-5-(絲羰基曱氧基)苯基、4-(異丁酰基氨基)-3-甲氧基苯基、3-(異丁酰基氨基)-5-曱氧基苯基、3-(氨基羰基甲基)-5-(N-嗎啉代甲基)苯基、3-氰基-4-(1，2，4-三唑-l-基曱基)苯基、3-(曱氧基羰基甲氧基)-5-(1-甲基吡唑-4-基)苯基、3-(羥基羰基甲氧基)-5-(1-甲基吡唑-4-基)苯基、3-(環丙基絲絲甲氧基)-5-(l-甲基吡唑-4-基)苯基、3-(2-(吡咯烷-l-基)乙基氨基羰基甲氧基)-5-(l-甲基吡唑-4-基)苯基、3-(2-(甲氧基乙氧基)羰基曱氧基)-5-(1-甲基吡唑-4-基)苯基、3-(2-(2-氧代吡咯烷-l-基)乙基氨基羰基甲氧基)-5-(1-甲基吡唑-4-基)苯3_((2-四氫呋喃基)甲基氨基羰基甲氧基)-5-(1-曱基吡唑-4-基)苯基、3-((2-四氫呋喃基)甲基氨基羰基甲氧基)-5-(1-甲基吡唑-4-基)苯基、3-((2-S-四氫呋喃基)甲基絲羰基甲氧基)-5-(1-甲基處喳-4-基)苯基、3-((2-R-四氫吹喃基)甲基M羰基甲氧基)-5-(1-甲基p比喳-4-基)苯基、1-甲基哌啶-4-基)氨基羰基曱氧基)-5-(1-甲基吡唑-4-基)苯基、3-((2-甲基磺酰基乙基)氨基羰基甲氧基)-5-(1-甲基吡唑-4-基)苯基、3-((2-乙酰基M乙基)氨基羰基甲氧基)-5-(1-甲基吡唑-4-基)苯基、3-(四氫吡喃-4-基氨基羰基曱氧基)-5-(1-曱基吡唑-4-基)苯基、3-((2-羥基丙基)氨基羰基甲氧基)-5-(1-甲基吡唑-4-基)苯基、3-(吡啶-2-基甲基氨基羰基甲氧基)-5-(1-甲基吡唑-4-基)苯基、3-(環己基甲基氨基羰基甲氧基)-5-(1-甲基吡唑-4-基)苯基、3-(吡啶-3-基曱基氨基羰基甲氧基)-5-(1-甲基吡唑-4-基)苯基、3-(N，N-二甲基氨基羰基甲氧基)-5-(1-甲基吡唑-4-基)苯基、3一(N—嗎啉代羰基甲氧基)-5-(1-曱基吡唑-4-基)苯基、3-(4-甲基派溱-l-基羰基甲氧基)-5-(1-甲基吡唑-4-基)苯基、3-(3-氧代哌嗪-l-基羰基甲氧基)-5-(1-甲基吡唑-4-基)苯基、3_(4-二甲氨基哌咬-l-基羰基甲氧基)-5-(1-曱基吡唑-4-基)苯基、4-(甲基氨基磺酰基曱基)苯基、3-(環丙基氨基羰基)-5-(N-嗎啉基)苯基、3-(甲基氨基羰基)-5-(N-嗎啉基)苯基、3-(3-氧代嗎啉-4-基曱基)苯基、3-(2-氧代吡咯烷-l-基甲基)苯基、3-(2-氧代噁唑-l-基甲基)苯基、3-(甲基氨基羰基曱*^)-5-(1-曱基吡唑-4-基)苯基、4-(N-嗎淋代甲基)苯基、3-(3-甲氧基丙酰基氨基甲基)苯基、3-(異嗜、唑-5-基絲氨基曱基)苯基、3-(四氫呋喃-2R-基羰基氨基甲基)苯基、3-(四氫呋喃-2S-基羰基氨基曱基)苯基、3-(1-乙酰基吡咯烷-2R-基羰基氨基甲基)苯基、3-(1-乙酰基吡咯烷-2S-基羰基氨基甲基)苯基、3-(吡啶-3-基甲基乙酰基絲甲基)苯基、3-(吡咬-3-甲酰基氨基曱基)苯基、3-(環丙基磺酰基氨基甲基)苯基、3-(乙氧基a&氬基甲基)苯基、3-羥基-5-(曱基氨基羰基)苯基、3-乙氧基-5-(甲基氨基羰基)苯基、3-(甲基氨基羰基甲基)-5-(N-嗎啉代甲基)苯基、3-(N，N-二甲基tt羰基甲基)-5-(N-嗎啉代甲基)苯基、3-(異丙基M羰基曱基)-5-(N-嗎啉代甲基)苯基、3-(四氫吡喃-4-基氨基羰基甲基)-5-(N-嗎啉代甲基)苯基、3-(叔丁氧羰基氨基曱基)苯基、3-(甲基氨基羰基)-5-(5-(4-甲基哌"秦-l-基))苯基、2-甲氧基苯基、2-三氣p比咬-5-基、3-(2-(吡咯烷-1-基)乙基氨基磺酰基)苯基、3-(環丙基^tJJt^甲基)苯基、3-(2R-(l-甲基吡咯烷-2-基羰基氨基)丙氧基)-5-(1-甲基吡唑-4-基)苯3-(2S-(l-甲基吡咯烷-2-基羰基氨基)丙氧基)-5-(1-甲基吡唑-4-基)苯基、3-(l-甲氧基羰基哌啶-4-基)苯基、3-(曱氧基羰基M)-5-(2-(嗎啉-4-基)嘧咬-5-基)苯基、3-(2-(l-吡咯烷基)乙基氨基羰基甲氧基)-5-(l-甲基吡唑-4-基)苯基、3-正丙氧基苯基、3-(N-(l-甲基哌咬-4-基羰基)哌咬-4-基)苯基、3-(N-(N，N-二甲氨基乙酰基)哌啶-4-基)苯基、4-(乙氧基#^甲基)苯基、4-(甲基磺酰基甲基)苯基、4-(1-曱基咪唑-5-基羰基氨基曱基)苯基、4-(1-甲基p底咬-4-基羰基l^甲基)苯基、3，5-二甲氧基苯基、基、3-(1-甲基哌啶-4-基羰基氨基曱基)苯基、4-氟-3-(N-嗎啉代羰基甲基)苯基、3-(2-(N-嗎啉代)乙基氧基)-5-(l-甲基吡唑-4-基)苯基、3-(反式-(2-二甲氨基)環己基氨基羰基甲氧基)-5-(1-甲基吡唑-4-基)苯3_(3-(二甲氨基)丙氧基)-5-(1-甲基吡唑-4-基)苯基、3-(2-(吡咯烷-l-基)乙氧基)-5-(l-甲基吡唑-4-基)苯基、3_(2_(]\-嗎啉代)乙氧基)刁-(l-甲基吡唑-4-基)苯基、3-(2-(N-哌"^)乙氧基)-5-(l-甲基吡唑-4-基)苯基、3-(2-(乙氧基羰基氨基)乙氧基)-5-(l-甲基吡唑-4-基)苯基、3-(2-(吡咯烷-2-酮-l-基乙酰基M)乙氧基)-5-(l-甲基吡唑-4-基)苯基、3-(2-(異噴、唑-2-基羰基狄)乙氧基)-5-(1-甲基吡唑-4-基)苯基、3-(2-(N-吡咯烷基乙酰基羰基氨基)乙氧基)-5-(l-甲基吡唑4-基)苯基、3-(2-(四氫呋喃-2R-基羰基M)乙氧基)-5-(1-曱基吡唑-4-基)苯基、3一(2-(四氫呋喃-2S-基羰基M)乙氧基)-5-(1-甲基吡唑-4-基)苯基、3-(2-(1-甲基吡唑-3-基羰基絲)乙氧基)-5-(1-甲基吡唑-4-基)苯基、3-(2-(4-氯吡咬-2-基羰基M)乙氧基)-5-(l-甲基吡唑-4-基)苯基、3-(2-(派咬-3R-基羰基氨基)乙氧基)-5-(1-甲基吡唑-4-基)苯基、3-(2-(哌啶-3S-基m^J0乙氧基)-S-(l-甲基吡唑-4-基)苯基、3-(2-(哌咬-4-基甲基羰基M)乙氧基)-5-(1-甲基吡唑4-基)苯基、3-(2-(吡咯烷-2R-基m^氨基)乙氧基)-5-(1-甲基吡唑-4-基)苯基、3-(2-(p比咯烷-2S-基羰基氨基)乙氧基)-5-(1-甲基吡唑-4-基)苯基、3-(2-(2R-氨基-3S-羥基丁酰基^J0乙氧基)-5-(1-甲基吡唑-4-基)苯基、3-(2-(2S-氨基-3R-羥基丁酰基M)乙氧基)-5-(1-曱基吡唑-4-基)苯基、3-(2-(1-甲基哌淀-3R-基羰基M)乙氧基)-5-(1-甲基吡唑-4-基)苯基、3-(2-(l-甲基哌啶-3S-基羰基氨基)乙氧基)-5-(l-甲基吡唑-4-基)苯基、3_(2-(1-甲基哌啶-4-基甲基羰基氨基)乙氧基)-5-(1-曱基吡唑-4-基)苯基、513-(2-(1-甲基吡咯烷-2R-基羰基氨基)乙氧基)-5-(1-曱基吡唑-4-基)苯基、3-(2-(哌啶-4-基曱基g氨基)乙氧基)-5-(1-甲基吡唑-4-基)苯基、3-(4-二曱氨基派咬-1-基羰基曱基)-5-(1-甲基吡唑-4-基)苯基、3-(吡咯烷-2R-基甲氧基)-5-(l-甲基吡唑-4-基)苯基、3-(吡咯烷-2-基曱氧基)-5-(1-甲基吡唑-4-基)苯基、3-(他咯烷-2S-基甲氧基)-5-(1-曱基吡唑-4-基)苯基、3-(3-羥基-2-氨基丙氧基)-5-(1-曱基吡唑-4-基)苯基、3-(2R-(N，N-二甲氨基乙酰基氨基)丙氧基)-5-(1-曱基吡唑-4-基)苯基、3-(2S-(N，N-二甲氨基乙酰基氨基)丙氧基)-5-(1-甲基吡唑-4-基)苯基、3-(2R-(N，N-二曱氨基丙氧基)-5-(1-曱基吡唑-4-基)苯基、3-(2S-(N，N-二甲氨基丙氧基)-5-(l-甲基吡唑-4-基)苯基、3-(2-(4-曱基派咬-l-基乙酰基氨基)乙氧基)-5-(1-甲基吡唑-4-基)苯基、3-(2-氨基乙基氨基羰基)-5-(l-甲基吡唑-4-基)苯基、3-(2-(N,]\-二曱氨基)乙基狄羰基)-5-(1-甲基吡唑-4-基)苯基、3-(2-(N，N-二乙M)乙基氨基羰基)-5-(l-甲基吡唑-4-基)苯基、3-(2-(乙酰基氨基)乙基氨基羰基)-5-(1-甲基吡唑-4-基)苯基、3-((吡咯烷-5-酮-2-基)甲基狄羰基))-5-(l-甲基吡唑-4-基)苯基、3-(2-(3R-羥基吡咯烷-l-基-乙酰基氨基)乙氧基)-5-(l-甲基吡唑4-基)苯基、3-(2-(38-羥基吡咯烷-1-基-乙酰基氨基)乙氧基)-5-(1-甲基吡唑-4-基)苯基、3-(2-(1，2S-二甲基哌啶-3S-基-羰基氨基)乙氧基)-5-(1-甲基吡唑-4-基)苯基、3-(2-(2S-N，N-二甲氨基丙酰基)氨基乙氧基)-5-(1-曱基吡唑-4-基)苯基、3-(2R-(2-吡啶曱酰基M)丙氧基)-5-(1-曱基吡唑-4-基)苯基、3-(2S-(吡咯烷-l-基乙酰基絲)丙氧基)_5_(1-甲基吡唑-4-基)苯基、3-(2R-(吡咯烷-l-基乙酰基氨基)丙氧基)-5-(l-甲基吡唑-4-基)苯基、523-(2R-(l-甲基咪唑-4-羰基氨基)丙氧基)-5-(l-甲基吡唑-4-基)苯基、3-(2R-(l-甲基哌紐-3-羰基絲)丙氧基)-5-(1-曱基吡唑-4-基)苯基、3-(2R-(四氫呋喃-2R-基羰基M)丙氧基)-5-(1-甲基吡唑-4-基)苯基、3-(2R-(四氫呋喃-2S-基羰基JL&)丙氧基)-5-(1-甲基吡唑-4-基)苯基、3-(2R-(3-甲氧基丙酰基氨基)丙基)-5-(1-甲基吡唑-4-基)苯基、3-(3-羥基丙基)-5-(l-曱基吡唑-4-基)苯基3-(2-(l-叔丁氧羰基-2S-曱基哌啶-3S-基-羰基氨基)乙氧基)-5-(1-甲基吡唑-4-基)苯基、3-(2-(1-甲基-3S-曱基哌咬-4R-基-羰基氨基)乙氧基)-5-(1-曱基吡唑-4-基沐基、3-(2-(3R-氟吡咯烷-l-基乙酰基氨基)乙氧基)-5-(1-曱基吡唑-4-基)苯基、3-(2-(3R-二曱氨基吡咯烷-l-基乙酰基氨基)乙氧基)-5-(1-甲基吡唑-4-基)苯基、3-(2-(3S-氟吡咯烷-l-基乙酰基M)乙氧基)-5-(1-甲基吡唑-4-基)苯基、3-(2-甲基瘞哇-4-基)苯基、3-(2-(吡啶-2-基甲氨基乙酰基M)乙氧基)-5-(1-甲基吡唑-4-基)苯基、3-(2-(2-氨基羰基)吡咯烷-l-基乙酰基氨基)乙氧基)-5-(1-甲基吡唑-4-基)苯基、3-(2-(4S-氟吡咯烷-2S-基羰基M)乙氧基)-5-(l-甲基吡唑-4-基)苯基、3-(2-(4S-羥基吡咯烷-2S-基羰基氨基)乙氧基)-5-(l-甲基吡唑-4-基)苯基、3-(2-(1-甲基-4S-氟吡咯烷-2S-基羰基氨基)乙氧基)-5-(1-甲基吡唑-4-基)苯基、3-(2-(1-曱基_48-羥基吡咯烷-28-基羰基氨基)乙氧基)-5-(1-甲基吡唑-4-基)苯基、3-(2-(4，4-二氟吡咯烷-:2S-基羰基氨基)乙氧基)-5-(1-曱基吡唑4-基)苯基、3-(2_(4，參二氟吡咯烷-:2R-基羰基氨基)乙氧基)-5-(1-曱基吡唑-4-基)苯基、3-(2_(1-甲基-4，4-二氟吡咯垸-:2S-基羰基氨基)乙氧基)-5-(l-甲基吡唑-4-基)苯基、3-(2-(1-甲基-4，4-二氟吡咯烷-2R-基羰基氨基)乙氧基)-5-(l-曱基吡唑-4-基)苯基、3-(2-(4S-羥基吡咯烷-2S-基羰基氨基)乙氧基)-5-(1-甲基吡唑-4-基)苯基、3_(2_(4_氟吡咯烷-2-基羰基氨基)乙氧基)-5-(1-甲基吡唑4-基)苯基、3-(2-(4-羥基吡咯烷-2-基羰基氨基)乙氧基)-5-(1-甲基吡唑-4-基)苯基、3-(2R-(2S-曱基哌啶-3S-基-羰基氨基)丙氧基)-5-(1-甲基吡唑-4-基)苯基、3-(2-氨基乙氧基)-5-(噻唑-5-基)苯基、3-(2-氨基乙氧基)-5-(1-甲基咪唑-5-基)苯基、3-(2-甲氧基乙氧基)-5-(1-甲基吡唑-4-基)苯基、3-(2-(2-氨基吡啶-4-基羰基絲)乙氧基)-5-(l-甲基吡唑-4-基)苯基、3-(2-(2-羥基吡啶-4-基羰基氨基)乙氧基)-5-(1-曱基吡唑-4-基)苯基、3-(2-吡咬基甲氧基)-5-(1-甲基吡唑-4-基)苯基、3-(2-氨基吡淀-4-基甲氧基)-5-(1-甲基吡唑-4-基)苯基、3-((2-(4-曱基哌溱-l-基)乙基氨基羰基)甲氧基)-5-(1-甲基吡唑-4-基)苯基、3-(2-(二甲氨基)乙氧基)-5-(嘧咬-5-基)苯基、3一(2_(3_曱氧基丙酰基氨基)乙氧基)-5_(嘧咬-5-基)苯基、3-(2-(l-甲基吡咯烷-2S-基羰基氨基)乙氧基)-5-(嘧咬-5-基)苯基、3-(1-甲基咪唑-5-基)-5-(N-嗎啉代甲基)苯基、3-(1-氨基環丙-l-基曱氧基)-5-(1-曱基吡唑-4-基)苯基、3-(3-氮雜環丁烷基甲氧基)-5-(1-甲基吡唑-4-基)苯基、3-(2S-氨基-3-羥基丙基)-5-(l-甲基吡唑-4-基)苯基、543-(2R-(甲基氨基^)吡咯烷-411-基氧基)-5-(1-甲基吡唑-4-基)苯基、3-((咪唑并[1,2-a吡咬-4-基M)氨基甲基)苯基、3-(N-乙酰基吡咯烷-2-基羰基氨基曱基)苯基、3-(2-嗎啉代吡啶-5-基)羰基M甲基苯基、3-(2-(環丙基磺酰基M)乙氧基)苯基、3-(2-(N，N-二乙氨基乙基)-N-甲基羰基甲氧基)-5-(1-甲基吡唑-4-基)苯基、3-((4-N，N-二甲氨基環己基氨基)羰基甲氧基)-5-(1-甲基吡唑-4-基)苯基、3-(4-(2-甲氧基乙氧基)哌嗪-l-基氨基羰基曱氧基)-5-(1-甲基吡唑-4-基)苯基、3-(2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基氨基羰基甲氧基)-5-(1-曱基吡唑-4-基)苯基、3-(3S-奎寧環基絲羰基曱氧基)-5-(1-甲基吡唑-4-基)苯基、3-(3R-奎寧環基M羰基甲氧基)-5-(l-甲基吡唑-4-基)苯基、3-(N-乙基吡咯烷-2S-基甲基氨基羰基曱氧基)-5-(1-甲基吡唑-4-基)苯基、3-(N-乙基吡咯烷-2R-基甲基氨基羰基甲氧基)-5-(1-甲基吡唑-4-基)苯基、3-(4-甲基-1，4-二氮雜萆-1-基羰基甲氧基)-5-(1-甲基吡唑-4-基)苯基、3-(吡咯烷-l-基[羰基甲氧基)-5-(l-曱基吡唑-4-基)苯基、3-(N-四氫吡喃-4-基-1\-甲基氨基羰基甲氧基)-5-(1-甲基吡唑-4-基)苯基、3-(N-四氫吡喃-3-基絲羰基曱氧基)-5-(1-甲基吡唑-4-基)苯基、3-(N-四氫吡喃-4-基)甲基JtJJt^甲氧基)-5-(1-甲基吡唑-4-基)苯基、3-(2-(1，2，4-三唑-1-基)乙基氨基羰基甲氧基)_5-(1-甲基吡唑-4-基)苯基、3-((吡咯烷-2-酮-5-基曱基)氨基羰基甲氧基)-5-(1-甲基吡唑-4-基)苯基、3-((吡啶-2-酮-4-基曱基)氨基羰基甲氧基)-5-(1-曱基吡唑-4-基)苯基、3-((2R-氨基環己-lR-基)氨基羰基甲氧基)-5-(l-甲基吡唑-4-基)苯基、3-(2-(4-甲基哌嗪-l-基)乙基氨基羰基甲氧基)-5-(1-曱基吡唑-4-基)苯基、3-((2R-N，N-二曱氨基環己-lR-基)氨基羰基甲氧基)-5-(1-曱基吡唑-4-基)苯基、3-((2S-N，N-二甲氨基環己-lS-基)氨基羰基甲氧基)-5-(1-曱基吡唑-4-基)苯基、3-(2-(吡咯烷-2-酮-l-基甲基)羰基氨基)乙氧基)-5-(l-甲基吡唑-4-基)苯基、基、3-(2-3國(2-3畫(2-3-(2-3-(2-3-(2-3-(2-3-(2-3-(2-3-(2-3-(2-3-(2-3-(2-3-(2-3-(2-3-(2-3-(2-乙氧基皿氨基)乙氧基)-5-(1-甲基吡唑-4-基)苯基、N-嗎啉代羰基M)乙氧基)-5-(1-曱基吡唑-4-基)苯基、1-甲基吡唑-4-基羰基M)乙氧基)-5-(1-甲基吡唑-4-基)苯基、異鳴唑-5-基羰基M)乙氧基)-5-(1-甲基吡唑-4-基)苯基、吡咯烷-:2R-基絲M)乙氧基)-5-(1-甲基吡唑-4-基)苯基、吡咯烷-2S-基羰基氨基)乙氧基)-5-(1-曱基吡唑-4-基)苯基、哌咬-2R-基羰基氨基)乙氧基)-5-(l-甲基吡唑-4-基)苯基、哌咬-28-基氨基)乙氧基)-5-(1-甲基吡唑-4-基)苯基、哌。定-3R-基羰基氨基)乙氧基)-5-(1-甲基吡唑-4-基)苯基、哌啶-3S-基羰基氨基)乙氧基)-5-(1-甲基吡唑-4-基)苯基、1-甲基吡咯烷-2R-基羰基氨基)乙氧基)-5-(1-曱基吡唑4-基)苯1-甲基吡咯烷-2S-基羰基氨基)乙氧基)-5-(1-甲基吡唑4基)苯基、1-甲基旅咬-2R-基羰基M)乙氧基)-5-(1-甲基他峻-4-基)苯基、1-甲基哌啶-2S-基羰基M)乙氧基)-5-(1-曱基吡唑-4-基)苯基、1-甲基哌咬-3R-基羰基絲)乙氧基)-5-(1甲基p比哇-4-基)笨基、1-甲基哌咬-3S-基羰基氨基)乙氧基)-5-(1-甲基他峻-4-基)苯基、2R-氨基丙酰基M)乙氧基)-5-(l-曱基吡唑-4-基)苯基、563-(2-(2S-氨基丙酰基M)乙氧基)-5-(1-甲基吡唑-4-基)苯基、3-(2-(2R-甲基哌咬-3S-基羰基氨基)乙氧基)-5-(1-甲基吡唑-4-基)苯基、3-(2-(2S-曱基哌咬-3R-基羰基氨基)乙氧基)-5-(1-甲基吡唑-4-基)苯基、3-(2-(4-曱基哌啶-l-基氨基甲基羰基)乙氧基)-5-(1-甲基吡唑-4-基)苯基、3-(2-(2R-N，N-二甲氨基丙酰基氨基)乙氧基)-5-(1-甲基吡唑-4-基)苯基、3-(2-(2S-N，N-二甲氨基丙酰基氨基)乙氧基)-5-(1-甲基吡唑-4-基)苯基、3-(2-(3R-羥基吡咯烷-l-基甲基羰基氨基)乙氧基)-5-(1-甲基吡唑-4-基)苯基、3-(2-(3S-羥基吡咯烷-l-基甲基羰基氨基)乙氧基)-5-(1-甲基吡唑-4-基)苯基、3-(2-(3R-氟吡咯烷-l-基曱基羰基氨基)乙氧基)-5-(1-甲基吡唑-4-基)苯基、3-(2-(3S-氟吡咯烷-l-基甲基羰基氨基)乙氧基)-5-(1-甲基吡唑4-基)苯基、3-(2-(3R-N，N-二甲氨基吡咯烷-l-基曱基羰基氨基)乙氧基)-5-(1-甲基吡唑-4-基)苯基、3-(2-(3S-N，N-二甲氨基吡咯烷-l-基甲基羰基絲)乙氧基)-5-(l-甲基吡唑-4-基)苯基、3-(2-(4-羥基哌啶-l-基氨基曱基羰基)乙氧基)-5-(1-甲基吡唑-4-基)苯基、3-(2-(4-氟P底咬-l-基絲甲基羰基)乙氧基)-5-(1-甲基吡唑-4-基)苯基、3-(2-(N-嗎啉代)吡啶-5-基甲氧基)-5-(1-曱基吡唑-4-基)苯基、3-(6-羥基甲基吡咬-2-基甲氧基)-5-(1-曱基吡唑-4-基)苯基、3-(2-(2S-甲氧基吡咯烷-411-基氧基)-5-(1-甲基吡唑-4-基)苯基、3-(2-(2S-甲氧基羰基吡咯烷-4S-基氧基)-S-(1-甲基吡唑-4-基)苯基、3-(2-(2S-羧基吡咯烷-4R-基氧基)-5-(l-甲基吡唑-4-基)苯基、3-(2-(2S-J^吡咯烷-4S-基氧基)-5-(l-甲基吡唑-4-基)苯基、3-(2-(2S-N-甲基氨基羰基吡咯烷-4議-基氧基)-5-(1-甲基吡唑-4-基)苯基、3-(2-(2S-N-甲基氨基羰基吡咯烷-4S-基氧基)-5-(1-曱基吡唑-4-基)苯基、3-(2-(2S-N-(2-甲氧基乙基)氨基羰基吡咯烷-4R-基氧基)-5-(1-甲基吡唑-4-基)苯基、3-(2-(2S-N-(2-甲氧基乙基)氨基羰基吡咯烷-48-基氧基)-5~(1-曱基吡唑-4畫基)苯基、3-(2-(2-氨基噻唑-4-基甲基羰基氨基)乙氧基)-5-(1-甲基吡唑-4-基)苯基、3-(2-(噻唑-4-基羰基氨基)乙氧基)-5_(1-甲基吡唑-4-基)苯基、3-(2-(2-氨基噻唑-5-基羰基氨基)乙氧基)-5-(1-甲基吡唑-4-基)苯基、3-(2-(2-氨基噻唑-4-基羰基M)乙氧基)-5-(1-甲基吡唑-4-基)苯基、3-(2-(2-N-乙酰基氨基瘞唑-4-基羰基氨基)乙氧基)-5-(1-甲基吡唑-4-基)苯基、3-(2-(四氫吡喃-4-基M)乙氧基)-5-(l-甲基吡唑-4-基)苯基、3—(2-(1-甲基哌咬-4-基氨基)乙氧基)-5-(1-甲基吡唑4-基)苯基、3-(2-羥基甲基-3-羥基丙氧基)-5-(1-甲基吡唑-4-基)苯基、3-(2R-(環丙基磺酰基tt)丙氧基)-S-(l-甲基吡唑-4-基)苯基、3-(八氫吡咯并[1，2-a吡嗪-2-基羰基氨基甲氧基)-5-(l-甲基吡唑-4-基)苯基、3-(氨基磺酰基)-5-(氨基羰基)苯基、3-(N-曱基#^磺酰基)-5-(>[-曱基絲羰基)苯基、和3-(2-(2-羥基吡啶-5-基羰基氨基)乙氧基)-5-(1-甲基吡唑-4-基)苯基。在一些實施方案中，本發明提供了具有式I的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>或其可藥用鹽，其中Ar是芳基、被取代的芳基、雜芳基或被取代的雜芳基，包括稠合雙環系統；R'是H、Cw烷基、卣素、氰基、硝基、CF3、咪唑基、噻唑基、喁唑基或氨基；W和I^獨立地選自H、烷氧基、被取代的烷氧基和卣素；L是共價鍵、羰基、tt絲、氨基羰基、-O-、-S-、-SO-、-S02-、-NH畫、C"3烷基、被取代的d.3烷基或被-0-、-S-、畫SO-、-S02-、誦NH-、羰基、羰基氨基或氨基羰基所間隔的烷基；且A'是烷基、被取代的烷基、鏈烯基、被取代的鏈烯基、炔基、被取代的炔基、烷氧基、被取代的烷氧基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、被取代的氨基、氨基羰基、氨^i^危代皿、M羰基M、氨J^克代羰基氨基、M羰基氧基、氨基磺酰基、M磺酰基氧基、M磺酰基氨基、脒基、tt、絲酯、(絲酯)絲、(絲酯)氧基、絲、囟素、羥基、硝基、S03H、磺酰基、被取代的磺酰基、磺酰基氧基、磺酰基氨基、硫代酰基、硫羥、烷硫基、被取代的烷硫基、芳基、被取代的芳基、雜芳基、被取代的雜芳基、環烷基、被取代的環烷基、雜環基或被取代的雜環基。依據一些實施方案，本發明化合物是式II-VII的化合物59VVIVII其中RP獨立地選自烷基、被取代的烷基、鏈烯基、被取代的鏈烯基、炔基、被取代的炔基、烷氧基、被取代的烷氧基、酰基、酰基氨基、酰氧基、M、被取代的氨基、^a&、JIS^危代羰基、氨基羰基M、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、M磺酰基、氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、芳基、芳基氧基、被取代的芳基氧基、芳硫基、被取代的芳硫基、M、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酉旨)氧基、氰基、環烷基、被取代的環烷基、環烷基氧基、被取代的環烷基氧基、環烷基硫基、被取代的環烷基硫基、環烯基、被取代的環烯基、環烯基氧基、被取代的環烯基氧基、環烯基硫基、被取代的環烯基硫基、胍基、被取代的胍基、鹵素、羥基、雜芳基、4皮取代的雜芳基、雜芳基氧基、被取代的雜芳基氧基、雜芳基硫基、被取代的雜芳基硫基、雜環基、被取代的雜環基、雜環基氧基、被取代的雜環基氧基、雜環基硫基、被取代的雜環基硫基、硝基、S03H、被取代的磺酰基、磺酰基氧基、磺酰基^J^、硫代酰基、硫羥、烷硫基和被取代的烷;克基；RA選自H、烷基、被取代的烷基、芳基、被取代的芳基、雜芳基、被取代的雜芳基、環烷基、被取代的環烷基、雜環基和被取代的雜環基；Het選自雜芳基、被取代的雜芳基、雜環基和被取代的雜環基；且x是l、2、3、4或5。依據一些實施方案，本發明的化合物是式n的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>其中RP獨立地選自烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、被取代的氨基、氨基羰基、氨基疏代羰基、^J^l&氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、M磺酰基氧基、M磺酰基氨基、脒基、芳基、芳基氧基、芳硫基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、環烷基、環烷基氧基、環烷^P克基、環烯基、環烯基氧基、環烯基硫基、胍基、被取代的胍基、鹵素、羥基、雜芳基、雜芳基氧基、雜芳基硫基、雜環基、雜環基氧基、雜環基硫基、硝基、S03H、被取代的磺酰基、磺酰基氧基、磺酰基氨基、硫代酰基、硫羥和烷硫基；其中包含在任何前述的"被取代的芳基，，基團之中的烷基、鏈烯基、炔基、芳基、環烷基、環烯基、雜環基和雜芳基任選地被l、2、3、4或5個獨立地選自以下的取代基所取代鏈烯基、炔基、烷氧基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、被取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、M磺酰基、M磺酰基氧基、氨基磺酰基絲、脒基、芳基、芳基氧基、芳硫基、絲、絲酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、環烷基、環烷基氧基、環烷基疏基、環烯基、環烯基氧基、環烯基硫基、胍基、胍基、鹵素、羥基、雜芳基、雜芳基氧基、雜芳基硫基、雜環基、雜環基氧基、雜環基硫基、硝基、S03H、磺酰基、磺酰基氧基、磺酰基^J^、硫代酰基、硫羥、烷硫基和烷硫基；x是l、2、3、4或5;且R1、R2、R3、L和V如上文所定義。在式II的一些實施方案中，x是l、2或3;且式II中單獨的苯環在與其相連的NH的鄰位沒有取代基。對于該苯環優選的取代形式包括在3-位(NH的"間位")單取代；在一位(NH的"對位，，)單取代；和在3和4或3和5位雙取代。在式II化合物的某些實施方案中，R'是H。在式ii化合物的某些實施方案中，ie是被取代的烷氧基。在式II化合物的某些實施方案中，W是被取代的烷氧基、雜環基氧基或雜環基烷氧基。在其它的實施方案中，W是H。在式II的一些實施方案中，W是被取代的烷氧基如雜芳基甲氧基。在這些化合物中適合的雜芳基包括吡唑、咪唑、^:唑、p比吱和p比哇與嘧咬。在其它的這類實施方案中，R3是雜環基氧基或雜環基-取代的烷氧基如雜環基甲氧基。在其它的這類實施方案中，R3是雜環基-取代的烷氧基如雜環基曱氧基。在這些實施方案中適合的雜環基包括艱梵基、吡咯烷基、四氫呋喃基等。在一些實施方案中，至少一個存在的RP包含雜芳基或雜環基。在一些實施方案中，它是雜芳基，其可以是被取代的。適合的雜芳基包括吡啶基、咪唑基、吡唑基、嘧^^基、噢唑基、三唑基、四唑基、5悉唑基、漆唑基和噻二唑基。在其它的實施方案中，RP是式-0-CH2-C(0)-NR，R"基團，其中R，和R，，獨立地是H、烷基或被取代的烷基，且R，和R"可以連接在一起形成雜環基環。在其它的實施方案中，RP是雜環基基團如哌溱基、哌咬基、嗎啉基，或RP是雜環基-取代的烷基如艱溱基曱基、嗎啉基甲基、悉唑啉基甲基等。在一些實施方案中，RP是經由-0-或-OCH2-或-OCH2-CH2-連接于式II的苯環的雜環基或雜芳基。依據一些實施方案，本發明的化合物是式III化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage62</formula>其中R1、R2、R3、A1、RP和x如上文所定義。這些化合物相當于其中L是鍵的化合物。通常在這些實施方案中，r1、re和r"中至少有一個是非H基團。常見地是，Ri是H或卣素，且112或113是11而112和1^中另一個是選自烷氧基、被取代的烷氧基、雜芳基氧基、被取代的雜芳基氧基、雜環基氧基和被取代的雜環基氧基的基團。依據一些實施方案，本發明的化合物是式IV的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage63</formula>其中R1、R2、R3、A1、RP和x如上文所定義。依據一些實施方案，本發明的化合物是式V的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage63</formula>其中R1、R2、R3、RP和x如上文所定義；且ra選自H、烷基、被取代的烷基、芳基、被取代的芳基、雜芳基、被取代的雜芳基、環烷基、被取代的環烷基、雜環基和被取代的雜環基。常見地是，RA選自H、曱基、羥基曱基、甲氧基甲基和其它烷氧基甲基。通常在這些化合物中，R1、R2、R3、RP和x如上文式II化合物中所描述。依據一些實施方案，本發明的化合物是式VI的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage63</formula>其中R1、R2、R3、L、RP和x如上文所定義；且Het選自雜芳基、被取代的雜芳基、雜環基和被取代的雜環基。通常在這些化合物中，R1、R2、R3、RP和x如上文式II化合物中所描述。在一部分這些實施方案中，L是鍵、-O-、-OCH2-、氨基、氨基羰基或羰基氨基。依據一些實施方案，本發明的化合物是式VII的化合物其中R1、R2、R3、Rp、x和Het如上文所定義。通常在這些化合物中R1、r2、r3、rP和x如上文式II化合物中所描述。在這些化合物中的Het可以是任意的雜環基或雜芳基，且有時它選自噻唑、噁唑、異噻唑、異悉唑、吡唑、吡咬、三唑和吹喃。需要進一步理解的是為清楚起見描述在單獨的各種實施方案背景下的本發明的某些特征也可以被組合地提供在單個的實施方案中。反之，為簡潔起見描述在單個的實施方案背景下的本發明的各種特征也可以被單獨地提供或以任何適合的亞組合的形式提供。一些本發明的化合物包括以下的表l中的那些。表l中的化合物如標記為"制備實施例#"的欄中所示進行了制備，并且在其中詳細地提供某些示例性的合成方法。在標為"MS(M+1)…"的欄中提供了各化合物的物理數據，同樣還提供了保留時間的數據。使用兩種方法(方法A和方法B)中的一種獲得該物理數據，在本文實施例中提供了所述方法。方法B用于實施例36、19、IIO和111的數據采集，方法A用于采集表l所有其余的物理數據。表2(圖1)和表3(圖3)包括了本發明另外的化合物。本文提供了制備表2和3中的代表性的化合物的方法，用于制備它們的實施例相應于這些表中的這些化合物的編號來進行編號。標為"活性"的欄標明了在以下所述的PDK1激酶a篩選試驗中化合物的活性。符號"+"表明ICso值為25nM或更高(或沒有評價的化合物)，符號"++"表明ICso值在小于25nM和高于10nM之間，符號"+++"表明ICso值為10nM或更低且高于5^M,符號"++++"表明ICs。值小于5fiM。相應地，如表1中所示，已證實實施例化合物中有131個或大約75%的實施例化合物表現出ICs。值低于5nM。表l4-(6-乙炔基-8-甲氧基會唑啉-2-基氨基)M酰胺3552.4524-(6-乙基-8-甲氧基壹峻啉-2-基氨3592.5034-(6-氰基-8-甲氧基喹唑啉-2-基氨基)M酰胺3562.20++++4MS(M+l)m/zRt(分鐘)活性4-(6-溴-8-甲氧基會喳啉-2-基氨基)苯磺酰胺409/4112.60+++備施制實例65<table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table>49hn人n^^^och3。0》、nh24-(6-乙炔基-7-甲氧基喹唑啉-2-基氨基)^Pt酰胺3552.35++++47,25051。fO6-乙炔基-7-甲氧基-N-(4-(嗎啉代磺酰基)苯基)-喹峻啉-2-胺4252.85++++47，26-乙炔基-N-(3-嗎啉代苯基)喹唑啉-2-胺331,12.50++++9，1052i531J^jj。、ch3〇=s、4-(8-甲氧基-6-(苯基乙炔基)喹唑啉-2-基氨基)苯磺酰胺431.03.08+9，10A0、ch3〇=s、^nh24-(8-曱氧基-6-(他啶-3-基乙炔基)喹唑啉-2-基氨基)苯磺酰胺432.02.10++9，1075<table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table>4-(6-(3-氨基-3-甲基丁-1-炔基)-8-甲氧基壹唑啉_2-基絲)輛酰胺4121.77++24-(6-(lH-吡唑-3-基)喹唑啉-2-基氨3672.421N-(2-(4-氨磺酰基苯基氨基)喹唑啉-6-基)乙酰胺3581.96-乙炔基-7-甲氧基-N-(4-嗎啉代苯基)會唑啉-2-胺3612.56++6847,26-乙炔基-8-甲氧基-N-(4-嗎啉代苯基)會唑啉-2-胺361.22.6N-(3-((二甲氨基)曱基)苯基)-6-乙炔基壹唑啉-2-胺303.12.11++++1，29，10200780047581.278<table>tableseeoriginaldocumentpage79</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage80</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage81</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage82</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage83</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage84</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage85</column></row><table>108109110m1124-(5-氯-6-(瘞唑-2-基)喹唑啉-2-基氨基)-N-異丙基苯曱酰胺424.13.08+28N-(3-((二甲氨基)甲基)-5-(6-曱氧基喹唑啉-2-基氨基)苯基)乙酰胺367.121N-(3-((二甲氨基)曱基)-5-(8-曱氧基_6-(6-曱氧基吡"秦誦2-基)壹唑啉_2-基氨基)苯基)乙酰胺_N-(3-(6-(2-氨基-4-甲氧基嘧啶-5-基)-8-甲氧基喹唑啉-2-基氨基)-5-((二甲氨基)甲基)-苯基)乙酰胺_N-(3-(lH-四唑-l國基)苯基)-7-甲氧基-6-(噻唑-2-基)全唑啉-2-胺473.1489.3753.28++++21+++21++++2.989，1013613713891N-(3-((二曱氨基)甲基)-5-(6-乙炔基-8-氟喹唑啉-2-基氨基)苯基)乙酰胺3782.38139N-(3-(7-甲氧基-6-(蓬唑-2-基)壹哇啉-2-基氨基)-5-(嗎啉代甲基)苯基)-乙酰胺491.22.2347,12N-(3-(6陽乙炔基壹唑啉-2-基氨甲基)苯基)乙酰胺401.24A9，10N-(3-(6-乙炔基喹唑啉-2-基氨基)_5_(嗎啉代甲基)苯基)-異丁酰胺430.2L7++++9，10N-(3-(6-乙炔基壹唑啉-2-基氨基)-5-(嗎啉代曱基)苯基)甲磺酰胺438.12.49，10934243492<table>tableseeoriginaldocumentpage93</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage94</column></row><table>6-乙炔基-N-(3-甲氧基-5-(5-甲基一lH-四唑-l-基)苯基)壹唑啉-2-胺358.12.86++++9,106-乙炔基-N-(3-嗎啉代畫5-(他咬-4-基)苯基)喹唑啉-2-胺408.22.779,106-乙炔基-N-(3-嗎啉代-S-(lH-吡唑-4-基)苯基)喹唑啉-2畫胺397.22.869，106-乙炔基-N-(3-嗎啉代-5-(吡啶-3-基)苯基)喹唑啉-2-胺408.22.729，106-乙炔基-N-(3-(3-氟吡啶-4-基)-5-嗎啉代苯基)喹唑啉-2-胺426.23.469，10^(3-(6-乙炔基-5-氟喹哇啉-2-基氨基)-5-(嗎啉代曱基)-苯基)-乙酰胺420.12.3923,2495162A丄Z義r^Si0、，0f1VNH、0〉N-(3《6-乙炔基-5-氟喹唑啉-2-基氨基)-5-(嗎啉代曱基)-苯基)-甲磺酰胺456.12.423，24163164165義H2N3-(6-溴喹唑啉-2-基氨基)-5-(嗎啉代甲基)苯甲酰胺442/444+9N-(3-(6-乙炔基會唑啉-2-基氨基)-5-(lH-他峻-4-基)苯基)乙酰胺369.12.19+31,32,34N-(3-(6_乙炔基會唑啉-2-基氨基)-5-(嘧啶-5-基)苯基)乙酰胺381.12.34+31，32，34166A廣0o人o1CH33-(6-乙炔基會唑啉-2-基氨基)-5-(嗎啉代曱基)苯基氨基甲酸甲酯418.22.20+9,1096<table>tableseeoriginaldocumentpage97</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage98</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage99</column></row><table>氯的同位素，分別地例如2H、3H、13C、14C、15N、180、170、31P、32P、35S、18F和36C1。本發明的^f匕合物、其互變異構體、其前體藥物、^f匕合物可藥用鹽和包含上述同位素和/或其它原子的其它同位素的前體藥物的可藥用鹽均在本發明的范圍內。某些同位素標記的本發明化合物例如其中引入放射性同位素例如3H和"C的那些可用于藥物和/或底物組織分布試驗中。氚標記的(即3印和碳-14(即"C)同位素由于其易于制備和檢測是特備優選的。另外，由于具有較高的代謝穩定性，某些具有較重同位素例如氖(即2H)的取代基可以提供某些治療上的優勢，例如延長體內半衰期或減少所需劑量，且因此可能在一些情況下是優選的。同位素標記的本發明各化合物和其前體藥物通常可以通過采用已知的或參考的方法并通過用易得的同位素標記的試劑替代非同位素標記的試劑來制備。在一些實施方案中，本發明的各化合物和它們的鹽、酯、互變異構等是被分離的。通過"分離的"或"基本分離的"是指將所述化合物從形成其或發現其的環境中至少部分地或基本上分離。部分分離可包括例如富集本發明化合物的組合物。基本分離可包括包含以重量計至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約95%和至少約99。/。的本發明化合物或其鹽的組合物。用于分離化合物和其鹽以及其他衍生物的方法是本領域常規的。本發明還提供了本文所述各化合物的前體藥物。本文所^使用的"前體藥物"是指當將其施用于哺乳動物個體時釋放該活性母體藥物的任何共價鍵合的栽體。前體藥物可以以常規操作或在體內使所作的修飾裂解而釋放母體化合物的方式通過修飾該化合物中存在的官能團來制備。前體藥物包括這樣的化合物，其中的羥基、氨基、巰基或g被鍵合于任何基團，當將其施用于哺乳動物個體時所述基團裂解分別形成游離羥基、氨基、巰基或羧基。前體藥物的實例非限制性地包括本發明各化合物中醇和胺官能團的乙酸酯、甲酸酯和苯曱酸酯衍生物。在T.Higuchi和V.Stella,"Pro-drugsasNovelDeliverySystems(作為新穎遞送系統的前藥)，"A.C.S.SymposiumSeries,14巻與BioreversibleCarriersinDrugDesign(在藥物設計中的生物可逆性載體)，EdwardB.Roche編，AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress,1987中討論了前體藥物的制備和使用，將它們的全部內容引入本文作為參考。依據本發明進一步的實施方案，提供了治療組合物。所述組合物包含治療有效量的本發明化合物(即式I化合物)和至少一種可藥用載體。包含本文所述的各化合物的藥物組合物可以包含添加物如可藥用栽體或賦形劑。適合的可藥用載體包括加工助劑與藥物遞送修飾劑和促進劑，例如，磷酸釣、硬脂酸鎂、滑石粉、單糖、二糖、淀粉、明膠、纖維素、曱基纖維素、羧甲基纖維素鈉、葡萄糖、羥丙基-(3-環糊精、聚乙烯吡咯烷酮、低熔點蠟類、離子交換樹脂等，以及任意兩種或多種這些物質的組合。其它適合的可藥用載體在Remington:TheScienceAndPracticeOfPharmacy(藥學的科學與實踐)，LippincottWilliams&Wilkins;巴爾的摩，MI)，第21版(2005年5月28日)中述及，將其全部并為所有的目的引入本文作為參考，就像在本文中進行了充分闡述一樣。包含本發明化合物的藥物組合物可以是適用于預期施用方法的任意形式，包括例如作為溶液、混懸液或乳液。液體載體通常用于制備溶液、混懸液或乳液。預期用于本發明實踐的液體載體包括例如水、鹽水、可藥用有機溶劑、可藥用油類或脂肪類等，以及兩種或多種這些載體的混合液。液體載體可以包含其它適合的可藥用添加劑如增溶劑、乳化劑、營養物、緩沖劑、防腐劑、助懸劑、增稠劑、粘度調節劑、穩定劑等。適合的有機溶劑包括例如一元醇如乙醇以及多元醇如二醇類。適合的油類非限制性地包括大豆油、椰子油、橄欖油、紅花油、棉子油等。對胃腸外施用而言，載體可以是油性酯如油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯等。本發明的組合物還可以是微粒、微嚢等形式，以及這些形式中任意兩種或多種的組合。本發明的化合物和組合物也可以以脂質體的形式被施用。如本領域中已知的，脂質體通常來源于磷脂類或其它類脂物質。脂質體是由*在水性介質中的單或多室水合的液體晶體形成的。可以采用能夠形成脂質體的任何無毒、生理學上可接受的以及可代謝的類脂。除了本發明化合物外，脂質體形式的本發明組合物還可以含有穩定劑、防腐劑、賦形劑等。優選的類脂為磷脂和磷脂酰膽堿(卵磷脂)，天然和合成的均可。制備脂質體的方法在本領域中是已知的。參見，例如，Prescott編，MethodsinCellBiology(細胞生物學方法)，第XIV巻，AcademicPress,紐約，1976，第33頁等。還可以使用控釋遞送系統，如擴散控制基質系統或可溶蝕系統，例如在"TreatiseonControlledDrugDelivery(受控藥物遞送的專題論文)"，A.Kydonieus編，MarcelDekker，Inc.,紐約1992中的Lee,"Diffusion-ControlledMatrixSystems(擴散控制基質系統)"，第155-198頁與Ron和Langer，"ErodibleSystems(可溶蝕系統)"，第199-224頁中所述的。基質可以是例如可以自發地在原位和在體內通過例如水解或酶解(例如通過蛋白酶)而降解的可生物降解材料。遞送系統可以是例如天然存在的或合成的聚合物或共聚物，例如作為水凝膠形式。示例性的具有可裂解的連接的聚合物包括聚酯、聚原酸酯、聚酐、多糖、聚(磷酸酯)、聚酰胺、聚氨基曱酸酯、聚(亞氨碳酸酯)和聚(磷腈)。本發明的化合物可以以劑量單位制劑經腸、口服、胃腸外、舌下、吸入噴霧、直腸或局部施用，所述制劑根據需要包含常規無毒的可藥用的載體、輔助劑和介質。例如，適合的施用方式包括口服、皮下、透皮、透粘膜、離子電滲、靜脈內、肌內、IW內、鼻內、皮下、直腸等。局部施用還可以包括透皮施用，例如透皮貼劑或離子電滲裝置。本文所使用的術語胃腸外包括皮下注射、靜脈內注射、肌內注射、胸骨內注射或輸液技術。注射制劑例如無菌注射水溶液或油狀混懸液可以根據已知的技術采用適當的分散或潤濕劑和助懸劑來配制。無菌注射制劑還可以是在無毒的胃腸外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌注射溶液或混懸液，例如1，3-丙二醇的溶液。可以采用的可接受的介質和溶劑有水、林格氏液和等滲氯化鈉溶液等。另外，無菌不揮發油類通常也可以用作溶劑或懸浮介質。為此，任何品牌的不揮發油類均可采用，包括合成的單-或二-甘油酯。另外，脂肪酸例如油酸也可以用于制備注射液。用于藥物直腸施用的栓劑可以通過將藥物與適合的無刺激性的賦形劑(例如可可脂和聚乙二醇)混合來制備，所述賦形劑在室溫下是固體的但在直腸溫度下為液體，所以可以在直腸熔融并釋;故出藥物。用于口服施用的固體劑型可包括膠嚢劑、片劑、丸劑、散劑和顆粒劑。在所述固體劑型中，將活性化合物與至少一種惰性稀釋劑如蔗糖、乳糖或淀粉混合。在常規操作中，所述劑型還可以包含除惰性稀釋劑外的其它物質，例如潤滑劑如硬脂酸鎂。在膠嚢劑、片劑和丸劑的情況下，所述劑型還可以包含緩沖劑。片劑和丸劑還可以包腸溶衣。(例如水)的可藥用的乳劑、溶液劑、混懸劑、糖漿劑和酏劑。所述組合物還可以包含輔助劑，例如潤濕劑、乳化劑和助懸劑、環糊精、甜味劑、矯p木劑和芳香劑。可以與載體物質結合而制備單個劑型的活性成分的量取決于待治療的宿主和特定的施用方式。然而，可以理解，對任何特定患者的具體的劑量水平取決于多種因素，包括使用的特定化合物的活性、年齡、體重、一般健康情況、性別、飲食、施用時間、施用途徑、排泄速度、聯合用藥以及治療中的特定疾病的嚴重程度。給定情況下的治療有效量可以通過常規實驗容易地確定，并且其在普通臨床醫師根據其技能和判斷范圍之內。在一些實施方案中，本發明的化合物可以與一種或多種另外的藥物聯合施用于患者。不同的活性劑可以相繼地或同時地單獨施用或可以以單個組合物形式一起施用。另外的藥物的實例包括抗癌藥物，其包括化療藥物和其它激酶抑制化合物。"芳基"是指具有單環或多個稠合環的6至14個碳原子的單價芳族碳環的基團。芳基非限制性的實例包括苯基、萘基、蒽基等。"被取代的芳基"是指被1至5個、或1至3個、或1至2個選自以下的取代基所取代的芳基烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、被取代的氨基、氨基羰基、氨1^充代羰基、IL^羰基氨基、氨絲艦基絲、絲羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、芳基、芳基氧基、芳硫基、羧基、羧基酯、酯)氨基、(絲酯)氧基、氰基、環烷基、環烷基氧基、環烷^i^克基、環烯基、環烯基氧基、環烯基硫基、胍基、被取代的胍基、鹵素、羥基、雜芳基、雜芳基氧基、雜芳基硫基、雜環基、雜環基氧基、雜環基硫基、硝基、S03H、被取代的磺酰基、磺酰基氧基、磺酰基氨基、硫代酰基、疏羥和烷硫基；其中包含在任何前述的"被取代的芳基"基團中的鏈烯基、炔基、芳基、環烷基、環烯基、雜環基和雜芳基任選地被l、2、3、4或5個獨立地選自以下的取代基所取代烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、被取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨J^克代皿M、M羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、芳基、芳基氧基、芳硫基、羧基、羧基酯、(M酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、環烷基、環烷基氧基、環烷基硫基、環烯基、環烯基氧基、環烯^P危基、胍基、胍基、囟素、羥基、雜芳基、雜芳基氧基、雜芳基硫基、雜環基、雜環基氧基、雜環基硫基、硝基、S03H、磺酰基、磺酰基氧基、磺酰基氨基、硫代酰基、硫羥、烷硫基和烷硫基；且其中所述的各取代基在本文中進行了定義。"芳基氧基"是指-O-芳基，其中芳基如本文所定義，其以舉例方式包括苯氧基和萘氧基。"被取代的芳基氧基"是指-O-(被取代的芳基)，其中被取代的芳基如本文所定義。"芳硫基"是指-S-芳基，其中芳基如本文所定義。"被取代的芳硫基"是指-S-(被取代的芳基)，其中被取代的芳基如本文所定義。"烷基"是指具有1至10個碳原子或1至6個碳原子的單價飽和脂肪族烴基。該術語以舉例方式包括直鏈和支鏈烴基如甲基(CH3-)、乙基(CH3CH2-)、正丙基(CH3CH2CH2-)、異丙基((CH3)2CH-)、正丁基(CH3CH2CH2CH2-)、異丁基((CH3)2CHCH2-)、仲丁基104((CH3)(CH3CH2)CH)、叔丁基((CH3)3C-)、正戊基(《13<:1120[12<:11212-)和新戊基((CH3)3CCHr)。"被取代的烷基"是指具有1至5、或1至3、或1至2個選自以下的取代基的烷基烷氧基、酰基、酰基氨基、酰氧基、、被取代的氨基、氨基羰基、氨l^fL代羰基、"IUJ^氨基、氨J^克代羰基氨基、M羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、芳基、芳基氧基、芳硫基、羧基、氬基酯、(羧基酯)氨基、(氣基酯)氧基、氰基、環烷基、環烷基氧基、環烷基硫基、環烯基、環烯基氧基、環烯基硫基、胍基、被取代的胍基、卣素、羥基、雜芳基、雜芳基氧基、雜芳I^L基、雜環基、雜環基氧基、雜環基硫基、硝基、S03H、被取代的磺酰基、磺酰基氧基、磺酰基氨基、硫代酰基、硫羥和烷硫基；其中包含在任何前述的"被取代的烷基"基團中的烷基、芳基、環烷基、環烯基、雜環基和雜芳基任選地被l、2、3、4或5個獨立地選自以下的取代基所取代鏈烯基、炔基、烷氧基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、被取代的M、氨基羰基、^J^L代羰基、氨基羰基氨基、氨J^危代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氧基、M磺酰基氨基、脒基、芳基、芳基氧基、芳硫基、絲、絲酯、(絲酯)脈、(羧基西旨)氧基、氰基、環烷基、環烷基氧基、環烷基硫基、環烯基、環烯基氧基、環烯基硫基、胍基、被取代的胍基、卣素、羥基、雜芳基、雜芳基氧基、雜芳基硫基、雜環基、雜環基氧基、雜環基硫基、硝基、S03H、磺酰基、磺酰基氧基、磺酰基氨基、硫代酰基、硫羥、烷^克基和烷硫基；且其中所述的各取代基在本文中進行了定義。"烷氧基"是指-O-烷基，其中烷基在本文中進行了定義。烷氧基以舉例方式包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基和正戊氧基。"被取代的烷氧基"是指-O-(被取代的烷基)，其中被取代的烷基在本文中進行了定義。"酰基"是指H-C(O)-、烷基-C(O)-、被取代的烷基-C(O)-、鏈烯基-c(o)-、被取代的鏈烯基-c(o)-、炔基-c(o)-、被取代的炔基-c(o)-、環烷基-c(o)-、被取代的環烷基-c(o)-、環烯基-c(o)-、被取代的環烯基-c(o)-、芳基-c(o)-、被取代的芳基-c(o)-、雜芳基-c(o)-、被取代的雜芳基-c(o)-、雜環基-c(o)-和被取代的雜環基-c(o)-,其中烷基、被取代的烷基、鏈烯基、被取代的鏈烯基、炔基、被取代的炔基、環烷基、被取代的環烷基、環烯基、被取代的環烯基、芳基、被取代的芳基、雜芳基、被取代的雜芳基、雜環基和被取代的雜環基如本文所定義。酰基包括"乙酰基，，CH3C(0)-。"酰基氨基"是指-NRC(O)烷基、-NRC(O)被取代的烷基、-NRC(O)環烷基、-NRC(O)被取代的環烷基、-NRC(O)環烯基、-NRC(O)被取代的環烯基、-NRC(O)鏈烯基、-NRC(O)被取代的鏈烯基、-NRC(O)炔基、-NRC(O)被取代的炔基、-NRC(O)芳基、-NRC(O)被取代的芳基、-NRC(O)雜芳基、-NRC(O)被取代的雜芳基、-NRC(O)雜環基和-NRC(O)被取代的雜環基，其中R是氫或烷基，且其中烷基、被取代的烷基、鏈烯基、被取代的鏈烯基、炔基、被取代的炔基、環烷基、被取代的環烷基、環烯基、被取代的環烯基、芳基、被取代的芳基、雜芳基、被取代的雜芳基、雜環基和被取代的雜環基如本文所定義。"酰氧基，，是指烷基-C(O)O-、被取代的烷基-C(O)O-、鏈烯基-C(O)O-、被取代的鏈烯基-C(O)O-、炔基-C(O)O-、被取代的炔基-C(O)O-、芳基-c(o)o-、被取代的芳基-c(o)o-、環烷基-c(o)o-、被取代的環烷基-C(O)O-、環烯基-C(O)O-、被取代的環烯基-C(O)O-、雜芳基-c(o)o誦、被取代的雜芳基-C(O)O-、雜環基-C(O)O-和被取代的雜環基-C(O)O-，其中烷基、被取代的烷基、鏈烯基、被取代的鏈烯基、炔基、被取代的炔基、環烷基、被取代的環烷基、環烯基、被取代的環烯基、芳基、被取代的芳基、雜芳基、被取代的雜芳基、雜環基和被取代的雜環基如本文所定義。"絲，，是指-冊2。"被取代的氨基"是指-NR，R"，其中R，和R"獨立地選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、環烷基、環烯基、雜芳基、雜環基、-SOr烷基、-S02-鏈烯基、-S(V環烷基、-SOr環烯基、-S02-芳基、-S02-雜芳基和-SOr雜環基，其中R'和R〃任選地結合與其所鍵合的氮原子一起形成雜環基或被取代的雜環基，條件是R'和R〃都不是氫；其中包含在任何前述的"4皮取代的氨基"基團中的烷基、鏈烯基、炔基、芳基、環烷基、環烯基、雜環基和雜芳基任選地被1、2、3、4或5個獨立地選自以下的取代基所取代鏈烯基、炔基、烷氧基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、M羰基、M硫代羰基、M羰基氨基、氨J^L代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、芳基、芳基氧基、芳硫基、絲、絲酯、(絲酯)氨基、(羧基西旨)氧基、氰基、環烷基、環烷基氧基、環烷基硫基、環烯基、環烯基氧基、環烯基硫基、胍基、被取代的胍基、鹵素、羥基、雜芳基、雜芳基氧基、雜芳基硫基、雜環基、雜環基氧基、雜環基^克基、硝基、S03H、磺酰基、磺酰基氧基、磺酰基氨基、硫代酰基、硫羥和烷硫基；且其中所述的取代基在本文中進行了定義。當R'是氫且R〃是是烷基，被取代的氨基有時在本文被稱為烷基氨基。當R'和R〃是烷基，被取代的M有時在本文被稱為二烷基氨基。當提及被單取代的氨基，其意指R'或R"是氫但不都是氬。當提及二取代的氨基，其意指R'或R〃都不是氫。"氨基羰基"是指-C(O)NRlflR"，其中R"和R"獨立地選自氬、烷基、被取代的烷基、鏈烯基、被取代的鏈烯基、炔基、被取代的炔基、芳基、被取代的芳基、環烷基、被取代的環烷基、環烯基、被取代的環烯基、雜芳基、被取代的雜芳基、雜環基和被取代的雜環基，且其中R"和R11任選地結合與其所鍵合的氮一起形成雜環基或被取代的雜環基，且其中烷基、被取代的烷基、鏈烯基、被取代的鏈烯基、炔基、被取代的炔基、環烷基、被取代的環烷基、環烯基、被取代的環烯基、芳基、被取代的芳基、雜芳基、被取代的雜芳基、雜環基和被取代的雜環基如本文所定義。"M疏代羰基"是指-C(S)NR"R11，其中R"和R"獨立地選自氫、烷基、被取代的烷基、鏈烯基、被取代的鏈烯基、炔基、被取代的炔基、107芳基、被取代的芳基、環烷基、被取代的環烷基、環烯基、被取代的環烯基、雜芳基、被取代的雜芳基、雜環基和被取代的雜環基，且其中R"和R"任選地結合與其所鍵合的氮一起形成雜環基或被取代的雜環基，且其中烷基、被取代的烷基、鏈諦基、被取代的鏈烯基、炔基、被取代的炔基、環烷基、被取代的環烷基、環烯基、被取代的環烯基、芳基、被取代的芳基、雜芳基、被取代的雜芳基、雜環基和被取代的雜環基如本文所定義。"氨基羰基氨基，，是指-NRC(0)NR"R11，其中R是氫或烷基，且R10和R"獨立地選自氫、烷基、被取代的烷基、鏈烯基、被取代的鏈烯基、炔基、被取代的炔基、芳基、被取代的芳基、環烷基、被取代的環烷基、環烯基、被取代的環烯基、雜芳基、被取代的雜芳基、雜環基和被取代的雜環基，且R"和R"任選地結合與其所鍵合的氮一起形成雜環基或被取代的雜環基，且其中烷基、被取代的烷基、鏈烯基、被取代的鏈烯基、炔基、被取代的炔基、環烷基、被取代的環烷基、環烯基、被取代的環烯基、芳基、被取代的芳基、雜芳基、被取代的雜芳基、雜環基和被取代的雜環基如本文所定義。"氨^i^克代羰基氨基"是指-NRC(S)NR"R11，其中R是氫或烷基，且R"和R"獨立地選自氫、烷基、被取代的烷基、鏈烯基、被取代的鏈烯基、炔基、被取代的炔基、芳基、被取代的芳基、環烷基、被取代的環烷基、環烯基、祐:取代的環烯基、雜芳基、被取代的雜芳基、雜環基和被取代的雜環基，且其中R"和R"任選地結合與其所鍵合的氮一起形成雜環基或被取代的雜環基，且其中烷基、被取代的烷基、鏈烯基、被取代的鏈烯基、炔基、被取代的炔基、環烷基、被取代的環烷基、環烯基、被取代的環烯基、芳基、被取代的芳基、雜芳基、被取代的雜芳基、雜環基和被取代的雜環基如本文所定義。"氨基羰基氧基"是指-O-C(0)NR'°R"，其中R"和R"獨立地選自氫、烷基、被取代的烷基、鏈烯基、被取代的鏈烯基、炔基、被取代的炔基、芳基、被取代的芳基、環烷基、被取代的環烷基、環烯基、被取代的環烯基、雜芳基、被取代的雜芳基、雜環基和被取代的雜環基，且其中R10和R"任選地結合與其所鍵合的氮一起形成雜環基或被取代的雜環基，且其中烷基、被取代的烷基、鏈烯基、被取代的鏈烯基、炔基、被取代的炔基、環烷基、被取代的環烷基、環烯基、4皮取代的環烯基、芳基、被取代的芳基、雜芳基、被取代的雜芳基、雜環基和被取^PC的雜環基如本文所定義。"氨基磺酰基"是指-S02NR"R"，其中R"和R"獨立地選自氬、烷基、被取代的烷基、鏈烯基、被取代的鏈烯基、炔基、被取代的炔基、芳基、被取代的芳基、環烷基、被取代的環烷基、環烯基、被取代的環烯基、雜芳基、被取代的雜芳基、雜環基和被取代的雜環基，且其中R"和R"任選地結合與其所鍵合的氮一起形成雜環基或被取代的雜環基，且其中烷基、被取代的烷基、鏈烯基、被取代的鏈烯基、炔基、被取代的炔基、環烷基、被取代的環烷基、環烯基、被取代的環烯基、芳基、被取代的芳基、雜芳基、被取代的雜芳基、雜環基和被取代的雜環基如本文所定義。"氨基磺酰基氧基"是指-0-S02NR"R11,其中R"和R"獨立地選自氫、烷基、被取代的烷基、鏈烯基、被取代的鏈烯基、炔基、被取代的炔基、芳基、被取代的芳基、環烷基、被取代的環烷基、環烯基、被取代的環烯基、雜芳基、被取代的雜芳基、雜環基和被取代的雜環基，且其中R10和R"任選地結合與其所鍵合的氮一起形成雜環基或被取代的雜環基，且其中烷基、被取代的烷基、鏈烯基、被取代的鏈烯基、炔基、被取代的炔基、環烷基、被取代的環烷基、環烯基、被取代的環烯基、芳基、被取代的芳基、雜芳基、被取代的雜芳基、雜環基和被取代的雜環基如本文所定義。"氨基磺酰基氨基"是指-NR-S02NR1GR"，其中R是氫或烷基，且R"和R"獨立地選自氫、烷基、被取代的烷基、鏈烯基、被取代的鏈烯基、炔基、被取代的炔基、芳基、被取代的芳基、環烷基、被取代的環烷基、環烯基、被取代的環烯基、雜芳基、被取代的雜芳基、雜環基和被取代的雜環基，且其中R"和R"任選地結合與其所鍵合的氮一起形成雜環基或被取代的雜環基，且其中烷基、被取代的烷基、鏈烯基、被取代的鏈烯基、109炔基、被取代的炔基、環烷基、被取代的環烷基、環烯基、被取代的環烯基、芳基、被取代的芳基、雜芳基、被取代的雜芳基、雜環基和被取代的雜環基如本文所定義。"脒基，，是指-C一NR")R"R"，其中R1。、R"和R"獨立地選自氫、烷基、被取代的烷基、鏈烯基、被取代的鏈烯基、炔基、被取代的炔基、芳基、被取代的芳基、環烷基、被取代的環烷基、環烯基、被取代的環烯基、雜芳基、被取代的雜芳基、雜環基和纟皮取代的雜環基，且其中R"和R"任選地結合與其所鍵合的氮一起形成雜環基或被取代的雜環基，且其中烷基、被取代的烷基、鏈烯基、被取代的鏈烯基、炔基、被取代的炔基、環烷基、被取代的環烷基、環烯基、被取代的環烯基、芳基、被取代的芳基、雜芳基、被取代的雜芳基、雜環基和被取代的雜環基如本文所定義。"鏈烯基"是指具有2至6個碳原子或2至4個碳原子的并具有至少一個且在一些實施方案中具有1至2個鏈烯基不飽和部位的鏈烯基。例如通過乙烯基、烯丙基和丁-3-烯-l-基舉例說明這類基團。"被取代的鏈烯基"是指具有1至3個或1至2個選自以下的取代基的鏈烯基烷氧基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、被取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、M硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、芳基、芳基氧基、芳硫基、絲、絲酯、(絲酯)氨基、(絲酯)氧基、氰基、環烷基、環烷基氧基、環烷基硫基、環烯基、環烯基氧基、環烯基硫基、胍基、被取代的胍基、鹵素、羥基、雜芳基、雜芳基氧基、雜芳基硫基、雜環基、雜環基氧基、雜環基硫基、硝基、S03H、被取代的磺酰基、磺酰基氧基、硫代酰基、》克羥和烷硫基，其中包含在任何前述的"被取代的鏈烯基"基團中的烷基、芳基、環烷基、環烯基、雜環基和雜芳基任選地被l、2、3、4或5個獨立地選自以下的取代基所取代烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、被取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、M磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、芳基、芳基氧基、芳硫基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(皿酉旨)氧基、氰基、環烷基、環烷基氧基、環炕I^危基、環烯基、環烯基氧基、環烯基硫基、胍基、被取代的胍基、鹵素、羥基、雜芳基、雜芳基氧基、雜芳基硫基、雜環基、雜環基氧基、雜環^i^克基、硝基、S03H、磺酰基、磺酰基氧基、磺酰基氨基、硫代酰基、硫羥和烷硫基；其中所述的取代基在本文中進行了定義且條件是任何的羥基取代基不連接在乙烯基(不飽和)的碳原子上。"炔基"是指具有2至6個碳原子或2至3個碳原子并具有至少一個且在一些實施方案中具有1至2個炔基不飽和部位的炔基。"被取代的炔基"是指具有1至3個且在一些實施方案中具有1至2個選自以下的取代基的炔基烷氧基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、被取代的M、M羰基、M硫代羰基、氨基羰基g、#J^t/RJl&氨基、氨基羰基氧基、M磺酰基、氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、芳基、芳基氧基、芳硫基、、M酯、(g酉旨)氨基、(g酯)氧基、氰基、環烷基、環烷基氧基、環烷基硫基、環烯基、環烯基氧基、環烯基硫基、胍基、被取代的胍基、鹵素、羥基、雜芳基、雜芳基氧基、雜芳基硫基、雜環基、雜環基氧基、雜環基硫基、硝基、S03H、被取代的磺酰基、磺酰基氧基、磺酰基M、硫代酰基、硫羥和烷硫基，其中包含在任何前述的"被取代的炔基"中的烷基、芳基、環烷基、環烯基和雜芳基任選地被1、2、3、4或5個獨立地選自以下的取代基所取代烷基、鏈埽基、炔基、烷氧基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、被取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、M羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、M羰基氧基、氨基磺酰基、M磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、芳基、芳基氧基、芳硫基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、環烷基、環烷基氧基、環烷基硫基、環烯基、環烯基氧基、環烯^S^克基、胍基、被取代的胍基、鹵素、羥基、雜芳基、雜芳基氧基、雜芳基硫基、雜環基、雜環基氧基、雜環基硫基、硝基、S03H、磺酰基、磺酰基氧基、磺酰基氨基、硫代酰基、硫羥和烷硫基；其中所述的取代基i在文本中進行了定義且條件是任何羥基取代基不連接在炔鍵碳原子上。"羰基"是指二價的基團-C(O)-，其等同于-C(-O)-。"氣基"是指-COOH或其鹽。"羧基酯"是指-c(o)o-烷基、-c(o)o-被取代的烷基、-c(o)o-鏈烯基、-c(o)o-被取代的鏈烯基、-c(o)o-炔基、-c(o)o-被取代的炔基、-c(o)o-芳基、-c(o)o-被取代的芳基、-c(o)o-環烷基、-c(o)o-被取代的環烷基、-c(o)o-環烯基、-c(o)o-被取代的環烯基、-c(o)o-雜芳基、-c(o)o-被取代的雜芳基、-c(o)o-雜環基和-c(o)o-被取代的雜環基，其中烷基、被取代的烷基、鏈烯基、被取代的鏈烯基、炔基、被取代的炔基、環烷基、被取代的環烷基、環烯基、被取代的環烯基、芳基、被取代的芳基、雜芳基、被取代的雜芳基、雜環基和被取代的雜環基如文本所定義。"(羧基酯)氨基，，是指-NR-C(O)O-烷基、被取代的-NR-C(O)O-烷基、-NR-C(O)O-鏈烯基、-NR-C(O)O-被取代的鏈烯基、-NR-C(O)O-炔基、-NR-C(O)O-被取代的炔基、-NR-C(O)O-芳基、-NR-C(O)O-被取代的芳基、-NR-C(O)O-環烷基、-NR-C(O)O-被取代的環烷基、-NR-C(O)O-環烯基、-NR-C(O)O-被取代的環烯基、-NR-C(O)O-雜芳基、-NR-C(O)O-被取代的雜芳基、-NR-C(O)O-雜環基和-NR-C(O)O-被取代的雜環基，其中R是烷基或氫，且其中烷基、被取代的烷基、鏈烯基、被取代的鏈烯基、炔基、被取代的炔基、環烷基、被取代的環烷基、環烯基、被取代的環烯基、芳基、被取代的芳基、雜芳基、被取代的雜芳基、雜環基和被取代的雜環基如本文所定義。"(羧基酯)氧基"是指-O-C(O)O-烷基、被取代的-O-C(O)O-烷基、-O-C(O)O-鏈烯基、-O-C(O)O-被取代的鏈烯基、-O-C(O)O-炔基、-o-c(o)o-被取代的炔基、-o-c(o)o-芳基、-o-c(o)o-被取代的芳基、-O-C(O)O-環烷基、-O-C(O)O-被取代的環烷基、-O-C(O)O-環烯基、-o-c(o)o-被取代的環烯基、-o-c(o)o-雜芳基、-o-c(o)o-被取代的雜芳基、-o-c(o)o-雜環基和-o-c(o)o-被取代的雜環基，其中烷基、被取代的烷基、鏈烯基、被取代的鏈烯基、炔基、被取代的炔基、環烷基、被取代的環烷基、環烯基、被取代的環烯基、芳基、被取代的芳基、雜芳基、被取代的雜芳基、雜環基和被取代的雜環基如本文所定義。"氰基"是指-CN。"環烷基，，是指具有單個或多個包括稠環、橋環和螺環系統的環的3至10個碳原子的環狀烷基。環烷基可包括。還包括在環烷基的定義中的是具有一個或多個稠合(即與其共用一個鍵)于環烷基環的芳環的部分，例如環戊烷、環戊烯、環己烷等的苯并衍生物。具有一個或多個稠合芳環的環烷基可以經由芳族或非芳族部分被連接。環烷基的一個或多個形成環的碳原子可以被氧化，例如具有氧代或硫代(sulfido)的取代基。適合的環烷基的實例包括，例如，金剛烷酯基、環丙基、環丁基、環戊基和環辛基。"環烯基"是指具有單個或多個環并具有至少一個>。=<:<環不飽部位且在一些實施方案中具有1至2個〉C-C〈環不飽和部位的3至10個碳原子的非芳族的環狀烷基。"被取代的環烷基，，和"被取代的環烯基"是指具有1至5個且在一些實施方案中具有1至3個選自以下的取代基的環烷基或環烯基氧代、硫酮、烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、被取代的氨基、M羰基、JlJ^危代羰基、氨基羰基氨基、氨J^克代羰基氨基、氨基羰基氧基、M磺酰基、氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、芳基、芳基氧基、芳硫基、絲、絲酯、(絲酯)氨基、(絲酯)氧基、氰基、環烷基、環烷基氧基、環烷基硫基、環烯基、環烯基氧基、環烯^i^i基、胍基、被取代的胍基、卣素、羥基、雜芳基、雜芳基氧基、雜芳基硫基、雜環基、雜環基氧基、雜環基硫基、硝基、S03H、被取代的磺酰基、磺酰基氧基、磺酰基M、硫代酰基、硫羥和烷硫基；其中包含在任何前述的"被取代的環烷基"或"被取代的環烯基"基團中的烷基、鏈烯基、炔基、芳基、環烷基、環烯基、雜環基和雜芳基任選地被l、2、3、4或5個獨立地選自以下的取代基所取代鏈烯基、炔基、烷氧基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、被取代的氨基、M羰基、氨113基硫代羰基、M羰基M、氨1^L代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、芳基、芳基氧基、芳硫基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、環烷基、環烷基、環烷基氧基、環烷基氧基、環烷基硫基、環烯基、環烯基氧基、環烯基石危基、胍基、被取代的胍基、卣素、羥基、雜芳基、雜芳基氧基、雜芳基A乾基、雜環基、雜環基氧基、雜環基硫基、硝基、S03H、磺酰基、磺酰基氧基、磺酰基氨基、硫代酰基、疏羥、烷硫基和烷硫基；且其中所述的取代基在本文中進行了定義。"環烷基氧基"是指-O-環烷基。"被取代的環烷基氧基"是指-O-(被取代的環烷基)。"環烷基硫基，，是指-S-環烷基。"被取代的環烷基硫基"是指-S-(被取代的環烷基)。"環烯基氧基"是指-O-環烯基。"被取代的環烯基氧基，，是指-O-(被取代的環烯基)。"環烯基琉基"是指-S-環烯基。"被取代的環烯基硫基"是指-S-(被取代的環烯基)。"胍基"是指-NHC(-NH)NH2。"被取代的胍基"是指-NR13C(=NR13)N(R13)2，其中各R13獨立地選自氫、烷基、芳基、雜芳基、雜環基，且連接于共有的胍基氮原子的兩個R13基團任選地結合與其所鍵合的氮一起形成雜環基或被取代的雜環基，條件是至少一個R"不是氫。其中包含在任何前述的"被取代的胍基"基團中的烷基、芳基、雜環基和雜芳基任選地纟皮1、2、3、4或5個獨立地選自以下的取代基所取代鏈烯基、炔基、烷氧基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、M羰基、氨基硫代羰基、M羰基氨基、氨^i^克代羰基氨基、M羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、芳基、芳基氧基、芳硫基、、羧基酯、(g酉旨)M、(g酯)氧基、M、環烷基、環烷基氧基、環烷基》克基、環烯基、環烯基氧基、環烯基硫基、胍基、被取代的114胍基、鹵素、羥基、雜芳基、雜芳基氧基、雜芳基石克基、雜環基、雜環基氧基、雜環基硫基、硝基、S03H、磺酰基、磺酰基氧基、磺酰基M、硫代酰基、碌u羥和烷;危基。"鹵素"是指氟、氯、溴和碘。"羥基"是指-OH。"雜芳基"是指在環中具有1至10個碳原子和1至4個選自氧、氮和硫的雜原子的芳族基團。所述雜芳基可以是單環即具有單個環(例如吡^^或呋喃基)或多環即具有多個稠合的環(例如中氮茚基或苯并噻吩基)，其中稠合的環可以是或可以不是芳族的和/或包含雜原子，條件是連接點是經由芳族的雜芳基原子。在一個實施方案中，雜芳基的(各)氮和/或硫環原子任選地被氧化，形成N-氧化物(N—O)、亞磺酰基或磺酰基。單環的雜芳基非限制性地包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噴、唑基、噻唑基、異噻唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、？悉二唑基、噻二唑基、四唑基、吡咬基、吡溱基、嘧咬基、峻"秦基、三溱基等。多環的雜芳基非限制性地包括吲咮基、異吲咪基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并5悉唑基、苯并噻唑基、奮啉基、異會啉基、奮哇啉基、喹喔啉基、噌啉基、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖咬、菲咯啉、2，3-二氮雜萘、萘基吡啶、吩溱、嘌呤等。"被取代的雜芳基"是指被1至5個且在一些實施方案中1至3個且在一些實施方案中l至2個選自與被取代的芳基的定義中相同的取代基所取代的雜芳基。"雜芳基氧基"是指-O-雜芳基。"被取代的雜芳基氧基"是指-O-(被取代的雜芳基)。"雜芳^S^克基"是指-S-雜芳基。"被取代的雜芳1^L基"是指-S-(被取代的雜芳基)。"雜環"或"雜環的"或"雜環烷基"或"雜環基"是指非芳族的雜環，其中一個或多個形成環的原子是雜原子如O、N或S原子。雜環烷基可以包括單或多環(例如具有2、3或4個稠環)系統以及螺環。"雜環烷基"實例包括嗎啉代、疏代嗎啉代、旅，秦基、四氫呋喃基、四氬瘞吩基、2,3-二氫苯并呋喃、1，3-苯并間二氧雜環戊烯、苯并-l，4-二噁烷、哌啶基、吡咯烷基、異哺、唑烷基、異噻唑烷基、吡唑烷基、噴、唑烷基、噻唑烷基、咪唑烷基等。還包括在雜環烷基的定義中的是具有一個或多個稠合(即與其共有一個鍵)于非芳族雜環的芳族環的部分，例如苯鄰二甲酰亞胺基、萘鄰苯二甲酰亞胺基(naphthalimidyl)和雜環的苯并衍生物如二氫吲哚和異二氫p引咮基團。具有一個或多個稠合芳環的雜環烷基可以經由芳族或非芳族部分被連接。在一些實施方案中，雜環烷基有1至大約20個碳原子，且在另外的實施方案中有大約3至大約20個碳原子。在一些實施方案中，雜環烷基含有3至大約20、3至大約14、3至大約7或5至6個形成環的原子。在一些實施方案中，雜環烷基具有1至大約4、1至大約3或1至2個雜原子。在一些實施方案中，雜環烷基含有0至3個雙鍵。在一些實施方案中，雜環烷基含有0至2個三鍵。在一些實施方案中，雜環基的(各)氮和/或>5危原子任選地^皮氧化，形成N-氧化物、亞砜和砜部分。"被取代的雜環，，或"被取代的雜環烷基"或"被取代的雜環基，，是指被1至5個且一些實施方案中1至3個與被取代的環烷基的定義中相同的取代基所取代的雜環基。"雜環基氧基"是指-O-雜環基。"被取代的雜環基氧基，，是指-O-(被取代的雜環基)。"雜環基石克基"是指-S-雜環基。"被取代的雜環基硫基"是指-S-(被取代的雜環基)。雜環的實例非限制性地包括氮雜環丁烷、中氮茚、二氫吲哚、吲唑、喹嗪、異噻唑、異噴、唑、吩噴、嗪、汾噢喚、咪唑烷、咪唑啉、哌咬、艱喚、二氫p引咪、苯鄰二甲酰亞胺、1，2，3，4-四氫異壹啉、4，5，6，7-四氫苯并[b]噻吩、噻唑烷、嗎啉基、硫代嗎啉基、l，l-二氧代硫代嗎啉基、哌咬基、吡咯烷、四氫呋喃基等。"硝基"是指-1\02。"氧代"是指原子(=0)或(-0-)。1"螺環烷基"是指具有帶有螺接(該連接點由作為各環的唯一共有成員的單個原子形成)的環烷基環的3至10個碳原子的二價環基，如以下結構所示"磺酰基"或"砜"是指二價基團-S(O)r。"被取代的磺酰基"是指-SOr烷基、-S(V被取代的烷基、-SOr鏈烯基、-SOr被取代的鏈烯基、-SOr環烷基、-SOr被取代的環烷基、-S02-環烯基、-S(V被取代的環烯基、-S(V芳基、-SOr被取代的芳基、-S02-雜芳基、-SOr被取代的雜芳基、-SOr雜環基、-802一皮取代的雜環基，其中烷基、被取代的烷基、鏈烯基、被取代的鏈烯基、炔基、被取代的炔基、環烷基、被取代的環烷基、環烯基、被取代的環烯基、芳基、被取代的芳基、雜芳基、被取代的雜芳基、雜環基和被取代的雜環基在本文中進行了定義。被取代的磺酰基包括基團例如曱基-SCV、苯基-SOr和4-甲基苯基-so2-。"磺酰基氧基，，是指-OSOr烷基、-OSOr被取代的烷基、-OSOr鏈烯基、-OSOr被取代的鏈烯基、-OS(V環烷基、-OSOr被取代的環烷基、-OS02-環晞基、-OS(V被取代的環烯基、-OS(V芳基、-OS02-被取代的芳基、-OS(V雜芳基、-OSOr被取代的雜芳基、-OS(V雜環基、-OS(V被取代的雜環基，其中烷基、被取代的烷基、鏈烯基、被取代的鏈烯基、炔基、被取代的炔基、環烷基、被取代的環烷基、環烯基、被取代的環烯基、芳基、被取代的芳基、雜芳基、被取代的雜芳基、雜環基和被取代的雜環基如本文所定義。"硫代酰基"是指H-C(S)-、烷基-C(S)-、被取^的烷基-C(S)-、鏈烯基-C(S)-、被取代的鏈烯基-C(S)-、炔基-C(S)-、被取代的炔基-C(S)-、環烷基-c(s)-、被取代的環烷基-c(s)-、環烯基-c(s)-、被取代的環烯基-c(s)-、芳基-c(s)-、被取代的芳基-c(s)-、雜芳基-c(s)-、被取代的雜芳基-c(s)-、雜環基-c(s)-和被取代的雜環基-c(s)-，其中烷基、被取代的烷基、鏈烯基、117被取代的鏈烯基、炔基、被取代的炔基、環烷基、被取代的環烷基、環烯基、被取代的環烯基、芳基、被取代的芳基、雜芳基、被取代的雜芳基、雜環基和取代的雜環基如本文所定義。"硫羥"是指-SH。"硫代羰基"是指二曱基團-C(S)-其等同于-C(=S)-。"硫酮"是指原子^S)。"烷硫基"是指-S-烷基，其中烷基如本文所定義。"被取代的烷硫基"是指-S-(被取代的烷基)，其中被取代的烷基如本文所定義。"被_0_、-s畫、-SO-、-S02-、-NH-、羰基、絲絲或絲羰基所間隔的烷基"是指其中在烷基中的一個二價碳單元即亞甲基(-CHr)被一個所列出的二價基團所替代的烷基。在本說明書中的M置中，本發明化合物的取代基是以組或范圍被公開的。明確表明的是本發明包括這些組和范圍的成員的各個和每一個單個亞組合。例如術語"CL6烷基"明確意指逐一^Hf了甲基、乙基、C3烷基(丙基或異丙基)、C4烷基、Cs烷基和C6烷基。除非另有說明，在本文沒有明確定義的取代基的命名是通過命名末端部分的官能團、隨后命名向連接點方向的相鄰的官能團而得到的。例如，取代基"芳基烷基氧基羰基，，是指基團(芳基)-(烷基)-O-C(O)-。本文所用的短語"可藥用的，，是指在合理的醫學判斷范圍內的，適合用于接觸人類和動物的組織而沒有過度的毒性、刺激、過敏反應或其它的問題或并發癥的，具有合理的利益/風險率的那些化合物、物質、組合物和/或劑型。本文所使用的"可藥用鹽，，是指所公開的化合物的衍生物，其中通過將已有的酸或堿基團轉化為其鹽形式來修飾母體化合物。可藥用鹽的實例非限制性地包括堿性殘基如胺類的無機或有機酸鹽；酸性殘基例如羧酸的堿或有機鹽；等。本發明的可藥用鹽包括例如從無毒無機或有機酸形成的母體化合物的常規的無毒鹽。本發明的可藥用鹽可以通過常規化學方法由包含堿性或酸性基團的母體化合物來合成。通常，這類鹽可以通過將游離酸或堿形式的這些化合物與化學計算量的適合的堿或酸在水或有機溶劑或兩者的混合液中反應來制備；通常，優選是非水介質如醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或ACN。在Remington'sPharmaceuticalSciences,第17版,MackPublishingCompany,Easton，Pa.，1985，第1418頁和JournalofPharmaceuticalScience,66，2(1977)中列有適合的鹽，其各自均被全部引入本文作為參考。本文所使用的術語"互變異構體"或"其互變異構體"意思是指本發明化合物的任何互變異構形式。互變異構形式由單鍵和與其相鄰雙鍵對換再加上伴隨的質子遷移引起。互變異構形式包括質子轉移互變異構體，該異構體是具有相同實驗式和總電荷的異構質子化狀態。質子轉移互變異構體實例包括酮-烯醇對、酰胺-亞胺酸對、內酰胺-內酰亞胺對、酰胺-亞胺酸對、烯胺-亞胺對和其中一個質子可以占據雜環系統的兩個或多個位置的環狀形式，例如，1H-和3H-咪唑、IH-、2H-和4H-l，2，4-三唑、1H-和2H-異p引味和1H-和2H-吡唑。互變異構形式可以處于平衡狀態或通過適當的取代在立體上鎖定于一種形式。本文所使用的術語"酯"或"可藥用酯，，是指在體內水解的酯并且包括那些在人體內易分解出母體化合物或其鹽的酯。適合的酯基團包括例如來自可藥用脂肪族羧酸類、尤其是鏈烷酸、鏈烯酸、環烷酸和鏈烷雙酸的那些，其中各烷基或鏈烯基部分有利地具有不超過6個碳原子。特定酯的代表性實例非限制性地包括曱酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯、和乙基丁二酸酯。本文所使用的術語"治療"或"療法"是指(l)抑制疾病；例如抑制個體的疾病、病癥或紊亂，所述個體正經歷或表現出該疾病、病癥或紊亂的病理和癥狀；(2)預防疾病；例如，預防個體的疾病、病癥或紊亂，所述個體可能易患該疾病、病癥或紊亂，但還沒有經歷或表現出疾病的病理和癥狀；(3)延緩疾病的復發，例如，增加增殖性紊亂如癌癥的緩解期持續時間或(4)改善疾病；例如，改善個體的疾病、病癥或紊亂，所述個體119正經歷或表現出該疾病、病癥或紊亂的病理和癥狀。通常通過向患者施用藥用有效量的本發明化合物來實現對患者的治療。"對象"、"個體，，或"患者"旨在描述人或包括例如狗、貓、馬、母牛、豬、綿羊、山羊、猴、貓頭鷹、大鼠和小鼠的脊推動物。在一些實施方案中，"對象"、"個體"或"患者"是人。在進一步的實施方案中"對象"、"個體"或"患者"需要治療，即所述患者可罹患、很可能罹患或有可能罹患可通過施用本發明的化合物、或者其可藥用鹽、酯或互變異構體疾病、或者包含相同物質的組合物治療的疾病。本文所使用的術語"治療有效量"是指引起生物學或醫學響應的活性化合物或藥物的量，所述響應可通過研究者、獸醫、醫生或其他臨床醫師在組織、系統、動物、個體或人中發現，如預防或抑制特定疾病或醫學紊亂。本發明的化合物可用于人類或獸醫使用，其中例如指定了抑制PDK1或抑制PDK1變體，如在治療各種與異常的PDK1信號傳導和/或PDK1(或其變體)的上游或下游異常信號傳導相關的疾病過程中，如與一種或多種受體酪氨酸激酶、Ras、PI3K、PDK1、AKT、RSK、PKC、70S6K或SGK的活性正調節相關的疾病。在一些實施方案中，本發明的化合物用于抑制PDK1變體，其中野生型PDK1包含一個或多個點突變、插入或缺失。PDK1變體實例包括PDK1T354M和PDK1D527E。術語"PDK1"意思是指野生型PDK1。術語"PDK1變體"或"PDKl的變體"意思是指具有至少一個點突變、插入或缺失的PDK1。本發明的化合物可用于以"異常細胞增殖"為特征的疾病的治療。術語"異常細胞增殖"包括例如任何以過度或病理性地提高細胞生長為特征的疾病或紊亂，例如其是各種癌癥和非癌增殖性疾病的特征。癌癥實例包括，例如肺癌、支氣管癌、前列腺癌、乳腺癌、胰腺癌、結腸癌、直腸癌、結直腸癌、曱狀腺癌、肝癌、肝內膽管癌、肝細胞癌、胃癌、神經M瘤/成膠質細胞瘤、子宮內膜癌、黑素瘤、腎癌、腎盂癌、膀胱癌；子宮體癌；宮頸癌、卵巢癌、多發性骨髓瘤、食管癌、急性髓性白血病、慢性髓性白血病、淋巴細胞白血病、髓性白血病、腦癌、口腔癌、咽癌、喉癌、小腸癌、非霍奇金淋巴瘤和結腸絨毛腺瘤。非癌增殖性疾病實例包括神經纖維瘤病、動脈粥樣硬化、肺纖維化、關節炎、銀屑病、腎小球腎炎、再狹窄、增殖性糖尿病性視網膜病變(PDR)、肥大性瘢痕形成、炎癥性腸病、移植排斥反應、血管生成和內毒素性休克。在一些實施方案中，本發明的化合物用于治療前列腺、肺、結腸和乳腺癌。本發明還提供了通過施用本發明的化合物或其鹽、酯或互變異構體抑制患者腫瘤生長的方法。在一些實施方案中，所述腫瘤以受體酪氨酸激酶、Ras、PI3K、PDK1、AKT、RSK、PKC、70S6K或SGK活性提高為特征。本發明還提供了通過施用治療有效量的本發明化合物或其可藥用鹽、酯或互變異構體于患者以治療癌癥的方法。在一些實施方案中，該癌癥以PDK1的活性為特征。在一些實施方案中，該癌癥以PDK1變體如PI)K1T354M或PDK1D527E的活性為特征。在另外的實施方案中，本發明提供了用于抑制Cdkl和/或Cdk2的方法。另一個實施方案提供了通過施用本發明化合物于患者來治療疾病如響應于抑制Cdkl和/或Cdk2的癌癥的方法。在另外的實施方案中，本發明提供了通過施用本發明化合物于需要其的人來抑制Akt的磷酸化的方法。另一個實施方案提供了通過施用本發明化合物于患者來治療疾病如響應于抑制Akt的磷酸化的癌癥的方法。另一個實施方案提供了抑制Akt的磷酸化的方法，其包括使細胞與本發明化合以上所述通過參考以下的實施例被進一步闡述，但實施例并不是為了限制本發明概念范圍。實施例化合物和它們的類似物可以由本領域技術人員從本文所述的方法以及本文所列的專利或專利申請來制備，所有所述專利或專利申請以其全部內容并為所有的目的引入本文作為參考，就像在本文中進行闡述一樣。121實施例參考下列實施例，采用本文中所述方法或本領域中已知的其它方法合成了代表特定實施方案的化合物。化合物和/或中間體通過高效液相色鐠(HPLC)采用配備2695分離模塊(SeparationModule)的WatersMillenium色"i普系統(Milford,MA)進4亍定性。分析柱為反相PhenomenexLunaC18-5n，4,6x50mm，購自Alltech(Deerfield，IL)。采用梯度洗脫(流速2.5mL/分鐘)，通常自5%乙腈/95%水開始，歷經10分鐘至100%乙腈。所有的溶劑含有0.ly。三氟乙酸(TFA)。通過在220或254nm的紫外(UV)吸收檢測化合物。HPLC溶劑購自BurdickandJackson(Muskegan,MI)，或購自FisherScientific(匹茲堡，PA)0在某些情況下，采用玻璃或塑料的硅膠板通過薄層色鐠(TLC)評價純度，例如，Baker-Flex硅膠1B2-F軟板。在紫外光下或者通過采用已知的碘蒸氣及其它各種染色技術可以容易地目測薄層色譜的結果。質譜分析依據兩種不同的液相色譜/質傳(LCMS)方法進行。方法A使用Waters系統(AllianceHTHPLC和MicromassZQ質if^義作為LCMS設備，EclipseXDB-C18,2.1x50mm作為色鐠柱，且溶劑系統是歷經4分鐘梯度為含有0.05%TFA的5-95%乙腈的水溶液(流速0.8mL/分鐘；分子量范圍200-1500;錐孔電壓20V;柱溫40°C)。方法B使用HewlettPackard系統(IIOO系列HPLC和MicromassZQ質i瞽儀作為LCMS設備，EclipseXDB-C18,2.1x50mm作為色譜柱，且溶劑系統是歷經4分鐘梯度為含有0.05%TFA的5-95%乙腈的水溶液(流速0.8mL/分鐘；分子量范圍150-850;錐孔電壓50V;柱溫30°C)。所有的質量均以質子化的母離子的質量報告。在HewlettPackard設備(HP6890系列氣相色鐠，配備質量選擇性檢測器(MassSelectiveDetector)5973;注射體積1pL;初始柱溫50°C;最終柱溫250°C;升溫時間(ramptime):20分鐘；氣體流速lmL/分鐘;柱5%苯基曱1^氧烷，型號HP1卯915-443，規格30.0mx25mx0.25m)1上進行氣相色鐠/質i普(GCMS)分析。采用Varian300MHzNMR(PaloAlto，CA)對某些化合物進行核磁共振(NMR)分析。鐠基準為TMS或該溶劑的已知的化學位移。某些化合物樣品在升高的溫度下(例如75。C)進行實驗以提高樣品的溶解度。某些所述4b合物的純度通過元素分析(DesertAnalytics，Tucson，AZ)進行評價。在LaboratoryDevicesMel畫Temp儀器(Holliston，MA)上測定熔點。制備性分離采用Flash40色譜系統和KP-Sil，60A(Biotage，夏洛特維爾，VA)進行，或者通過采用硅膠(230-400目)填料的快速柱色語進行，或者通過HPLC采用Waters2767SampleManager、C-18反相柱30x50mm、流速75mL/min進行。Flash40Biotage系統和快速柱色語采用的常用的溶劑為二氯甲烷(DCM)、甲醇(MeOH)、乙酸乙酯(EtOAc)、己烷(hex)、丙酮、氨水(或氫氧化銨)和三乙胺(TEA)。反相HPLC采用的常用溶劑為含有0.1%三氟乙酸(TFA)的不同濃度的乙腈(ACN)和水的溶液。實施例l:4-(6-溴-8-甲氧基喹唑啉-2-基M)苯磺酰胺主題化合物依據以下的通用流程1制備流程i步驟l:2-狄-5-溴-3-曱氧基苯甲酸在0。C將在氯仿中的溴(1.08當量，0.31M)滴加入2-氨基-3-甲氧基苯曱酸(4,11.87g，71.7mmol)的0.24M氯仿溶液中。將該混合液加熱至室溫(RT)且在氬氣中攪拌16小時。形成了沉淀并通過過濾收集，并用氯仿充分洗滌。在真空中干燥粗品物質，得到了作為氫溴酸(HBr)鹽的標題化合物，收率99%。ES/MSm/z248/250(MH+)。步驟2:(2-氨基-5-溴-3-甲氧基苯基)甲醇在0。C向2-氨基-5-溴-3-曱氧基苯甲酸(la)(71.7mmol)的0.24M四氬呋喃(THF)懸浮液中加入硼烷THF溶液(lM，220mL，220mmol)。在室溫下將反應混合液在氬氣中攪拌66小時。在0。C通過加入乙醇(15mL)淬滅該反應并攪拌15分鐘。將反應混合液傾入用水中，并用DCM萃取。合并有機萃取物，用鹽水洗滌，經硫酸鈉干燥并在真空中濃縮，得到了白色固體狀的粗品物質(10.16g,收率62%)。ES/MSm/z230/232(MH+)。步驟3:2-氨基-5-溴-3-曱氧基苯甲醛向0.15M(2-氨基-5-溴-3-曱氧基苯基)曱醇(10.16g，43.96mmol)的氯仿溶液中加入二氧化錳(19.9g,280.5mmol)。在室溫下將反應混合液在氬氣中攪拌16小時。然后經由硅藻土過濾該反應混合液并用DCM洗滌。濃縮濾液至干燥并用在下一個步驟中。ES/MSm/z228/230(MH+)。步驟4:6-溴-8-甲氧基喹唑啉-2-醇(la)將來自前述步驟的2-氨基-5-溴-3-甲氧基苯甲醛(43.96mmol,來自步驟3的粗品物質)和脲(35g，583mmol)的混合物在氬氣下加熱至180°C達1小時。冷卻至室溫后加入水(300mL)，形成了固體沉淀物并通過過濾收集并風干，得到了12.45g的粉末。ES/MSm/z254/256(MH+)。步驟5:6-溴-2-氯-8-曱氧基喹咬啉(lb)將6-溴-8-曱氧基奮唑^"2-醇(la)(43.96mmol)在POCl3(120mL)中的懸浮液加熱至110°C達30分鐘。將該混合液冷卻至室溫，蒸發POCl3并在水和DCM之間進行分配。濃縮有機層，得到了粗品物質并通過柱色i普(硅膠，含2。/。MeOH的DCM洗脫)純化，得到了黃色固體狀的純物質，收率30%(3步,3.62g)。ES/MSm/z272/274(MH+)。步驟6:4-(6-溴-8-甲氧基喹唑啉-2-基^J0笨璜酰胺向50mg的lb在2-丙醇(1mL)中的溶液中加入磺胺(l.O當量)。在90。C124將該反應混合液攪拌18小時。通過真空過濾收集氫氯化物并風干，得到了粗品物質(80mg)，其可以用于進一步的化學修飾。經HPLC純化得到純物質。ES/MSm/z409/411(MH+)。實施例2:4-(6-乙炔基-8-曱氧基喹唑啉-2-基M)苯磺酰胺主題化合物依據以下通用流程2制備步驟1和步驟2在同一個瓶中進行。將原料(4-(6-溴-8-甲氧基喹唑啉-2-基#J^^t酰胺；根據實施例1合成，67mg)、乙炔基三甲1^:烷(0.12mL)、珙化亞銅(I)(6mg)、l，l'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)(12mg)、TEA(0.8mL)和DMF(0.8mL)的混合物在120°C微波6分鐘。LC/MS顯示原料完全轉化為4-(8-甲氧基-6-((三曱基硅烷基)乙炔基)喹唑啉-2-基氨基)苯碌酰胺。向該中間體中加入THF(0.8mL)和四甲基氟化銨(60mg)。將得到的混合物在室溫下攪拌16小時。然后用水稀釋該混合液并用乙酸乙酯萃取(3X)。合并有機萃取物，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮，得到了粗品物質，其經HPLC純化，得到了標題化合物4-(6-乙炔基-8-甲氧基喹唑啉畫2-基氨基)^^酰胺。ES/MSm/z355(MH+)。實施例3:4-(6-乙基-8-甲氧基奮哇啉-2-基氨基)^t酰胺主題化合物依據以下通用流程3制備向0.015M的實施例2(1.0當量)的產物在MeOH中的溶液中加入10%鈀碳(以質量計20%)。將反應器抽空并充滿氫氣。在環境溫度下將該反應混合液攪拌14小時然后經由硅藻土過濾并濃縮。經反相HPLC純化粗品物質，并冷凍干燥，得到了作為其三氟乙酸鹽的所需化合物。ES/MSm/z359(MH+)。實施例4:4-(6-氰基-8-曱氧基喹唑啉-2-基氨基)^t酰胺主題化合物依據以下通用流程4制備將4-(6-溴-8-甲氧基全唑啉-2-基M)苯磺酰胺(根據實施例l合成，36mg)、氰化鋅(II)(36mg)、l，l'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)(12mg)和DMF(1mL)的混合物在120°C微波22分鐘。將得到的混合物用乙酸乙酯稀釋，用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮。經HPLC純化粗品物質，得到了純的標題化合物4-(6-氰基-8-甲氧基喹唑啉-2-基氨基)苯磺酰胺。ES/MSm/z356(MH+)。實施例5:4-(8-曱氧基-6-曱基喹唑啉-2-基^J^^t酰胺主題化合物依據以下通用流程5制備將4-(6-溴-8-甲氧基喹唑啉-2-基M)苯磺酰胺(依據實施例1合成，20mg)、三甲基環三硼氧烷(20^L)、l，l，-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)(12mg)、碳酸鉀(0.6mL2M的水溶液)和DMF(1.2mL)的混合物在130。C1微波10分鐘。用乙酸乙酯稀釋得到的混合物，用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮。經HPLC純化粗品物質，得到了純的標題化合物4-(8-曱氧基-6-曱基喹唑啉-2-基氨基)苯磺酰胺。ES/MSm/z345(MH+)。實施例6:N-(3-(6-溴-8-氯喹唑啉-2-基氨基)-5-((二曱曱基)苯基)乙酰胺主題化合物依據以下通用流程6制備流程61.Br2，CHCI32.BH3THF3.Mn02.DCMCI2-氨基-3-氯苯曱酸4.脲5.POCI3CINBrCIHN人6-溴-2,&二氯奮唑啉BrgH2R,i-PrOHHCI.750CCI實施例6步驟將在氯仿(12mL)中的溴(l.l當量)滴加入2-氨基-3-氯苯甲酸(2g,11.6mmol)在氯仿(120mL)中的懸浮液中。在室溫下將該混合液攪拌16小時。過濾收集得到的白色固體，并用DCM充分洗滌直至濾液無色。風干該固體,得到了3.35g的白色粉末狀的作為HBr鹽的2-M-5-溴-3-氯苯甲酸(收率87%)。ES/MSm/z250/252(MH+)。步驟2:在0°C,將硼烷-THF^^物溶液(1M在THF中，40mL，4當量)加入THF(40mL)中的上述的中間體(3.35g,10.1mmol)中。在室溫下將該混合液攪拌18小時。再加入硼烷-THF(20mL)并將反應再持續24小時直至原料完全轉化。在真空下除去溶劑并通過緩慢加入乙醇(20mL)淬滅過量的試劑。加入水并通過加入碳酸氫鈉(飽和水溶液)將pH(-3)調至pH7。用I)CM萃取得到的混合液。合并有機萃取物，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮，得到了白色固體狀的粗品物質。ES/MSm/z236/238(MH+)。127步驟3:將二氧化錳(Mn02，6g，70mmol)加入在DCM(80mL)中的上述中間體(IO.Immol)中。將該混合液在室溫下氬氣中攪拌40小時。再加入二氧化錳(6g)并將反應再持續20小時直至原料完全轉化。經由硅藻土過濾該混合液并用DCM充分洗滌。在真空下濃縮濾液，得到了粗品產物，(2-氨基-5-溴-3-氯苯基)甲醇(3.3&橙色固體)，其未經進一步純化地用于下一步。ES/MSm/z234/236(MH+)。步驟4:將(2-氨基-5-溴-3-氯苯基)曱醇(3.3g,得自步驟3)和脲(10.5g，is當量)的混合物加熱至180°C同時劇烈攪拌1小時。將該混合物冷卻至室溫并加入水。過濾收集固體。風干濾出的固體，得到了黃色粉末狀2-羥基喹唑啉(2.18g，粗品)。ES/MSm/z259/261(MH+)。步驟5:6-溴-2,8-二氯喹唑啉向上述津且品物質中加入磷酰氯(POCl3，25mL)并加熱至130。C達30分鐘。將得到的混合液冷卻至室溫并在真空中濃縮至幾乎干燥。加入冰水并用碳酸氫鈉將pH調節至8。用DCM萃取該混合液，并用疏酸鈉干燥該萃取液，并在真空下濃縮，得到了棕色泡沫狀的所需的產物6-溴-2，8-二氯喹唑啉(1.4g)。該物質未經進一步純化地用于接下來的步驟和其他化學制藥中。步驟6:N-(3-(6-溴-8-氯喹唑啉-2-基氨基)-5-((二曱M)曱基)苯基)乙酰胺將6-溴-2，8-二氯喹唑啉(0.175g)、N-(3-氨基-5-((二曱絲)曱基)苯基)乙酰胺(l當量)和在二悉烷中的HC1(1當量)在異丙醇(2.5mL)中混合物加熱至75。C達16小時。用水稀釋得到的混合物，用乙酸乙酯洗滌以除去有機雜質，用碳酸氫鈉(水溶液)堿化有機層至pH9，然后加入鹽水。用氯仿(3X)萃:^化的水溶液。合并有機萃取物，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮，得到了用于下一個步驟的粗品物質。然后經HPLC純化，得到了純的N-(3-(6-溴-8-氯喹唑啉-2-基氨基)-5-((二曱氨基)甲基)苯基)乙酰胺。ES/MSm/z448/450(MH+)。128實施例7:>^-(3-(8-氯-6-乙炔基喹唑啉-2-基氨基)-5((二甲氨基)甲基)苯基)乙酰胺主題化合物依據以下通用流程7制備流程7j|丄j1.TMS-乙炔HN入t/N^Cul,PdCI2(dppf)2丄I,TEA,DMF人^kJ^、2.THF,TMAFAH實施例6步驟l:將N-(3-(6-溴-8-氯喹唑啉-2-基氨基)-5-((二甲氨基)甲基)苯基)乙酰胺(63mg，來自實施例6)、乙炔基三甲基珪烷(0.063mL)、碘化亞銅(I)(6mg)、l，l，-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)(12mg)、TEA(0.8mL)和DMF(0.8mL)的混合物在120。C微波8分鐘。用乙酸乙酯稀釋得到的混合物，用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮，得到了暗褐色殘余物。步驟2:^(3-(8-氯-6-乙炔基喹唑啉-2-基氨基)-5-((二甲氨基)曱基)苯基)乙向來自步驟l的中間體中加入THF(3mL)、2-丙醇(0.4mL)和四曱基氟化銨(18mg)。在室溫下將該混合液攪拌20分鐘。用水稀釋得到的混合液并用乙酸乙酯(3X)萃取。合并有機萃取物，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮，得到了粗品物質，其經HPLC純化，得到了標題化合物N-(3-(8-氯-6-乙炔基喹唑啉-2-基氨基)-5-((二甲氨基)甲基)苯基)乙酰胺。ES/MSm/z394(MH+)。實施例8:4-(8-溴-6-(三氟曱基)喹唑參2-基氨基)笨璜酰胺主題化合物依據以下通用流程8制備129<formula>formulaseeoriginaldocumentpage130</formula>步驟l:2-氨基-3-溴-5-(三氟甲基)苯甲醛(8-2)將2，6-二溴-4-(三氟甲基)苯胺(8-l)(3.19g，10.0mmol,1.00當量)溶于THF(50mL)并冷卻至-78。C。歷經15分鐘將滴加2.5M正丁基鋰在己烷中的溶液(8.40mL，21.0mmol,2.10當量)。將該混合液在-78。C攪拌1小時。加入DMF(1.03mL，14.0mmol，1.40當量)在THF(5mL)中的溶液，并將該混合液在-78。C再攪拌l小時。使該反應物歷經30分鐘恢復至-15°C然后用鹽水淬滅。用乙酸乙酯稀釋該混合液，依次用水和鹽水洗滌，經疏酸鈉干燥，過濾，并濃縮，得到了1.74g淡黃色結晶固體狀的所需產物。ES/MSm/z268,270(MH+)。步驟2:8-溴-6-(三氟曱基)-l，4-二氫喹唑啉-2，4-二醇(8-3)將2-氨基-3-溴-5-(三氟甲基)苯甲醛(8-2)(1.74g，6.49mmol，1.00當量)和脲(5.85g，97.4mmo1,15.0當量)在1卯。C攪拌3小時。使得到的固體回復至環境溫度，在水(60mL)中攪拌20分鐘，并過濾。重復該過程總共洗滌三次。在干燥器中干燥該固體，得到了3.79g灰白固體狀的所需產物。ES/MSm/z311,313(MH+)。步驟3:8-溴-2-氯-6-(三氟甲基)喹唑啉(8-4)將8曙溴-6-(三氟甲基)-l，4-二氫喹唑啉麗2,4-二醇(8-3)(3.79g,6.49mmol，1.00當量)和磷酰氯(20mL)在110。C一起攪拌1.5小時。減壓除去揮發物。加入水水，并用氫氧化鈉和碳酸氫鈉水溶液將pH調至6-7。濾出沉淀物，用水清洗，并在高真空下干燥。用THF研磨粗品物質。濃縮母液，得到了332mg橙色結晶固體狀的所需產物。ES/MSm/z313(MH+)。步驟4:4-(8-溴-6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基氨基)苯磺酰胺向0.30M8-溴-2-氯-6-(三氟甲基)喹唑啉(8-4)的2-丙醇溶液中加入磺胺(1.0當量)。將該反應物在110。C攪拌14小時。真空過濾收集氫氯化物，然后在碳酸氫鈉水溶液中攪拌。真空過濾收集該固體并用水清洗。在干燥器中干燥淺黃色固體，得到了343mg所需產物。ES/MSm/z447,449(MH)。實施例9:4-(6-溴會唑啉-2-基氨基)苯磺酰胺主題化合物依據以下通用流程9制備步驟l:2-氨基-5-溴苯曱醇在0°C歷經15分鐘將1.0M硼烷-THF絡合物(2.0當量)的THF溶液滴加入0.50M2-氨基-5-溴苯曱酸(1.0當量)的THF溶液中。在環境溫度下將該混合液攪拌2天。通過加入依次加入乙醇(6.0當量)和水淬滅該反應。用乙酸乙酯萃取該混合液。用鹽水洗滌合并的萃取物，經硫酸鈉干燥，過濾，并濃縮，得到了所需產物。ES/MSm/z202,204(MH+)。步驟2:2-氨基-5-溴苯曱醛將二氧化錳(IV)(6.0當量)加入0.20M2-氨基-5-溴苯甲醇(1.0當量)的l)CM溶液中。將該混合液在環境溫度下攪拌16小時然后經由硅藻土過濾。濃縮濾液，得到了橙褐色結晶固體狀的所需產物。ES/MSm/z200,202(MH+)。步驟3:6-溴-2-羥基喹唑啉將2-氨基-5-溴苯曱醛(1.0當量)和脲(8.0當量)在170°C攪拌1小時。使得到的固體回復至環境溫度，在水中攪拌20分鐘，并過濾。重復該過程總共洗滌三次。在干燥器中千燥該固體，得到了灰白色固體狀的所需產物。ES/MSm/z225,227(MH+)。1.BH3,THF2,Mn02，DCMBr3.脲，170。C4.POCI3，110DC5.磺胺，2-丙醇.90。C131步驟4:6-溴-2-氯喹唑啉將0.50M6-溴-2-羥基會唑啉的磷酰氯溶液在110。C攪拌1.5小時。減壓除去揮發物。加入水水，并用氫氧化鈉和碳酸氫鈉水溶液將pH調節至6-7。濾出沉淀物，用水清洗，并在高真空下干燥，得到了黃色固體狀的所需產物。ES/MSm/z245(MH+)。步驟5:4-(6-溴喹唑啉-2-基M)笨璜酰胺向0.50M6-溴-2-氯奮唑啉的2-丙醇溶液中加入磺胺(1.0當量)。將該反應物在卯。C攪拌14小時。真空過濾收集氫氯化物并不經進一步純化地使用。或者，濃縮粗品反應混合液，經反相HPLC純化，并冷凍干燥，得到了作為其三氟乙酸鹽的所需化合物。ES/MSm/z379,381(MH+)。實施例10:4-(6-乙炔基會唑啉-2-基^J^)笨璜酰胺主題化合物依據以下通用流程10制備向0.15M實施例9的產物在1:1的DMF:TEA中的溶液中加入三曱基硅烷基乙炔(TMS-乙炔)(4.0當量)；碘化亞銅(I)(O.IO當量)；和具有DCM的|1，1，-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(11)*物(0.050當量)。將該反應物在120°C微波10分鐘。用乙酸乙酯稀釋該混合物并經由硅膠墊過濾。濃縮濾液并未經進一步純化地使用。ES/MSm/z397(MH+)。步驟2:4-(6-乙炔基喹唑啉-2-基M)苯磺酰胺向0.10M步驟1的產物在1:1的THF:MeOH中的溶液中加入四甲基氟化銨(1.5當量)。將該反應物在環境溫度下攪拌30分鐘。減壓除去揮發物，并將殘余物在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液之間進行分配。用硫酸鈉干燥有機相，過濾，并濃縮。經反相HPLC純化粗品物質，并冷凍干燥，步驟l:得到了作為其三氟乙酸鹽的所需化合物。ES/MSm/z325(MH+)。實施例11:4-(6-溴喹唑參2-基M)-N-異丙基苯曱酰胺主題化合物依據以下通用流程11制備流程"<formula>formulaseeoriginaldocumentpage133</formula>該方法類似于實施例9的步驟5，使用4-氨基-N-異丙基苯甲酰胺代替磺胺。ES/MSm/z385,387(MH+)。實施例12:N-異丙基-4-(6-(瘞唑-2-基)喹唑啉-2-基^^)苯甲酰胺主題化合物依據以下通用流程12制備流程12<formula>formulaseeoriginaldocumentpage133</formula>向實施例10的產物中加入具有DCM的[l，l，-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)^^物(0.10當量)和0.5M2-噢唑基溴化鋅(3.0當量)的THF溶液。將該反應液在120°C微波10分鐘。然后用乙酸乙酯稀釋該混合液并用含水的EDTApH9緩沖液洗滌。用硫酸鈉干燥有機相，濃縮，經反相HPLC純化，并冷凍干燥，得到了作為其三氟乙酸鹽的所需化合物。ES/MSm/z390(MH+)。實施例13:4-(6-氰基喹唑啉-2-基氨基)-N-異丙基苯曱酰胺主題化合物依據以下通用流程13制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage134</formula>實施例"DMF,130。CO實施例13<formula>formulaseeoriginaldocumentpage134</formula>向0.10M實施例11的產物的DMF溶液中加入氰化鋅(II)(4.0當量)和具有DCM的[1，1，-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化4巴(II)絡合物(0.10當量)。將該反應液在130。C微波10分鐘。用乙酸乙酯稀釋該混合液并用含水的EDTApH9緩沖液洗滌。用硫酸鈉干燥有樹目，濃縮，經反相HPLC純化，并冷凍干燥，得到了作為其三氟乙酸鹽的所需化合物。ES/MSm/z332(MH)。實施例14:N-(3-(6-溴-5-氯-8-甲氧基喹唑啉-2-基氨基)-5-((二甲氨基)甲基)苯基)乙酰胺主題化合物依據以下通用流程14制備流程141.Br2,乙醇，80。C門ci2.NaOH(水溶液)，H202.HOAc,HCIN^V^VBrl義3.BH3,THF乂J10=/^"lf，4.Mnd2,DCM，NH;Me5.脲,鵬6.poci3,iio。cHy7.^(3-氨基-5-((二曱氨基)甲基)-A0實施例14苯基)乙酰胺，HCI,2-丙酵，TO°C步驟l:5-溴-4-氯-7-甲氧基散紅在柳。C歷經45分鐘將1.0M溴(2.0當量)的乙醇溶^>入0.50M4-氯-7-曱氧基欷紅(1.0當量)的乙醇溶液中。將該反應物在70。C攪拌14小時然后濃縮。將殘余物重新溶解制備在10:1丙酮:水中的0.20M溶液并攪拌45分鐘。濃縮該混合液，得到了深紅色固體狀的所需產物。ES/MSm/z292(MH+)。步驟2:2-氨基-5-溴-6-氯-3-甲氧基苯甲酸將5-溴-4-氯-7-曱氧基艇紅(1.0當量)懸浮于1.0N氫氧化鈉水溶液(IO當量)中。加入30%過氧化氫的水溶液(4.0當量)，并將該反應液在環境溫度下攪拌20分鐘。將該混合液冷卻至0°C。加入冰醋酸(IO當量)和3.0N鹽酸水溶液(IO當量)。真空過濾收集該固體并在真空干燥器中干燥，得到了所需產物。ES/MSm/z282(MH+)。步驟3:2-氨基-5-溴-6-氯-3-甲氧基苯甲醇類似于實施例9、步驟1使用2-氨基-5-溴-6-氯-3-曱氧基苯曱酸替代2-氨基-5-溴苯曱酸。ES/MSm/z268(MH+)。步驟4:2-絲-5-溴-6-氯-3-甲氧基苯曱醛類似于實施例9、步驟2使用2-氨基-5-溴-6-氯-3-甲氧基苯甲醇替代2-氨基-5-溴苯甲醇。ES/MSm/z266(MH+)。步驟5:6-溴-5-氯-2-羥基-8-甲氧基喹唑啉類似于實施例9、步驟3使用2-氨基-5-溴-6-氯-3-甲氧基苯甲醛替代2-氨基-5-溴苯甲醛。ES/MSm/z291(MH+)。步驟6:6-溴-2，5-二氯-8-甲氧基喹唑啉類似于實施例9、步驟4使用6-淡-5-氯-2-羥基-8-甲氧基喹唑啉替代6-溴-2-羥基會唑淋。ES/MSm/z309(MH+)。步驟7:N-(3-(6-溴-5-氯-8-甲氧基喹唑啉-2-基氨基)-5-((二甲氨基)甲基)苯基)乙酰胺向0.25M6-溴-2，5-二氯-8-曱氧基喹唑啉的2-丙醇溶液中加入N-(3-氨基一5-((二甲氨基)甲基)苯基)乙酰胺(1.0當量)和4.0M含HC1(1.2當量)的二、噪烷。將該反應物在70。C攪拌14小時。然后濃縮該混合液并未經進一步純化地使用得到的殘余物。或者經反相HPLC純化粗品物質并冷凍干燥，得到了作為其三氟乙酸鹽的所需產物。ES/MSm/z480(MH+)。實施例15:4-(8-溴-6-氟喹唑啉-2-基M)苯磺酰胺主題化合物依據以下通用流程15制備135流程151.Br2,CHCI3uho'丫丫-一h人J2.BH3/THFHN'H2N^^3.Mn02/DCM門2'、丄15-215-1B「N'YY4'脲義U5.嗎bf6.rnh2/ipan'yi實施例"^—ajwN,S02NH215-3白r步驟l:將溴(1.82mL，35.4mmol)在氣仿(10mL)中的溶液經另夕卜的漏斗5離力口入在氯仿(90mL)中的2-氨基-5-氟苯甲酸(15-l)(5g，32.2mmol)中。在室溫下將該混合液攪拌16小時。LC/MS顯示原料轉化率大約50%。再加入溴(1.8mL)至該反應物中并再持續攪拌24小時。過濾收集得到的白色沉淀，用I)CM充分洗滌并風干，得到了作為其HBr鹽的2-氨基-3-溴-5-氟苯甲酸。ES/MSm/z234/236(MH+)。步驟2:(2-氨基-3-溴-5-氟苯基)甲醇將硼烷(l.OM/THF，3當量)緩慢加入在冰浴中的0.5M2-氨基-3-溴-5-氟苯甲酸的THF懸浮液中。將該反應混合液在環境溫度下攪拌24小時。再將該混合液冷卻至0。C，并用MeOH淬滅，并濃縮除去溶劑。將殘余物溶于乙酸乙酯中，并用水、飽和碳酸氫鈉、鹽水洗滌有機相，用硫酸鈉干燥并濃縮，得到了黃色固體，收率90%。ES/MSm/z220/222(MH+)。步驟3:2-氨基-3-溴-5-氟苯曱醛(15-2)將二氧化錳(IV)(5當量)加入0，2M(2-氨基-3_溴-5-氟苯基)甲醇的I)CM溶液中。將得到懸浮液在環境溫度下在氬氣中攪拌12小時。將該反應混合液經由硅藻土過濾用DCM洗滌濾餅。濃縮合并的濾液，得到了褐色固體。ES/MSm/z218/220(MH+)。步驟4:8-溴-6-氟喹唑啉-2-醇在圓底燒瓶中將固體8-溴-6-氟喹唑#>2-醇(1當量)和脲(14當量)充分混合。將該反應混合物在油浴中加熱至180°C達2.5小時。將該反應混合物冷卻至環境溫度并將水加入燒瓶。過濾得到黃色固體，用乙醚清洗并風干。收率62%。ES/MSm/z243/245(MH+)。步驟5:8-溴-2-氯-6-氟會哇啉(15-3)將0.5M8-淡-6-氟會唑啉-2-醇的磷酰氯懸浮液在油浴中加熱至U0。C。該懸浮液在20分鐘內變為褐色溶液。LCMS數據顯示該反應在1小時后進行完全。濃縮除去磷酰氯。將殘余物與水水混合，并通過加入碳酸氫鈉將pH調節至7。用乙酸乙酯萃取反應混合液并用水、鹽水洗滌合并的有4幾相，用At酸鈉干燥并濃縮，得到了所需產物，收率89%。ES/MSm/z261/263(MH+)。步驟6:4-(8-溴-6-氟喹唑啉-2-基^J^)笨璜酰胺向0.4M8-溴-2-氯-6-氟壹唑啉(15-3)的異丙醇懸浮液中加入4-氨基苯磺酰胺(l當量)。將該反應混合液在油浴中加熱至120°C達2天。LCMS顯示在該條件下反應進行完全。將乙酸乙酯加入該反應燒瓶，并將該懸浮液在環境溫度下攪拌30分鐘，并過濾。用己烷清洗濾餅并在真空中干燥，得到了產物，收率81%。ES/MSm/z397/399(MH+)。實施例16:N-(3-(6-溴喹唑啉-2-基氨基)-5-(l-曱基-6-氧代-l，6-二氫吡咬-3-基)畫苯基)乙酰胺主題化合物依據以下通用流程16制備步驟l:5-溴-l-甲基吡咬-2(lH)-酮將氫化鈉(2.0當量)加入在冰浴中的0.3M5-溴-2(lH)-吡啶酮的THF懸浮液中。在0。C攪拌5分鐘后，加入碘曱烷(4.0當量)。將該反應混合液在室溫下攪拌15小時。減壓除去溶劑。用乙酸乙酯稀釋該殘余物并用水、鹽水洗滌，用石克酸鈉干燥并濃縮。用己烷研磨粗品化合物并濾出收集所需產物，收率72%。ES/MSm/z188/1卯(MH+)。3.阮內Ni/H2.4.(CH3CO)20O.1.CH3I2.Suzuki137步驟2:2-(3，5-二硝基苯基)-4，4，5，5-四曱基-l，3，2-二氧雜環戊硼烷(dioxaborolane)向0.2M1-碘-3，5-二硝基苯在二喁烷的溶液中加入雙戊酰二硼(1.5當量)、Pd(dppf)2Cl2CH2Cl2(O.2當量)和火焰干燥的碳酸鉀(2.0當量)。用氬氣凈化該混合物10分鐘并在油浴中加熱至120°C達12小時。經由珪藻土過濾該反應混合液，并用二悉垸清洗該濾餅。濃縮合并的濾液，得到了殘余物。通過Biotage使用20。/。的在己烷中的乙酸乙酯純化粗品殘余物，得到了所需產物。通過lH核磁共振i普確證了結構。步驟3:5-(3，5-二硝基苯基)-l-曱基吡咬-2(lH)-酮將5-溴-l-甲基吡啶-2(lH)-酮(1.0當量)、2-(3，5-二硝基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二雜氧環戊硼烷(3.0當量)、Pd(dppf)2CI2CH2Cl2(0.1當量)、2.0M碳酸鉀(l當量)在DME中的0.2M混合物在120°C微波15分鐘。用乙酸乙酯稀釋該反應混合物，并用水、鹽水洗滌，干燥并濃縮。通過Biotage使用在5%在二氯甲烷(DCM)中的MeOH純化該殘余物。產物是褐色固體，收率38%。ES/MSm/z276(MH+)。步驟4:N-(3-氨基-5-(l-甲基4-氧代-l…-二氫吡啶-3-基)苯基)乙酰胺將乙酸酐(l.O當量)加入在水浴中的5-(3，5-二氨基苯基)-l-甲基吡啶-2(lH)-酮(1.0當量)、TEA(1.2當量)在THF中的0.06M溶液中。通過LCMS檢測該反應在1小時內進行完全。減壓除去溶劑并經反相HPLC純化殘余物。冷凍干燥得到了作為TFA鹽的產物。ES/MSm/z258(MH+)。步驟5:N-(3-(6-溴喹唑啉-2-基氨基)-5-(l-甲基-6-氧代-l，6-二氫吡啶-3-基)苯基)乙酰胺將6-溴-2-氯喹唑啉(1.0當量)、N-(3-氨基-5-(l-曱基-6-氧代-l，6-二氫吡啶-3-基)苯基)乙酰胺(1.0當量)在異丙醇中的0.08M懸浮液在油浴中加熱至120。C達15小時。LCMS顯示在此條件下轉化完全。減壓除去溶劑并經反相HPLC純化該殘余物，得到了TFA鹽形式的所需產物。ES/MSm/z464/466(MH+)。138實施例17:N-(3-(6-乙炔基喹唑啉-2-基氨基)-5-(l-甲基-6-氧代-l，6-二氫吡啶-3-基)苯基)乙酰胺主題化合物依據以下通用流程17制備將三曱基珪烷基乙炔(IO當量)加入N-(3-(6-溴喹唑啉-2-基氨基)-5-(l-甲基-6-氧代-l，6-二氫吡啶-3-基)苯基)乙酰胺(來自實施例16)(0.08mmol)、TEA(0.4mL)、Pd(dppf)2Cl2CH2Cl2(0.1當量)、^H匕亞銅(1)(0.1當量)在I)MF中的0.04M混合液中。將該懸浮液在120°C微波20分鐘。用乙酸乙酯稀釋該反應混合液并用水、鹽水洗滌，干燥并濃縮。用含四甲基氟化銨(l.O當量)的THF/MeOH(1:1，0.(^M)將油狀殘余物在環境溫度下處理1小時。減壓除去溶劑，并用乙酸乙酯稀釋殘余物。用水、鹽水洗滌有機相，干燥并濃縮。經反相HPLC純化粗品物質。冷凍干燥得到了所需產物。ES/MSm/z410(MH+)。實施例18:2-(4-氨磺酰基苯基氨基)喹唑啉-6-甲酸甲酯主題化合物依據以下通用流程18制備流程18O步驟l:3-甲酰-4-氨基苯甲酸甲酯(18-l)向1:1混合的乙醇和乙酸中加入3-甲酰-4-硝基苯甲酸甲酯(l當量)并分批加入Fe粉(3當量)。該還原在1小時中進行完全。過濾該反應混合液，然后濃縮，并在乙酸乙酯和水之間進行分配。用飽和碳酸氫鈉洗滌有機層并干燥、濃縮，得到了3-甲酰-4-氨基苯曱酸甲酯，收率85%。ES/MSm/z180(MH十)。步驟2:2-羥基喹唑啉-6-曱酸曱酯將脲(5當量)加入3-甲酰-4-氨基苯甲酸甲酯(18-l)(1當量)中并將該混合液加熱至145。C達16小時。向粗品中加入水并過濾析出的固體，以定量的收率得到2-羥基壹唑啉-6-曱酸甲酯。ES/MSm/z205(MH+)。步驟3:2-氯喹唑啉-6-曱酸曱酯(18-2)向2-羥基查唑啉-7-甲酸甲酯中加入POCL3且將該混合液加熱至100。C達20分鐘，該反應進4亍完全。將冰和水加入該反應混合液，并過濾析出的沉淀，并在高真空干燥過夜，得到了2-氯喹唑^7-甲酸甲酯，收率60%。ES/MSm/z223(MH+)。步驟4:2-(4-氨磺酰基苯基氨基)喹唑#>6-曱酸甲酯向2-氯奮唑啉-6-曱酸甲酯(1當量)中加入磺胺(l當量)和異丙醇并將該反應混合液加熱至90。C達2小時。該反應進行完全。將該反應混合液冷卻至室溫并過濾，以定量收率得到了2-(4-氨磺酰基苯基M)喹唑啉-7-甲酸甲酯。ES/MSm/z359(MH+)。實施例19:甲基2-(4-氨磺酰基苯基氨基)喹唑#>6-甲酸主題化合物依據以下通用流程19制備向2-(4-氨磺酰基苯基氨基)喹唑啉-7-甲酸甲酯(實施例18的化合物)中加入2N氫氧化鈉(4當量)和MeOH并將得到的混合液加熱至80°C達10分鐘。皂化反應進行完全。濃縮該反應混合物并加入1NHC1以定量收率析出HC1鹽形式的甲基2-(4-氨磺酰基苯基氨基)喹唑啉-7-甲酸。ES/MSm/z344(MH+)。140實施例20:4-(6-(4-甲基哌溱-l-羰基)會唑啉-2-基氨基-^酰胺主題化合物依據以下通用流程20制備流程20HN義N"^N-曱基哌噪HBTU'，D舊AI^JI實施例19S02NH2向2-(4-氨磺酰基苯基氨基)喹唑啉-6-甲酸(來自實施例19)(1當量)中加入N-甲基派溱、THF和二異丙基乙基胺(DIEA)(4當量)和HBTU(2當量)并將該混合物在室溫下攪拌過夜。偶合反應進行完全，并濃縮該混合液，并在乙酸乙酯和水之間進行分配。濃縮有機層，并經制備HPLC純化，得到了4-(6-(4-甲基哌。秦-l-羰基)喹唑啉-2-基氨基-苯磺酰胺，收率50%。ES/MSm/z427(MH+)。實施例21:4-(6-(l-異丁基-lH-吡唑-4-基)喹唑啉-2-基^iJ0苯磺酰胺主題化合物依據以下通用流程21制備流程21XX》i.三氟曱磺酸苯酯.HNN^-^""NMP,DIEA2<S。2NH2^w厶DME,Na2CQ3步驟1:2-(4-氨磺酰基苯基M)喹唑啉-6-基三氟甲磺酸酯向4-(6-羥基喹唑啉-2-基氨基)^t酰胺(21-l)(1當量)在NMP中的溶液中加入三氟甲磺酸苯酯(1.2當量)和DIEA(2.5當量)，并將該反應混合液在環境溫度下攪拌過夜。然后將該反應混合液在乙酸乙酯和水之間進行分配。用飽和氯化鈉洗滌有機層并干燥、濃縮。將DCM和幾滴MeOH加入該粗品中。過濾形成的白色固體，得到了2-(4-氨磺酰基苯基M)喹唑啉-6-基三氟曱磺酸酯，收率80%。ES/MSm/z447(MH+)。步驟2:4-(6-(l-異丁基-lH-吡唑-4-基)喹喳啉-2-基^J^)苯磺酰胺向2-(4-氨磺酰基苯基#^)喹唑#-7-基三氟甲磺酸酯(1當量)在DME中的溶液中加入2M碳酸鈉溶液、l-異丁基-3-(4，4，5，5-四甲基-l，3，2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-lH-吡唑(3當量)和Pd(dppf)2Cl2.CH2Cl2(0.05當量)并將該混合液在120。C微波10分鐘。然后將該反應混合液在乙酸乙酯和水之間進行分配。濃縮有機層，得到了4-(6-(l-異丁基-lH-吡唑-4-基)喹唑啉-2-基氨基)^t酰胺。ES/MSm/z423(MH+)。實施例22:(4-(5-氯-6-乙炔基喹唑啉-2-基氨基)苯基)(嗎啉代)甲酮主題化合物依據以下通用流程22制備步驟l:2-氯壹唑淋-6-醇(22-2)向在DCM中的2-氯-6-曱氧基喹唑啉(22-1)中加入三溴化硼(2當量)并將該混合液在40。C加熱16小時。通過LC/MS觀測到曱醚的脫保護進行完全。濃縮該混合液并過濾固體，用水/水洗滌并在高真空下干燥該固體，得到了2-氯會哇啉-6-醇。ES/MSm/z181(MH+)。步驟2:2，5-二氯喹峻啉-6-醇(22-3)向在氯仿中的2-氯喹唑啉-6-醇(22-2)(1當量)中加入N-氯代琥珀酰亞胺(l當量)并將該反應混合液加熱至40。C達16小時。通過LC/MS，見測到該反應進行完全，得到了2，5-二氯喹唑啉-6-醇，并經'HNMR確證了該結構。濃縮該混合液并經珪膠純化得到該產物。ES/MSm/z215(MH+)。步驟3:2-氯5-溴會唑啉-6-醇向在氯仿中的2-氯喹唑啉-6-醇(22-2)(1當量)中加入N-溴代琥珀酰亞胺(l當量)并將該混合液在環境溫度下攪拌l小時。通過LC/MS觀測到該反應進行完全，得到了2-氯-5-溴喹唑啉6-醇，并經'HNMR確證了該結構。濃縮該混合液，并經硅膠短柱以定量收率得到該產物。ES/MSm/z260(MH+)。步驟4:(4-(5-氯-6-羥基喹唑啉-2-基氨基)苯基)(嗎啉代)甲酮向在異丙醇中的2.5-二氯喹唑啉-6-醇(22-3)(1當量)中加入(4-氨基苯基)(嗎啉代)甲酮(l當量)并將該反應混合液加熱至90°C達1小時。通過LC/MS觀測到該反應進行完全。然后濃縮該混合液并未經進一步純化地寸吏用。ES/MSm/z386(MH+)。步驟5:5-氯-2-(4-(嗎啉-4-羰基)苯基氨基)喹唑啉-6-基三氟甲磺酸酯(22-4)向(4-(5-氯-6-羥基喹唑啉-2-基M)苯基)(嗎啉代)甲酮(1當量)的NMP溶液中加入三氟甲磺酸酯(1.2當量)和DIEA(2.5當量)并該反應混合液在環境溫度下攪拌過夜。然后將該反應混合液在乙酸乙酯和水之間進行分配。用飽和氯化鈉洗滌有機層并干燥、濃縮。將二氯甲烷和幾滴MeOH加入該粗品中。過濾形成的白色固體，得到了5-氯-2-(4-(嗎啉4-羰基)苯基氨基)查唑淋_6-基三氟甲磺酸酯，收率80%。ES/MSm/z517(MH+)。步驟6:(4-(5-氯-6-乙炔基喹唑啉-:2-基M)苯基)(嗎啉代)曱酮向在4:1的DMF和TEA中的5-氯-2-(4-(嗎啉-4-羰基)苯基氨基)壹唑啉-6-基三氟甲磺酸酯(22-4)(1當量)中加入TMS乙炔(4當量)、碘化亞銅(0.2當量)和Pd(dppf)2Cl2.CH2Cl2(0.2當量)并將該混合液在120°C微波10分鐘。然后將該反應混合液在乙酸乙酯和水之間進行分配。濃縮有樹目，得到了(4-(5-氯-6-((三甲基硅烷基)乙炔基)喹唑啉-2-基氨基)苯基)(嗎啉代)曱酮。ES/MSm/z465(MH+)。將THF和四曱基氟化銨(l當量)加入該粗品中并將該混合液在環境溫度下攪拌1小時。然后在將其在乙酸乙酯和水中進行分配，并濃縮有機層，并經制備HPLC純化，得到了(4-(5-氯-6-乙炔基喹唑啉-2-基氨基)苯基)(嗎啉代)曱酮。ES/MSm/z393(MH+)。實施例23:6-溴-5-氟-N-(4-嗎啉代苯基)奮唑啉-2-胺主題化合物依據以下通用流程23制備143流程23步驟l:6-氨基-3-溴-2-氟苯曱酸在0。C將溴(1.2當量)滴加入在氯仿中的2-#^-6-氟苯甲酸(23-1)(1當量)并將該混合液在環境溫度下攪拌16小時。通過LC/MS觀測6-#J^-3-溴-2-氟苯甲酸(47%)的形成，同時有2-氨基-3-溴-6-氟苯甲酸(22%)和20%的2-氨基-3,5-二溴-6-氟苯甲酸形成，并有9%的原料剩余。經'HNMR確定所述異構體的結構。濃縮該反應混合液并過濾，用氯仿洗滌，得到了灰白色固體。該粗品混合物未經純化地繼續用于下一個步驟。ES/MSm/z235(MH+)。步驟2:(6-氨基-3-溴-2-氟苯基)曱醇在0°C將硼烷-THF絡合物(4當量)滴加入在火焰干燥燒瓶中含來自步驟1的粗品混合物的THF中。使該混合液達到環境溫度并攪拌16小時。通過LC/MS觀測(6-氨基-3-溴-2-氟苯基)甲醇的形成。濃縮該反應混合液并將該粗品在水和乙酸乙酯之間進行分配。用鹽水洗滌有機層并干燥(Na2S04)。經珪膠純化黃色油狀粗品，經^NMR確證了(6-氨基曙3-溴■2誦氟苯基)曱醇形成。ES/MSm/z218(MH+)。步驟3:6-氨基-3-溴畫2畫氟苯甲醛(23畫2)向在二氯甲烷中的(6_氨基-3-溴-2-氟苯基)曱醇(l當量)中加入二氧化錳(8當量)并將該混合液在環境溫度下攪拌16小時。通過LC/MS確定6-氨基-3-溴-2-氟苯甲醛的形成。然后過濾該混合液并濃縮濾液，得到了6-氨基-3-溴-2-氟苯甲醛。ES/MSm/z218(MH+)步驟4:6-溴-5-氟查哇啉-2-醇將脲(8當量)加入6-氨基-3-溴-2-氟苯甲醛(23-2)(1當量)中并將該混合液加熱至180。C達1小時。向該粗品中加入水并過濾析出的固體，在真空下干燥，得到了6-溴-5-氟喹唑啉-2-醇。ES/MSm/z242(MH+)。步驟5:6-溴-2-氯-5-氟會峻啉(23-3)向6-溴-5-氟喹唑啉-2-醇中加入POCL3并將該混合液加熱至100°C達2小時，該反應進行完全。將水和水加入該反應混合液，并過濾析出的固體，并在高真空干燥過夜，得到了6-溴-2-氯-5-氟喹唑啉。ES/MSm/z260(MH+)。步驟6:6-溴-5-氟-N-(4-嗎淋代苯基)喹唑啉-2-胺向6-溴-2-氯-5-氟壹喳啉(23-3)(1當量)的異丙醇溶液中加入4-嗎啉代苯胺(l當量)并將該反應混合液在密封管中加熱至90。C達1小時。通過LC/MS觀測SNAR進行完全，并經制備HPLC純化以定量收率得到6-溴一5-氟-N-(4-嗎淋代苯基)會唑啉-2-胺。ES/MSm/z403(MH+)。實施例24:6-乙炔基-5-氟-N-(4-嗎啉代苯基)奮唑啉-2-胺主題化合物依據以下通用流程24制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage145</formula>向在4:1的DMF和TEA中的6-溴-5-氟-N-(4-嗎啉代苯基)喹唑啉-2-胺(實施例20的化合物)(l當量)中加入TMS乙炔(4當量)、珙化亞銅(0.2當量)和Pd(dppf)2Cl2.CH2Cl2(0.2當量)并將該混合液在120。C微波10分鐘。然后將該反應混合液在乙酸乙酯和水之間進行分配。濃縮有機層產生6-乙炔基-5-氟-N-(4-嗎啉代苯基)會唑啉-2-胺。ES/MSm/z420(MH+)。向該粗品中加入THF和四甲基氟化銨(l當量)，并將該混合液在環境溫度下攪拌1小時。然后在將其在乙酸乙酯和水中進行分配，并濃縮有機層，并經流程24制備HPLC純化得到的殘余物，得到了(4-(5-氯-6-乙炔基喹唑啉-2-基^)苯基)(嗎淋代)曱酮。ES/MSm/z349(MH+)。實施例25:]\-(3-(6-溴-5-氟喹唑啉-2-基M)-5-(嗎啉代甲基)苯基)乙酰胺主題化合物依據以下通用流程25制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage146</formula>實施例23-3_5-^r^、H化合物^(3-(6-溴-5-氟喹唑啉-2-基氨基)-5-(嗎啉代甲基)苯基)乙酰胺可通過類似于實施例23的操作來制備。實施例26:N-(3-(5-氟-6-(噻唑-2-基)喹唑啉-2-基氨基)-5-(嗎啉代甲基)苯基)乙酰胺主題化合物依據以下通用流程26制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage146</formula>向N-(3-(6-溴-5-氟喹唑啉-2-基氨基)-5-(嗎啉代曱基)苯基)乙酰胺(來自實施例25)(1當量)中加入2-噻唑基溴化鋅的THF溶液并將該混合液在120。C微波10分鐘。通過LC/MS確證了]\-(3-(5-氟-6-(瘞唑-2-基)會唑#>2-基氨基)-5-(嗎啉代甲基)苯基)乙酰胺的形成。然后將其濃縮，并經制備HPLC純化得到該產物。ES/MSm/z479(MH+)。實施例27:4-(6-(噻唑-2-基)喹唑啉-2-基氨基)苯磺酰胺主題化合物依據以下通用流程27制備146流程27<formula>formulaseeoriginaldocumentpage147</formula>向在DMF中的2-(4-氨磺酰基苯基氨基)喹唑啉-6-基三氟甲磺酸酯(依據實施例18步驟1制備)(1當量)中加入2-(三丁基錫烷基)噻唑(3當量)和TEA(6當量)。將該混合液在120。C微波10分鐘。LC/MS顯示4-(6-(噻唑-2-基)喹唑啉-2-基氨基)苯磺酰胺的形成。然后經制備HPLC將得到的粗品混合物純化，得到了4-(6-(噻唑-2-基)喹唑啉-2-基氨基)苯磺酰胺。ES/MSm/z384(MH+)。實施例28:5-氯-N-(4-嗎啉代苯基)-6-(瘞唑-2-基)會唑^2-胺主題化合物依據以下通用流程28制備流:徑28<formula>formulaseeoriginaldocumentpage147</formula>義上J1.三氟曱磺酸笨酯，hnnvnmp,d舊a2.nyznbr28_1ddppf/thf〔。〕步驟1:5-氯-2-(4-(嗎啉代苯基氨基)喹唑啉-6-基三氟甲磺酸酯參見實施例22的合成。ES/MSm/z489.1(MH+)。步驟2:5-氯-N-(4-嗎啉代苯基)-6-(瘞唑-2-基)會唑淋-2-胺將5-氯-2-(4-(嗎啉代苯基M)喹唑啉-6-基三氟曱磺酸酯(1當量)、2-噻唑基溴化鋅(5當量，0.5M的THF溶液)和Pd(dppf)2Cl2.CH2Cl2(0.2當量)在THF中的混合液在120。C微波20分鐘。LC-MS顯示兩種產物以1:1的比率生成。濃縮該反應混合液并經半制備HPLC純化，得到了5-氯-N-(4-嗎啉代苯基)-6-(蓉唑-2-基)*唑啉-2-胺，收率25%。ES/MSm/z424.1(MH+)。該反應的第二個產物被鑒定為N-(4-嗎啉代苯基)-5，6-二(噻唑-2-基)奮唑啉-2-胺。ES/MSm/z473.0(MH+)。實施例29:N-(3-(6-溴喹唑啉-2-基M)-5-(嗎啉代曱基)苯基)乙酰胺主題化合物依據以下通用流程29制備化合物N-(3-(6-溴喹唑啉-2-基氨基)-5-(嗎啉代甲基)苯基)乙酰胺通過類似于實施例9中所使用的合成方法來制備。ES/MSm/z456.0(MH+)。實施例30:N-(3-(6-(lH-吡唑-4-基)會唑啉-2-基氨基)-5-(嗎啉代甲基)苯基)乙酰胺主題化合物依據以下通用流程30制備向N-(3-(6-溴喹唑啉-:z-基氨基)-s-(嗎啉代甲基)苯基)乙酰胺(來自實施例29)(1當量)的DME溶液中加入2M碳酸鈉溶液、4-(4，4，5，5，-四甲基-l，3，2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-lH-吡唑(3當量)和Pd(dppf)2Cl2.CH2Cl2(0.05當量)，并將該混合液在120°C微波10分鐘。然后將該反應混合液在乙酸乙酯和7JC之間進行分配。用鹽水洗滌有機層，干燥，濃縮并經半制備HPLC純化，得到了N-(3-(6-(lH-吡唑-4-基)喹唑啉-2-基氨基)-5-(嗎啉代曱基)苯基)乙酰胺；收率25%。ES/MSm/z444.3(MH+)。將N-(3-(嗎啉代曱基)-5-(會唑啉-2-基^J^苯基)乙酰胺作為副產物分離。ES/MSm/z378.2(MH+)。實施例31:N-(3-(6-溴會唑啉-2-基^J+5-碘苯基)乙酰胺主題化合物依據以下通用流程31制備:將6-溴-2-氯喹唑啉(31-l)(1當量)和N-(3-氨基-5-碘苯基)乙酰胺(1當量)在2-丙醇中的混合液在110。C加熱過夜。在該反應混合液中析出產物。過濾出該沉淀，洗滌并在真空下干燥，得到了黃色固體狀的純產物，收率99%。ES/MSm/z482.9(MH+)。實施例32:N-(3-(6-溴會唑啉-2-基^J0-5-(吡咬-3-基)苯基)乙酰胺；和實施例33:N-(3-(吡啶-3-基)-5-(6-(吡啶-3-基)壹唑啉-2-基^J^)苯基)乙酰胺主題化合物依據以下通用流程32/33制備向在DME中的實施例26的化合物(l當量)中加入2M碳酸鈉溶液、3-吡咬基硼酸(2當量)和Pd(dppfhCl2.CH2Cl2(0.05當量)，并將該混合液在120。C微波10分鐘。LC-MS顯示兩種產物形成。然后將該反應混合液在乙酸乙酯和水之間進行分配。用鹽水洗滌有機層，干燥，濃縮并經半制備HPLC純化，得到了N-(3-(6-溴喹唑啉-2-基氨基)-5-(吡咬-3-基)苯基)乙酰胺，收率60%。ES/MSm/z434.1(MH+)。該反應(實施例33)的第二個產物被鑒定為N-(3-(吡咬-3-基)-5-(6-(吡啶-3-基)喹唑#~2-基氨基)苯基)乙酰胺。ES/MSm/z433.2(MH+)。實施例34:N-(3-(6-乙炔基喹唑啉-2-基氨基)-5-(吡啶-3-基)苯基)乙酰胺主題化合物依據以下通用流程34制備義^LJ流程34向在4:1的DMF和TEA中的]\-(3-(6-溴奮唑啉-2-基氨基)-5-(吡咬-3-基)苯基)乙酰胺(l當量)中加入TMS乙炔(4當量)、硤化亞銅(0.2當量)和Pd(dppf)2Cl2.CH2Cl2(0.2當量)，并將該混合液在120°C微波10分鐘。然后將該反應混合液在乙酸乙酯和水之間進行分配。濃縮有機層得到了N-(3-(吡啶-3-基)-5-(6-((三甲基珪烷基)乙炔基)喹唑啉-2-基氨基)苯基)乙酰胺。ES/MSm/z452.1(MH+)。向該粗品中加入THF和四甲基氟化銨(l當量)并將該混合液在環境溫度下攪拌1小時。然后在將其在乙酸乙酯和水中進行分配，并濃縮有機層，并經半制備HPLC純化，得到了N-(3-(6-乙炔基唾唑啉-2-基^J0-5-(吡啶-3-基)苯基)乙酰胺。ES/MSm/z380.1(MH+)。實施例35:4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-2-基氨基)苯磺酰胺主題化合物依據以下通用流程35制備流程35AaOK#/NH4C'N^^S^、4-氨基苯磺跣胺"M義wKz1丄3.POCI3。,^m^^X^n,-一35^135-2^jx"7、O卞O步驟l:2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲醛向4，5-二曱氧基-2-硝基苯甲醛(1當量)在乙醇和水(2:1)中的溶液中加入氯化銨(10當量)。將該溶液在卯。C加熱隨后分批加入鐵粉(4當量)。將該反應混合液在90。C加熱30分鐘，冷卻，用DCM稀釋并經由硅藻土過濾。將有機層從水層分離，用鹽水洗滌并用硫酸鈉干燥，過濾，濃縮并在真空下干燥，得到了該產物，收率93%。ES/MSm/z182.1(MH+)。步驟2:6，7-二甲氧基喹唑啉-2-醇將2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲醛(1當量)(由步驟1獲得)和脲(15當量)的混合物加熱至175°C同時劇烈攪拌2小時。將該混合液冷卻至室溫并加入水。形成了固體沉淀物并通過過濾收集，風干得到了褐色固體狀的6,7-二甲氧基喹唑啉-2-醇，收率40%。ES/MSm/z207.0(MH+)。步驟3:2-氯-6，7-二曱氧基喹唑啉，35-2將粗品6，7-二甲氧基喹唑啉-2-醇在純凈的磷酰氯(POCl3)中在110°C加熱2小時。將得到的混合液冷卻至室溫并在真空中濃縮至幾乎干燥。加入冰水并用碳酸氫鈉將pH調節至~6。用DCM萃取，隨后用硫酸鈉干燥，并在真空中濃縮，得到了褐色固體狀的2-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉ES/MSm/z225.0(MH+)。步驟4:4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-2-基M)苯磺酰胺將2-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(1當量)和4-氨基M酰胺(1當量)在異丙醇中的混合液在90°C加熱16小時。產物在該反應混合液中析出，并通過過濾分離，洗滌并干燥，得到了黃色固體狀的純品產物，收率87%。ES/MSm/z361.0(MH+)。實施例47:4-(6-溴-7-甲氧基喹唑啉-2-基氨基)苯磺酰胺主題化合物依據以下通用流程36制備流程3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage151</formula>步驟l:4-甲氧基-2-硝基苯曱酸曱酯向冰冷的0.4M4-甲氧基-2-硝基苯甲酸(36-l)的THF的溶液中加入TEA(6.0當量)，隨后加入硫酸二甲酯(4.0當量)。將該反應混合液在0°C攪拌1小時，然后在環境溫度下過夜。LCMS顯示大約90。/。轉化為產物。減壓除去溶劑。用乙酸乙酯稀釋得到的殘余物然后相繼用飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌，然后用硫酸鈉干燥。濃縮該干燥過的溶液，得到了灰白色固體狀的所需產物，收率94%。通過HNMRi普確證了該產物的結構。步驟2:2-氨基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(36-2)向在冰浴中的0.4M4-曱氧基-2-硝基苯甲酸曱酯的DMF溶液中加入氯化亞錫(II)二水合物(7.0當量)。將該混合液在室溫下攪拌過夜，然后用乙酸乙酯(每mM的硝基化合物40mL乙酸乙酯)稀釋。加入TEA(14當量)，并將得到的白色懸浮液攪拌l小時，然后過濾。用乙酸乙酯清洗濾餅。用水洗滌合并的有機相然后用鹽水洗滌，然后用硫酸鈉干燥。濃縮該干燥過的有機相，得到了所需產物，收率95%。ES/MSm/z182(MH+)。步驟3:2-氨基-5-溴-4-甲氧基苯曱酸甲酯向0.06M2-氨基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(36-2)的氯仿溶液中經另外的漏斗加入溴(l.O當量，作為0.05M氯仿溶液)。將得到的混合液在室溫下攪拌3小時。LCMS數據顯示該溴化反應轉化率大約為72%。通過過濾收集得到的白色沉淀，用DCM充分洗滌然后風干，得到了作為其HBr鹽形式的2-氨基-5-溴-4-曱氧基苯甲酸甲酯。收率70%。ES/MSm/z260/262(MH+)。步驟4:(2-氨基-5-溴-4-甲氧基苯基)甲醇向在冰浴中的0.25M的2-氨基-5-溴-4-甲氧基笨甲酸曱酯的THF懸浮液中緩慢加入硼烷(4.5當量，作為l.OMTHF溶液)。將該反應混合液在環境溫度下攪拌48小時。然后將該混合液再冷卻至0°C，用MeOH淬滅并濃縮除去溶劑。將得到的殘余物溶于乙酸乙酯并用水洗滌得到的有機相，然后用鹽水洗涂，然后用硫酸鈉干燥，并濃縮，得到了褐色油狀的(2-氨基一5-溴-4-曱氧基苯基)甲醇。ES/MSm/z214/216(MH+)。步驟5:2-氨基-5-溴-4-甲氧基苯甲醛(36-3)將二氧化錳(IV)(8當量)加入0.22M(2-^J^-5-溴-4-甲氧基苯基)甲醇的DCM溶液中。將得到的懸浮液在環境溫度下氬氣中攪拌12小時。然后經由硅藻土過濾得到的混合液并用DCM洗滌得到的濾餅。濃縮合并的濾液，得到了褐色固體狀的產物，收率67%。ES/MSm/z230/232(MH+)。步驟6:6-溴-7-甲氧基喹唑啉-2-醇將2-氨基-5-溴-4-曱氧基苯甲醛(36-3)(1當量)和脲(14當量)的混合液在油浴中在氬氣下加熱至180。C達2小時。冷卻至環境溫度后加入水。過濾收集該固體并風干，得到了產物，收率卯％。ES/MSm/z255/257(MH+)。步驟7:6-溴-2-氯-7-甲氧基奮唑啉(36-4)將0.5M6-溴-7-曱氧基喹唑^"2-醇在磷酰氯中的懸浮液在油浴中加熱至110。C達3小時。然后將該混合液冷卻至室溫。減壓除去揮發物。用冰水研磨得到的殘余物。過濾收集得到的固體并風干，得到了產物，收率55%。ES/MSm/z273/275(MH+)。步驟8:4-(6-溴-7-曱氧基會唑啉-2-基M)苯磺酰胺向50mg的36-4的2-丙醇(1mL)溶液中加入磺胺(l.O當量)。將該反應物在卯。C攪拌18小時。真空過濾收集氫氯化物并風干，得到了粗品物質，其可被用于進一步的化學修飾。經HPLC純化，得到了純的物質。ES/MSm/z409/411(MH+)。實施例68:N-(2-(4-氨磺酰基苯基^J^)喹唑啉-6-基)乙酰胺主題化合物依據以下通用流程37制備C02HDPPA,叔丁醇Hf、N'z^HNAN^^TEA，曱苯，37"乙酸,HPTU，2.30°/。TFA/DCM[^^JDIPEA/THF'廣，實施例68實施例19S02NH2步驟1:2-(4-氨磺酰基苯基氨基)喹唑啉-6-基氨基曱酸叔丁酯向甲苯中的2-(4-氨磺酰基苯基氨基)喹唑啉-6-甲酸(1當量)(如在實施例19中制備)中加入疊氮基磷酸二苯酯(DPPA)(I.2當量)、叔丁醇(10當量)和TEA(2當量)。將得到的混合液加熱至70。C達30分鐘，然后進一步加熱至100°C并維持在100°C過夜。然后濃縮得到的混合液，并經半制備HPLC純化得到的殘余物，得到了純品產物。步驟2:4-(6-氨基喹唑啉-2-基氨基)苯磺酰胺(37-l)將2-(4-氨磺酰基苯基氨基)喹唑水6-基氨基曱酸叔丁酯在30%TFA/DCM中的溶液在室溫下攪拌30分鐘。然后蒸發溶劑，并經半制備HPLC純化粗品殘余物，得到了該產物。步驟3:N-(2-(4-氨磺酰基苯基氨基)查唑啉-6-基)乙酰胺向4-(6-氨基喹唑啉-2-基^J0苯磺酰胺(37-l)(1當量)的THF溶液中加入乙酸(5當量)、HBTU(4當量)和DIEA(10當量)。將得到的混合液在室溫下攪拌48小時。該反應沒有完全。用乙酸乙酯稀釋該反應混合液并用水洗滌得到的稀釋混合液，然后用鹽水洗滌，然后用硫酸鈉干燥。過濾干燥過的混合液，然后濃縮。經半制備HPLC過濾濃縮液，得到了N-(2-(4-氨磺酰基苯基M)會唑啉-6-基)乙酰胺。實施例135:N-(3-(6-溴-8-氟喹唑啉-2-基氨基)-5-((二甲氨基)曱基)苯基)乙酰胺主題化合物依據以下通用流程38制備步驟l:2-氨基-5-溴-3-氟苯甲酸向2-氨基-3-氟苯甲酸(38-l)(5g，32.2mmol)的氯仿(200mL)溶液中滴加入溴(l.l當量)的氯仿(125mL)溶液。在室溫下將該混合液攪拌16小時。過濾收集得到的白色固體并用DCM充分洗滌直至濾液無色。風干該固體得到9.6g的白色粉末狀的作為HBr鹽形式的2-氨基-5-溴-3-氟苯曱酸(收率95%)。ES/MSm/z234/236(MH+)。在0。C向在THF(100mL)中的上述中間體(30.6mmol)中加入硼-THF步驟2:絡合物溶液(lM在THF中，129mL，4當量)。將得到的混合液在室溫下攪拌40小時。在真空下除去溶劑并通過緩慢加入水(30mL)淬滅過量的試劑。通過加入碳酸氫鈉(飽和水溶液)將淬滅的混合液的pH(-3)調節至pH7。然后用DCM萃取該混合液。合并有機萃取物，用鹽水洗滌，用硫酸鈉千燥并濃縮，得到了白色固體狀的粗品物質。ES/MSm/z220/222(MH+)。步驟3:(2-氨基-5-溴-3_氟苯基)甲醇向DCM(450mL)中的上述中間體(30.6mmol)中力口入二氧化猛(Mn02，22g，258mmol)。將得到的混合液在室溫下氬氣中攪拌18小時。然后經由硅藻土過濾該混合液并用DCM充分洗滌。然后在真空中濃縮該濾液，得到了粗品產物(2-氨基-5-溴-3-氟苯基)甲醇(5.6g)，其未經進一步純化地用于下一步。ES/MSm/z218/220(MH+)。步驟4:2-幾基會唑啉將(2-氨基-5-溴-3-氟苯基)曱醇(5.6g，23.7mmol，得自步驟3)和脲(21g，15當量)的混合液加熱至175°C并同時劇烈攪拌15分鐘。然后將該反應冷卻至室溫并加入水。形成了固體沉淀并通過過濾收集并風干，得到了淺褐色固體狀的2-羥基會唑啉。步驟5:6-溴-2-氯-8-氟喹唑啉(38-2)向上述粗品物質中加入磷酰氯(POCl3，20mL)并將該混合液加熱至110。C達30分鐘。然后將該混合液冷卻至室溫并在真空中濃縮至幾乎干燥。將冰水加入該濃縮物并用碳酸氫鈉將得到的混合液的pH調節至6。用I)CM萃取調節過pH的混合液。用硫酸鈉干燥該萃取物并在真空下濃縮，得到了淡褐色粉末狀的所需產物6-溴-2-氯-8-氟喹唑啉(1.63g)。步驟6:N-(3-(6-溴-8-氟喹唑啉-2-基氨基)-5-((二曱M)甲基)苯基)乙酰胺將6-溴-2-氯-8-氟會喳啉(38-2)、N-(3-氨基-5-((二甲絲)曱基)苯基)乙酰胺(l當量)和含HC1(1當量)的二鳴烷在異丙醇(2.5mL)中的混合液加熱至75。C達16小時。用水稀釋得到的混合液，用乙酸乙酯洗滌至除去有機雜質，用碳酸氫鈉(水溶液)堿化水層至pH9,然后加入鹽水。用氟仿(3X)萃:^U4化的水溶液。合并有機萃取物，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮，得到了粗品物質，將其經HPLC純化。實施例139:N-(3-((二甲氨基)甲基)-5-(6-乙炔基-8-氟喹唑t2-基狄)苯基)乙酰胺主題化合物依據以下通用流程39制備將依據在實施例7的反應中所采用的相同的化學計量準備的N-(3-(6-溴-8-氟喹唑啉-2-基氨基)-5-((二甲氨基)甲基)苯基)乙酰胺(來自實施例135)、乙炔基三曱基硅烷、碘化亞銅(I)、l，l'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)、TEA和DMF的混合物在120。C微波8分鐘。用乙酸乙酯稀釋得到的混合物，用水和鹽水洗涂，用硫酸鈉干燥并濃縮，得到了粗品殘余物。步驟2:N-(3-(8-氟-6-乙炔基喹唑啉-2-基氨基)-5-((二甲氨基)甲基)苯基)乙酰胺(實施例139)向來自步驟1的中間體中加入依據實施例7步驟2的反應中所采用的相同的化學計量準備的THF、2-丙醇和四曱基氟化銨。將該混合液在室溫下攪拌20分鐘。用水稀釋得到的混合液并用乙酸乙酯(3X)萃取。合并有機萃取物，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮，得到了粗品物質，其經HPLC純化得到標題化合物。實施例216:N-(3-(6-乙炔基-8-(哌咬-4-基氧基)喹唑啉-2-基氨基)-5-(嘧咬-5-基)苯基)乙酰胺步驟l:3.TMS-乙炔，"{"dppf)Pd(l"CI2,Cul.DMF,TEA.120C4.TFA,DCM2.3-乙耽卑基-5-嘧啶-5-基笨胺，2-丙醇，10001.PPh3,DEAD,小烴基小哌啶甲酸叔丁酯，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage156</formula>步驟1.2,6-二溴代-8-(N-Boc-哌啶-4-基氧基)喹唑啉的制備向0.30M三苯基膦(2.0當量)的THF溶液中加入偶氮二甲酸二乙酯(2.0當量)。將該混合液在室溫下攪拌15分鐘。加入4-羥基-l-哌啶甲酸叔丁酯(4.0當量)。將該混合液在環境溫度下攪拌15分鐘。加入2，6-二溴-8-羥基會唑啉(l.O當量)。將該混合液再攪拌24小時。濃縮粗品混合液，通過快速色i脊(2:l己烷:EtOAc)純化，并濃縮得到所需產物。步驟2.置換向0.30M2，6-二溴-8-(N-Boc-哌咬-4-基氧基)會唑啉的2-丙醇溶液中加入3-乙酰氨基-5-嘧啶-5-基苯胺(1.0當量)。將該反應物在100°C攪拌14小時。濃縮該粗品混合液并未經進一步純化地^f吏用。步驟3.Sonogashira&脫珪基反應類似于實施例281步驟2處理步驟2的產物，并未經進一步純化地用于步驟4。步驟4.脫保護將來自步驟3的產物溶于充足的1:1DCM:TFA中制備0，20M的溶液。將該混合液在室溫下攪拌30分鐘并濃縮。經反相HPLC純化粗品產物并將其冷凍干燥，得到了三氟乙酸鹽形式的所需產物。ES/MSm/z480(MH+)。實施例220:3-嗎啉代-5-(8-(旅咬-4-基氧基)-6-(lH-吡唑4-基)奮唑啉-2-基氨基)苯甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage157</formula>步驟1.置換向0.30M的實施例283步驟1的產物的2-丙醇溶液中加入3-曱酰M-5-嗎啉代苯胺(1.0當量)。將該反應物在100°C攪拌14小時。濃縮該粗品混合液并未經進一步純化地使用。步驟2.Suzuki向0.10M的步驟l的產物(l.O當量)的DME溶液中加入N-Boc-吡唑-4-硼酸頻哪醇酯(4.0當量)、具有DCM的[l，l，-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化把(II)^^物(0.10當量)和2.0M碳酸鈉水溶液(5.0當量)。將該反應物在120。C微波10分鐘。用THF稀釋該混合液，過濾，濃縮，并未經純化地用于步驟4。步驟3.脫保護將來自步驟2的產物溶于充足的1:1DCM:TFA中制備0.20M的溶液。將該混合液在環境溫度下攪拌30分鐘并濃縮。經反相HPLC將粗品產物純化并冷凍干燥，得到了三氟乙酸鹽形式的所需產物。ES/MSm/z515(MH)。實施例229:3-嗎淋代-5-(8-(哌咬-4-基氧基)-6-(蓉唑-2-基)會唑啉-2-基氨基)苯曱酰胺步驟1.Negishi向實施例284步驟1的產物中加入氰化鋅(II)(4.0當量)和具有DCM的11,1，-雙(二苯基膦基)二茂鐵1二氯化鈀(11)#物(0.10當量)。將該反應物在130°C微波10分鐘。用乙酸乙酯稀釋該混合液并用含水的EDTApH9緩沖液洗滌。用硫酸鈉干燥有樹目，并濃縮，得到了所需產物。步驟2.脫保護將來自步驟1的產物溶于充足的1:1DCM:TFA中制備0.20M的溶液。將該混合液攪拌在環境溫度下30分鐘并濃縮。經反相HPLC將粗品產物純化并冷凍干燥，得到了三氟乙酸鹽形式的所需產物。ES/MSm/z532(MH)。實施例4外^乙炔基-N-(3-(l-甲基-lH-吡唑4-基)-S-(2-(吡咯烷-l-基)乙氧基)苯基)會唑啉-2-胺主題化合物依據以下的通用流程制備步驟l:3-氨基-5-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)苯酚在氬氣中向起始粗品物質3-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)-5-硝基苯酚(7.04g，32mmol)中加入10。/。4巴碳(2.1g，以重量計30%)。在氬氣中使用注射器小心加入95ml曱醇。向該反應混合液加上氫氣球，將其抽空并再充滿6次。將該反應物在室溫下攪拌22小時或直至通過LC觀測到完成。向該反應混合液中加入乙酸乙酯，并在氬氣中經由硅藻土過濾，并用1:1的乙酸乙酯和甲醇的溶液洗滌。減壓濃縮濾液，得到了3-氨基-5-(1-曱基-111-吡唑-4-基)苯酚，為粗品物質(8.0g)。ES/MSm/zl卯(MH+)。步驟2:3-(6-溴代萘-2-基氨基)-5-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)苯酚向3-氨基-5-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)苯酚(2.6g,13.68mmol)在20ml的二嗜、烷中的反應混合液中加入6-溴-2-氯會唑啉(1.75g，7.20mmol)和乙酸(1.73ml，28.8mmo1)。將該反應溶液在95-100°C攪拌60小時或直至通過LCMS觀測到反應完成。向該粗品反應混合液中加入30ml二^惡烷，使之冷卻，濾出固體并濃縮濾液(產物)。通過硅膠柱色i普純化粗品殘余物并在真空中濃縮，得到了3-(6-溴萘-2-基氨基)-5-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)苯酚，1(1.13g)。ES/MSm/z396/398(MH+)。可以經制備HPLC進一步純化并冷凍千燥制備TFA鹽。步驟3:3-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)-5-(6-((三曱基硅烷基)乙炔基)喹唑啉-2-基氨基)苯酚向3-(6-溴萘-2-基氨基)-5-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)苯酚(1.13g，2.85mmol)在7ml的DMF中的反應混合液中加入Pd(dppf)2Cl2(232mg，0.28mmol)、Cul(119mg，0.622mmol)、乙炔基三曱^:烷(838mg，8.55mmol)并最后加入N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(DIPEA)(1.5ml，8.55mmol)。將該反應混合液在95。C攪拌1小時或直至通過LCMS觀測到反應完成。濃縮掉大部分的DMF，加入350ml乙酸乙酯、75ml飽和碳酸氫鈉并稍微攪拌。該混合液形成乳狀液，經硅藻土過濾并用100ml乙酸乙酯沖洗。萃取有機層并用水、飽和NaCl洗滌，用Na2S04干燥，經由2"x3"珪膠短柱過濾，用乙酸乙酯沖洗并在真空中濃縮，得到了3-(1-甲基-lH-吡唑-4-基)-5-(6-((三甲基硅烷基)乙炔基)喹唑啉-2-基氨基)苯酚，(1.20g)。ES/MSm/z414(MH+)。步驟4:N-(3-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)-5-(2-(吡咯烷-l-基)乙氧基)苯基)-6-((三甲^烷基)乙炔基)喹唑啉-2-胺向三苯基膦(32mg,0.12mmol)在0.5mlTHF中的反應混合液中加入2-(p比咯烷-l-基)乙醇(17.3mg，0.15mmo1),然后加入DEAD(21mg，0.12mmol),并在室溫下攪拌10分鐘。將上述反應混合液加入3-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)-5-(6-((三曱基硅烷基)乙炔基)喹唑啉-2-基氨基)苯酚(24.8mg,0.06mmol)中并在室溫下攪拌20小時或直至通過LCMS觀測到反應完成。減壓濃縮該反應混合液，得到了N-(3-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)-5-(2-(吡咯烷-l-基)乙氧基)苯基)-6-((三甲基硅烷基)乙炔基)喹唑啉-2-胺，其作為粗品殘余物用在下一個步驟中。ES/MSm/z511(MH+)。步驟5:6-乙炔基-N-(3-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)-5-(2-(吡咯烷-l-基)乙氧基)苯基)奮唑啉-2-胺向N-(3-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)-5-(2-(吡咯烷-l-基)乙氧基)苯基)-6-((三甲^^i:坑基)乙塊基)會峻淋-2-胺(0.06mmol)在lml的DMF中的粗品反應混合液中加入6MNaOH(0.06ml，0.36mmol)，并在室溫下攪拌10分鐘，并通過LCMS檢測。如果脫保護未完全，則再加入6MNaOH并在10分鐘內重新檢測。過濾該粗品反應混合液，經制備HPLC純化并冷凍干燥，得到了作為TFA鹽的6-乙炔基-N-(3-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)-5-(2-(吡咯烷-l-基)乙氧基)苯基)喹唑啉-2-胺(4.4mg)。ES/MSm/z439(MH+)。實施例536:6-乙炔基-N-(3-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)-5-(吡啶-2-基曱氧基)苯基)會唑啉-2-胺主題化合物依據以下的通用流程制備步驟1:N-(3-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)-5-(吡咬-2-基甲氧基)苯基)-6-((三甲基硅烷基)乙炔基)會唑啉-2-胺向3-(1-甲基-lH-吡唑-4-基)-5-(6-((三曱基硅烷基)乙炔基)喹唑啉-2-基氨基)苯酚(24.8mg，0.06mmol)在0.4ml的THF中的反應混合液中加入吡啶-2-基甲醇(16.5，0.15mmol)、三苯基膦(32mg，0.12mmol)并最后加入DEAD(21mg，0.12mmol)。將該反應混合液在室溫下攪拌20小時或直至通過LCMS觀測到反應完成。如果該反應未完全，則再添加DEAD(10.5mg，0.06mol)并在室溫下攪拌1至2小時。減壓濃縮該反應混合液，得到了N-(3-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)-5-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)-6-((三甲基硅烷基)乙炔基)喹唑啉-2-胺，其作為粗品殘余物用在下一個步驟中。ES/MSm/z505(MH+)。步驟2:6-乙炔基-N-(3-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)-5-(吡咬-2-基甲氧基)苯基)奮喳啉-2-胺向N-(3-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)-5-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)-6-((三甲基娃坑基)乙塊基)會峻淋-2-胺(0，06mmol)在1.2ml的DMF中的粗品反應混合液中加入6MNaOH(0.125ml，0.75mmol)，并在室溫下攪拌10分鐘，并通過LCMS檢測。如脫保護不完全，則再加入6MNaOH并在10分鐘內重新檢測。過濾該粗品反應混合液，經制備HPLC純化并冷凍干燥，得到了作為TFA鹽的6-乙炔基-N-(3-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)-5-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)壹唑啉-2-胺(5.6mg)。ES/MSm/z433(MH+)。實施例469:N-(2-(3-(6-乙炔基喹唑啉-2-基氨基)-5-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)苯氧基)乙基)-l-曱基-111-吡唑-4-甲酰胺主題化合物依據以下的通用流程制備1B'V卞HATU,DMF,DIPEA步驟l:2-(3-溴-5-硝基苯氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯向3-溴-5-硝基苯酚(4.0g，18.35mmol)在40ml的DMF中的反應混合液中加入碳酸銫(12.0g,367.mmol)并在室溫下攪拌30分鐘。向上述反應混合液中加入2-溴乙基氨基甲酸叔丁酯(6.16g，27.5mmo1)，套上氬氣球，并在40。C攪拌18小時或直至通過LCMS觀測到反應完成。濃縮掉大約一半量的DMF，加入500ml乙酸乙酯，用1MNaOH(3x)、水、飽和NaCl洗滌有機層，用Na2S04干燥，過濾并在真空中濃縮，得到了用于下一個1步驟的粗品2-(3-溴-5-硝基苯氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯(6.6g)。步驟2:2-(3-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)-5-硝基苯氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯向上述粗品的2-(3-溴-5-硝基苯氧基)乙基氨基曱酸叔丁酯(6.6g，18.28mmol)在125ml的DME中的反應混合液中加入Pd(dppf)2Cl2(1.2g，1.46mmol)、l-曱基-4-(4，4，5，5-四甲基-l，3，2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-lH-吡唑(5.7g，27.411111101)并最后加入2]\1~32(:03(41.31111，82.5mmol)。將該反應混合液在100°C攪拌2小時或直至通過LCMS觀測到反應完成。濃縮掉大部分的DME，加入600ml乙酸乙酯、100ml水并稍孩￡攪拌。該混合液形成了乳狀液并將其過濾。萃取有機層并用1MNaOH(2x)、水、飽和NaCl洗滌，用Na2S04干燥，過濾并在真空中濃縮，得到了2-(3-(l-甲基-lH-吡唑_4-基)-5-硝基苯氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯(6.2g)。ES/MSm/z363(MH+)。步驟3:2-(3-氨基-5-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)苯氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯類似于實施例459步驟l，但使用叔丁基2-(3-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)-5畫硝基苯氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯作為原料。ES/MSm/z333(MH+)。步驟4:2-(3-(6-溴喹唑啉-2-基氨基)-5-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)苯氧基)乙基氨基曱酸叔丁酯向玻璃反應蚤(bomb)中的2-(3-氨基-5-(1-甲基-lH-吡唑-4-基)苯氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯(5.53g,16.66mmol)在50ml的IPA中的反應混合液中加入6-溴-2-氯喹唑啉(3.9g，16.66mmol)并加上蓋。將該反應溶液在95-100°C攪拌22小時或直至通過LCMS觀測到完成。向該粗品反應混合液中加入20ml的IPA，使之冷卻，收集固體(產物)，用2xIPA洗滌。在真空中干燥該粗品固體，得到了2-(3-(6-溴喹唑啉-2-基氨基)-5-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)苯氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯，(6.88g)。ES/MSm/z539/541(MH+)。可以經制備HPLC進一步純化并冷凍干燥制備TFA鹽。步驟5:L(3-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)-5-(6-((三甲J^烷基)乙炔基)喹唑啉-2-基氨基)苯氧基)乙基氨基曱酸叔丁酯向2-(3-(6_溴喹唑啉-2-基氨基)-5_(1-曱基-lH-吡唑4-基)苯氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯6.0g，11.13mmol)在38ml的DMF中反應混合液中加入163Pd(dppf)2Cl2(1.09g，1.36mmol)、Cul(529mg，2.78mmol)、乙炔基三甲基珪烷(3.3g，33.4mmol)并最后加入DIPEA(5.81ml,33.4mmol)。將該反應混合液在95°C攪拌1小時或直至通過LCMS》見測到反應完成。BOC基團可能部分脫落，如果這樣則加入二碳酸二叔丁基(1.5g，6.88mmol)并在室溫下攪拌30分鐘，用LCMS重新檢測，如需要則加入更多。濃縮掉大部分的DMF，加入750ml乙酸乙酯、200ml飽和碳酸氫鈉并振蕩。該混合液形成了乳狀液并根據需要將其過濾。萃取有機層并用水(2x)、飽和NaCl洗涂，用Na2S04干燥，經由3.5"x3"硅膠短柱過濾，用乙酸乙酯沖洗并在真空中濃縮，得到了2-(3-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)-5-(6-((三甲M烷基)乙炔基)喹唑啉-2-基氨基)苯氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯(5.45g)。ES/MSm/z557(MH+)。步驟6:N-(3-(2-氨基乙氧基)-5-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)苯基)-6-((三甲l^烷基)乙炔基)喹唑啉-2-胺向2-(3-(1-曱基-111畫吡唑-4畫基)-5-(6畫((三甲^J^烷基)乙炔基)喹唑啉畫2陽基氨基)苯氧基)乙基^J^甲酸叔丁酯(1.3g,2.3mmol)反應混合液中加入過量的4M含HC1的二嗜、烷(20ml，80mmol)。將該反應混合液在室溫下攪拌1小時或直至通過LCMS觀測到反應完成并在真空中濃縮，得到了粗品N-(3-(2-氨基乙氧基)-5-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)苯基)-6-((三曱基硅烷基)乙炔基)會唑啉-2-胺(1.49g)。JB"5/A/5m/z457(MH+)。步驟7:N-(3-(2-氨基乙氧基)-5-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)苯基)-6-乙炔基喹唑淋-2-胺向上述N-(3-(2-氨基乙氧基)-5-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)苯基)-6-((三曱基硅烷基)乙炔基)喹唑啉-2-胺(2.33mmol)在20mlTHF和12mlMeOH中的粗品反應混合液中加入6MNaOH(1.16ml,6.99mmol),在室溫下攪拌15分4中或直至通過LCMS，見測到反應完成，如需要則再加入6MNaOH。將該反應混合液在真空中濃縮直至干燥，得到了粗品N-(3-(2-氨基乙氧基)-5-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)苯基)-6-乙炔基奮唑啉-2-胺(1.72g)。JE^/^Sm/z385(MH+)。步驟8:N-(2-(3-(6-乙炔基唾唑啉-2-基氨基)-5-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)苯氧基)乙基)-l-甲基-lH-吡唑-l曱酰胺向l-甲基-lH-吡唑-4-甲酸(11mg,0.0875mmol)在0.65ml的NMP中的反應混合液中加入HATU(40mg，0.105mmol)、DIPEA(0.031ml，0.175mmol)并在室溫下攪拌大約3分鐘。向上述反應混合液中加入N-(3-(2-氨基乙氧基)-5-(1-曱基-lH-吡唑-4-基)苯基)-6-乙炔基喹唑啉-2-胺(22.4mg，0.058mmol)并在室溫下攪拌2小時或直至通過LCMS觀測到反應完成。過濾該粗品反應混合液，經制備HPLC純化并冷凍干燥，得到了作為TFA鹽的N-(2-(3-(6-乙炔基奮唑啉-2-基氨基)-5-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)苯氧基)乙基)-l-甲基-lH-吡唑-4^甲酰胺(2.9mg)。ES/MSm/z493(MH+)。實施例400:N-(2-(3-(6-乙炔基會唑啉-2-基氨基)-5-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)苯氧基)乙基)乙酰胺主題化合物依據以下的通用流程制備向N-(3-(2-氨基乙氧基)-5-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)苯基)-6-乙炔基會唑啉-2-胺(21mg，0.055mmol)在0.65ml的DMF中的反應混合液中加入DIPEA(0.035ml，0.195mmol)和乙酸酐(11.3mg，0.111mmol)。將該反應混合液在室溫下攪拌大約卯分鐘或直至通過LCMS觀測到反應完成。過濾該粗品反應混合液，經制備HPLC純化并冷凍干燥，得到了作為TFA鹽的N-(2-(3-(6-乙炔基喹唑啉-2-基氨基)-5-(1-甲基-lH-吡唑-4-基)苯氧基)乙基)乙酰胺(4.3mg)。ES/MSm/z427(MH+)。實施例491:(R)-2-tJ^N-(2-(3-(6-乙炔基喹唑啉-2-基^^)-5-(l-甲基-lH畫吡唑-4-基)苯氧基)乙基)丙酰胺165主題化合物依據以下的通用流程制備步驟1:(R)-l-(2-(3-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)-5-(6-((三甲基硅烷基)乙炔基)會唑啉-2-基氨基)苯氧基)乙M)-l-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁酯向(R)-2-(叔丁氧羰基氨基)丙酸(25.5mg,0.135mmol)在0.15ml的DMF中的反應混合液中加入HATU(55mg，0.144mmol)、DIPEA(0.028ml，0.16mmol)并在室溫下攪拌大約10分鐘。向上述反應混合液中加入N-(3-(2-氨基乙氧基)-5-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)苯基)-6-((三曱基硅烷基)乙炔基)會唑淋_2-胺(41mg，0.09mmol)在0.5mlDMF中的溶液中以及DIPEA(0.028ml,0.16mmol)并在室溫下攪拌18小時或直至通過LCMS觀測到反應完成。含有產物(R)-l-(2-(3-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)-5-(6-((三甲lJiL垸基)乙炔基)喹唑啉-2-基氨基)苯氧基)乙氨基)-l-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁酯的粗品反應溶液未經純化地用于下一步。ES/MSm/z628(MH+)。步驟2:(R)-l-(2-(3-(6-乙炔基喹唑^"2-基^J^)-5-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)苯氧基)乙氨基)-l-氧代丙基氨基甲酸叔丁酯向上述粗品物質(R)-l-(2-(3-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)-5-(6-((三甲基硅烷基)乙炔基)喹唑啉-2-基氨基)苯氧基)乙氨基)-l-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁酉旨(0.09mmol)中加入6MNaOH(0.120ml,0.72mmol)并在室溫下挽掉10分鐘或直至通過LCMS觀測到反應完成。如果該反應不完全則根據需要再加入6MNaOH。含有產物(R)-l-(2-(3-(6-乙炔基喹唑啉-2-基氨基)-5-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)苯氧基)乙氨基)-l-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁酯的粗品反應混合物未經純化地用于下一步。ES/MSm/z556(MH+)。步驟3:(R)-2-氨基-N-(2-(3-(6-乙炔基喹唑啉-2-基氨基)-5-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)苯氧基)乙基)丙酰胺向上述粗品物質(11)-1-(2-(3-(6-乙炔基奮唑啉-2-基氨基)-5-(1-甲基-111-吡唑-4-基)苯氧基)乙氨基)-l-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(0.09mmol)中加入4M含HC1的二悉烷(3ml,12mmol)并在室溫下攪拌1小時。濃縮該反應混合液，加入lmlDMF,過濾，經制備HPLC純化并冷凍干燥，得到了作為TFA鹽的(R)-2-氨基-N-(2-(3-(6-乙炔基喹唑啉-2-基氨基)-5-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)苯氧基)乙基)丙酰胺(14.1mg)。ES/MSm/z456(MH+)。實施例495:(R)-2-(二曱氨基)-N-(2-(3-(6-乙炔基喹唑啉-2-基氨基)-5-(l-甲基-1H-吡唑-4-基)苯氧基)乙基)丙酰胺主題化合物依據以下的通用流程制備向(R)-2-氨基-N-(2-(3-(6-乙炔基喹唑啉-2-基氨基)-5-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)苯氧基)乙基)丙酰胺(12mg，0.026mmol)在l.2ml曱醇中的反應混合液中加入乙酸(0.08ml，1.3mmol)和37%的曱醛水溶液(0.034ml，0.39mmol)。將反應混合液在室溫下攪拌大約20分鐘。向該反應混合液中加入三乙酰氧基硼氬化鈉(44mg，0.208mmol)并在室溫下攪拌1-2小時或直至通過LCMS觀測到反應完成。濃縮該粗品反應混合液，加入lmlDMF,過濾，經制備HPLC純化并冷凍干燥，得到了作為TFA鹽的(R)-2-(二甲氨基)-N-(2-(3-(6-乙炔基喹唑啉-2-基氨基)-5-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)苯氧基)乙基)丙酰胺(l.lmg)。ES/MSm/z484(MH+)。實施例523:N-(2-(3-(6-乙炔基喹唑啉-2-基氨基)-5-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)苯氧基)乙基)-l氟吡咬酰胺主題化合物依據以下的通用流程制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage167</formula>步驟1:3-氟-N-(2-(3-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)-5-(6-((三甲基硅烷基)乙炔基)喹唑啉-2-基氨基)苯氧基)乙基)吡啶酰胺類似于實施例114步驟1，但使用3-氟吡啶甲酸作為原料。ES/MSm/z457(MH+)。步驟2:N-(2-(3-(6-乙炔基會唑啉-2-基氨基)-5-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)苯氧基)乙基)_3_氟吡啶酰胺向步驟1的上述粗品產物(0.048mmol)中加入6MNaOH(0.100ml，0.60mmol)并在室溫下攪拌10分鐘或直至通過LCMS觀測到反應完成。如果該反應未完全則根據需要再加入6MNaOH。通過加入大約0.7ml的DMF純化該粗品反應混合液，過濾，經制備HPLC純化并冷凍干燥，得到了作為TFA鹽的N-(2-(3-(6-乙炔基會唑啉-2-基^J^)-5-(l-甲基-lH-吡唑畫4陽基)苯氧基)乙基)-3-氟吡咬酰胺(6.3mg)。ES/MSm/z508(MH+)。實施例506:N-(2-(3-(6-乙炔基會唑啉-2-基氨基)-5-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)苯氧基)乙基)-2-(哌啶-l-基)乙酰胺主題化合物依據以下的通用流程制備步驟1:2-溴-N-(2-(3-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)-5-(6-((三曱基珪烷基)乙炔基)喹唑啉-2-基氨基)苯氧基)乙基)乙酰胺向N-(3-(2-氨基乙氧基)-5-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)苯基)-6-((三甲M烷基)乙炔基)喹唑啉-2-胺(295mg，0.646mmol)在9ml的氯仿中的反應混合液中加入DIPEA(0.394ml，2,26mmol)并在攪拌的同時冷卻至-5。C。在168-5。C向上述反應混合液中滴加入2-溴乙酰氯(122.5mg，0.775mmol)在2ml氯仿的溶液中。在-5°C將該反應混合液攪拌20分鐘然后使其升溫至室溫達70分鐘或直至通過LCMS觀測到反應完成。濃縮掉氯仿，加入300ml的乙酸乙酯用飽和NaHC03、水、鹽水洗滌，用Na2S04干燥，過濾并濃縮得到殘余物。經硅膠柱色譜純化該粗品殘余物并在真空中濃縮，得到了2-溴-N-(2-(3-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)-5-(6-((三甲基硅烷基)乙炔基)喹唑啉-2-基氨基)苯氧基)乙基)乙酰胺(155mg)。ES/MSm/z577/579(MH+)。步驟2:N-(2-(3-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)-5-(6-((三甲基珪烷基)乙炔基)喹唑啉-2-基#^)苯氧基)乙基)-2-(哌咬-l-基)乙酰胺向2-溴-N-(2-(3-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)-5-(6-((三曱絲烷基)乙炔基)奮唑啉-2-基氨基)苯氧基)乙基)乙酰胺(10.3mg，0.0178mmol)在0.4ml的l)MF中的反應混合液中加入哌啶(6mg，0.0712mmol)并在室溫下攪拌4.5小時或直至通過LCMS觀測到反應完成。含有產物N-(2-(3-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)-5-(6-((三甲基硅烷基)乙炔基)喹唑啉-2-基氨基)苯氧基)乙基)-2-(派啶-l-基)乙酰胺的粗品反應混合物未經純化地用于下一步。ES/MSm/z582(MH+)。步驟3:N-(2-(3-(6-乙炔基喹唑啉-2-基氨基)-5-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)苯氧基)乙基)-2-(哌啶-l-基)乙酰胺向上述粗品物質N-(2-(3-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)-5-(6-((三甲基硅烷基)乙炔基)喹唑啉-2-基氨基)苯氧基)乙基)-2-(哌啶-l-基)乙酰胺(0.0H8mmol)中加入6MNaOH(0.03ml，0.18mmol)并在室溫下攪拌10分鐘或直至通過LCMS觀測到反應完成。如果該反應未完全則才艮據需要再加入6MNaOH。通過加入大約0.5ml的DMF純化該粗品反應混合液，過濾，經制備HPLC純化并冷凍干燥，得到了作為TFA鹽的N-(2-(3-(6-乙炔基喹唑啉-2-基氨基)-5-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)苯氧基)乙基)-2-(哌啶-l-基)乙酰胺(6.9mg)。ES扁m/z510(MH+)。實施例379:3-(6-溴喹唑啉-2-基M)千基氨基甲酸叔丁酯主題化合物依據以下的通用流程制備:1.BOC酸酐TEA,DCM2.H2,Pd/C，MeOH步驟l:3-硝基千基氨基甲酸叔丁酯向(3-硝基苯基)甲胺HC1(2.00g，10.6mmol)在15ml的DCM中的反應混合液中加入TEA(3.7ml,26.5mmol)和二碳酸二叔丁酯(2.78g，12.72mmol)。將該反應物在室溫下攪拌90分鐘或直至通過LC觀測到反應完成。濃縮掉大部分的DCM，加入200ml乙酸乙酯，并用飽和NaHC03(2x)、水(2x)、鹽水洗滌，用Na2S04千燥，過濾并在真空中濃縮，得到了3-硝基千基氨基甲酸叔丁酯，其作為粗品物質用于下一個步驟(2.96g)。ES/MSm/z253(MH)。步驟2:3-氨基千基氨基曱酸叔丁酯在氬氣中向粗品原料3-硝基芐基氨基甲酸叔丁酯(2.96g粗品，10.6mmol)中加入10%把碳(444mg，以重量計15%)。在氬氣中使用注射器小心加入19ml甲醇。向該反應混合液加上氫氣球，將其抽空并再充滿5次。將該反應物在室溫下攪拌18小時或直至通過LC觀測到反應完成。向該反應混合液中加入乙酸乙酯，并在氬氣中經由珪藻土過濾，并用1:1的乙酸乙酯和甲醇溶液洗滌。濃縮濾液得到殘余物。向該殘余物中加入150ml乙酸乙酯并用飽和NaHC03(2x)、7jc(2x)、鹽水洗滌，用Na2S04干燥，過濾并在真空中濃縮，得到了用于下一個步驟的粗品物質的3-氨基千基氨基曱酸叔丁酯(2.45g)。ES/MSm/z223(MH+)。步驟3:3-(6-溴喹唑啉-2-基#^)爺基氨基曱酸叔丁酯向玻璃反應釜中的3-氨基爺基氨基甲酸叔丁酯(840mg,3.76mmol)在6ml的IPA中的反應混合液中加入6-溴-2-氯喹唑淋(750mg，3.08mmol)并加上蓋。將該反應混合液在95°C攪拌20小時或直至通過LCMS觀測到反應完成。向該粗品反應混合液中加入6mlIPA,濾出固體并濃縮濾液(產170物)。經硅膠柱色i普將粗品物質純化并在真空中濃縮，得到了3-(6-溴喹唑啉-2-基氨基)節基氨基甲酸叔丁酯(860mg)。ES/MSm/z429/431(MH+)。可以經制備HPLC進一步純化，冷凍干燥并轉化為TFA銨鹽。實施例340:2-(3-(6-乙炔基會唑啉-2-基^J^)-5-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)苯氧基)-N-(l-曱基哌咬-4-基)乙酰胺主題化合物依據以下的通用流程制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage171</formula>步驟1:2-(;-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)-5-硝基苯氧基)乙酸曱酯向2-(3-溴-5-硝基苯氧基)乙酸曱酯(1.65g，5.69mmol)在35ml的DME中的反應混合液中加入Pd(dppf)2Cl2(465mg，0.569mmol)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-111-吡唑(2.4g，11.4mmol)并最后加入2MNa2C03(11.4ml，22.8mmol)。將該反應混合液在85。C攪拌卯分鐘或直至通過LCMS，見測到反應完成。濃縮掉大約一半的DME，加入350ml的乙酸乙酯和50ml的水。萃取有機層并用飽和Na2C03、水(2x)、飽和NaCl洗滌，用Na2S04干燥，過濾并濃縮得到殘余物。經^柱色譜純化該粗品物質并在真空中濃縮，得到了2-(3-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)-5-硝基苯氧基)乙酸曱酯(480mg)。ES/MSm/z292(MH+)。步驟2:2-(3-氨基-5-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)苯氧基)乙酸曱酯類似于實施例459步驟1，但使用2-(3-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)-5-硝基苯氧基)乙酸曱酯作為原料。ES/MSm/z262(MH+)。步驟3:2-(3-(6-溴喹唑啉-2-基氨基)-5-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)苯氧基)乙酸甲酯類似于實施例112步驟4，但使用2-(3-氨基-5-(l-曱基-lH-p比峻-4-基)苯氧基)乙酸曱酯作為原料。ES/MSm/z468/470(MH+)。步驟4:2-(3-(1-曱基-111-吡唑-4-基)-5-(6-((三曱基眭垸基)乙炔基)喹唑啉-2-基M)苯氧基)乙酸曱酯類似于實施例459步驟3，但使用2-(3-(6-溴喹唑啉-2-基氨基)-5-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)苯氧基)乙酸甲酯作為原料。ES/MSm/z486(MH+)。步驟5:2-(3-(6-乙炔基喹唑啉-2-基氨基)-5-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)苯氧基)乙酸向2-(3-(1-曱基-111-吡唑-4-基)-5-(6-((三甲基硅烷基)乙炔基)喹唑啉-2-基氨基)苯氧基)乙酸甲酯(740mg，1.52mmol)在6mlTHF和3mlMeOH中的反應混合液中加入6MNaOH(0.75ml,4.52mmol)并在室溫下攪拌1小時或直至通過LCMS觀測到反應完成。如需要則再加入6MNaOH。將該反應混合液在真空中濃縮直至干燥得到粗品殘余物。向該殘余物中加入6MHC1水溶液(0.91ml,5.48mmol)并稍微攪拌，并在真空中濃縮直至干燥，得到了用于下一個步驟的粗品固體2-(3-(6-乙炔基喹唑啉-2-基氨基)-5-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)苯氧基)乙酸(840mg)。ES/MSm/z400(MH+)。步驟6:2-(3-(6-乙炔基喹唑啉-2-基氨基)-5-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)苯氧基)-N-(l-甲基哌咬4-基)乙酰胺向2-(3-(6-乙炔基壹唑啉-2-基氨基)-5-(1-甲基-lH-吡唑-4-基)苯氧基)乙酸(24mg，0.060mmol)在0.5ml的NMP中的反應混合液中加入HATU(39mg,0.102mmol)、DIPEA(0.023ml，0.132mmol)并在室溫下攪拌大約3分鐘。向上述反應混合液中加入1-甲基哌咬-4-胺(27mg，0.24mmol)并在室溫下攪拌4小時或直至通過LCMS觀測到反應完成。過濾該粗品反應混172合液，經制備HPLC純化并冷凍干燥，得到了作為TFA鹽的2-(3-(6-乙炔基喹唑啉-2-基氨基)-5-(1-甲基-111-吡唑-4-基)苯氧基)-^(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺(7.6mg)。ES/MSm/z496(MH+)。實施例356:2-(3-(6-氰基喹唑啉-2-基氨基)-5-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)苯氧基)-N-甲基乙酰胺主題化合物依據以下的通用流程制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage173</formula>步驟1:2-(3-溴-5-硝基苯氧基)乙酸甲酯向3-溴-5-硝基苯酚(7.0g,32.1mmol)在30ml的DMF中的反應混合液中加入K2C03(9.8g，70.6mmol)并攪拌3-5分鐘。向該反應混合液中加入2-溴乙酸甲酯(5.4g，35.3mmol)并在室溫下攪拌18小時或直至通過LC觀測到反應完成。向該粗品反應中加入450ml的乙酸乙酯并用飽和Na2C03、水(3x)、飽和NaCl洗滌，用Na;jS04干燥，過濾并在真空中濃縮，得到了粗品2-(3-溴-5-硝基苯氧基)乙酸甲酉旨(9.0g)。步驟2:2-(3-溴-5-硝基苯氧基)-N-甲基乙酰胺向來自步驟1的粗品2-(3-溴-5-硝基苯氧基)乙酸甲酯(1.75g,6.0mmol)中加入2M含甲胺的甲醇(18ml,36mmol)并在室溫下攪拌24小時或直至通過LCMS觀測到反應完成。在真空中濃縮該粗品反應混合液，得到了粗品2-(3-溴-5-硝基苯氧基)-]\-曱基乙酰胺(1.74g)。ES/MSm/z289/291(MH+)。1步驟3:N-甲基-2-(3-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)-5-硝基苯氧基)乙酰胺向2-(3-溴-5-硝基苯氧基)-N-甲基乙酰胺(800mg，2.77mmol)在17ml的DME中的反應混合液中加入Pd(dppf)2Cl2(226mg，0.277mmol)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-l，3，2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-lH-吡唑(1.04g，5.0mmol)并最后加入2MNa2C03(5.5ml，11mmol)。將該反應混合液在85畫90。C攪拌18小時或直至通過LCMS觀測到反應完成。濃縮掉大部分的DME，加入大約200ml乙酸乙酯和50ml水并攪拌。通過過濾收集固體(產物)，用水(lx)洗滌并在真空中干燥，得到了粗品^甲基-2-(3-(1-甲基-111-吡唑-4-基)-5-硝基苯氧基)乙酰胺(660mg)。ES/MSm/z291(MH+)。步驟4:2-(3-氨基-5-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)苯氧基)-N-甲基乙酰胺在氬氣中向粗品N-甲基-2-(3-(l-曱基-lH-吡唑4-基)-5-硝基苯氧基)乙酰胺(660mg，2.27mmol)中加入10。/o把碳(132mg，以重量計20%)。在氬氣中用注射器小心地加入5ml甲醇。向該反應混合液加上氫氣球，將其抽空并再充滿5次。將該反應物在室溫下攪拌22小時或直至通過LC觀測到反應完成。向該反應混合液中加入乙酸乙酯，并在氬氣中經由硅藻土過濾，并用1:1的乙酸乙酯和甲醇溶液洗滌。在真空中濃縮濾液，得到了用于下一個步驟的粗品物質2-(3-氨基-5-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)苯氧基)-N-甲基乙酰胺(565mg)。ES/MSm/z261(MH+)。步驟5:2-(3-(6畫溴喹唑啉-2-基^J0-5-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)苯氧基)國N國甲基乙酰胺類似于實施例112步驟4，但使用2-(3-氨基-5-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)苯氧基)-N-曱基乙酰胺作為原料。ES/MSm/z467/469(MH+)。步驟6:2-(3-(6-氰基喹唑啉-2-基氨基)-5-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)苯氧基)-N-甲基乙酰胺向2-(3-(6-溴喹唑啉-2-基氨基)-5-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)苯氧基)-N-甲基乙酰胺(30mg,0.064mmol)在0.6ml的DMF中的反應混合液中加入Pd(dppf)2Cl2(10.5mg，0.0128mmol)、Zn(CN)2(30mg，0.256mmol)和DIPEA(34^il,0.192mmol)。將該反應混合液在170°C微波800秒然后再在210°C微波800秒。過濾該粗品反應混合液，經制備HPLC純化并冷凍干燥，得到了作為TFA鹽的2-(3-(6-氰基喹唑啉-2-基^J0-5-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)苯氧基)-N-曱基乙酰胺(8.2mg)。ES/MSm/z414(MH+)。實施例543:(2S，4S)-4-(3-(6-乙炔基會唑淋-2-基氨基)-5-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)苯氧基)吡咯烷-2-甲酸甲酯主題化合物依據以下的通用流程制備步驟1:(2S，4S)-4-(3-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)-5-(6-((三甲基硅烷基)乙炔基)喹唑啉-2-基氨基)苯氧基)吡咯烷-l，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯類似于實施例459步驟4,但使用(2S,4R)-4-羥基吡咯烷-l，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯作為原料(乙醇)。ES/MSm/z641(MH+)。步驟2:(2S，4S)-4-(3-(6-乙炔基喹唑啉-2-基氨基)-5-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)苯氧基)吡咯烷-l，2-二甲酸1-叔丁酯2-曱酯向(2S,4S)-4-(3-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)-5-(6-((三甲基硅烷基)乙炔基)喹唑啉-2-基氨基)苯氧基)吡咯烷-l，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(38mg，0.06mmol)在0.375ml的THF中的反應混合液中加入2M含甲胺的MeOH(2.0ml，4.0mmo1)。將該反應混合液在室溫下攪拌20小時或直至通過LCMS觀測到反應完成。在真空中濃縮該粗品反應混合液直至干燥，得到用于下一個步驟的粗品產物(2S，4S)-4-(3-(6-乙炔基喹唑啉-2-基氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯氧基)吡咯烷-l，2-二甲酸1-叔丁酯2-曱酯。ES/MSm/z569(MH+)。步驟3:(2S，4S)-4-(3-(6-乙炔基喹唑啉-2-基氨基)-5-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)苯氧基)吡咯烷-2-曱酸曱酯向(2S，4S)-4-(3-(6-乙炔基喹唑啉-2-基氨基)-5-(1-甲基-lH-吡唑-4-基)苯氧基)p比略坑-l，2-二甲酸l畫叔丁西旨2-曱酉旨(0.06mmo1)的反應混合液中加入在4M含HCl的二哺、烷(3.5ml，14.0mmol)。將該反應混合液在室溫下攪拌l小時或直至通過LCMS觀測到反應完成。將該粗品反應混合液濃縮，加入大約lml的DMF，過濾，經制備HPLC純化并冷凍干燥，得到了作為TFA鹽的(28，48)-4-(3-(6-乙炔基會唑啉-2-基氨基)-5-(1-甲基-111-吡唑-4-基)苯氧基)吡咯烷-2-甲酸甲酯(3.7mg)。ES/MSm/z469(MH+)。實施例555:(2S，4S)-4-(3-(6-乙炔基喹唑啉-2-基氨基)-5-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)苯氧基)吡咯烷-2-曱酸主題化合物依據以下的通用流程制備步驟1:(2S，4S)-l-(叔丁氧羰基)-4-(3-(6-乙炔基喹唑啉-2-基氨基)-5-(l-甲基-111-吡唑-4-基)苯氧基)吡咯烷-2-甲酸向(2S，4S)-4-(3-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)-5-(6-((三甲基硅烷基)乙炔基)喹唑啉-2-基氨基)苯氧基)吡咯烷-l，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(115mg，0.18mmol)在0.75mlTHF中的反應混合液中加入6MNaOH(0.9ml,5.4mmol)和1ml曱醇。將該反應混合液在室溫下攪拌1小時或直至通過LCMS觀測到反應完成。在真空中濃縮該粗品反應混合液直至成為固體，加入2ml的DMF，過濾，經制備HPLC純化并冷凍干燥，得到了作為TFA鹽的(2S，4S)-l-(叔丁氧羰基)-4-(3-(6-乙炔基喹唑啉-2-基氨基)-5-(1-甲基-lH-吡唑-4-基)苯氧基)吡咯烷-2-曱酸(45mg)。ES/MSm/z555(MH+)。步驟2:(2S,4S)-4-(3-(6-乙炔基喹唑啉-2-基氨基)-5-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)苯氧基)吡咯烷-2-甲酸向(2S，4S)-l-(,又丁氧羰基)-4-(3-(6-乙炔基喹唑啉-2-基氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯氧基)吡咯烷-2-甲酸(15mg，0.027mmol)的反應混合液中加入4M含HC1的二嗜、烷(1.5ml，6.0mmol)。將該反應混合液在室溫下攪拌1小時或直至通過LCMS觀測到反應完成。將該粗品反應混合液濃縮，加入大約lml的DMF,過濾，經制備HPLC純化并冷凍干燥，得到了作為TFA鹽的(28，48)-4-(3-(6-乙炔基奮唑啉-2-基氨基)-5-(1-甲基-111-吡唑-4-基)苯氧基)吡咯烷-2-曱酸(3.2mg)。ES/MSm/z455(MH+)。實施例557:(28，48)-4-(3-(6-乙炔基查唑啉-2-基氨基)-5-(1-甲基-111-吡唑-4-基)苯氧基)-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺主題化合物依據以下的通用流程制備步驟1:(:2S，4S)-4-(3-(6-乙炔基喹唑啉-:2-基氨基)-5-(l-甲基-lH-吡唑4-基)苯氧基)-2-(甲基狄甲酰基)吡咯烷-l-曱酸叔丁酯向(2S，4S)-l-(叔丁氧羰基)-4-(3-(6-乙炔基喹唑啉-2-基氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯氧基)吡咯烷-2-曱酸(15mg，0.027mmol)在0.5ml的DMF中的反應混合液中加入HATU(31mg，0.081mmol)、DIPEA(0.014ml,0.081mmol)并在室溫下攪拌大約3-5分鐘。向上述反應混合液中加入2M含曱胺的THF(0.081ml，0.162mmol)并在室溫下攪拌20小時或直至通過LCMS觀測到反應完成。含有產物(2S，4S)-4-(3-(6-乙炔基喹唑啉-2-基氨基)-5-(1-甲基-lH-吡唑-4-基)苯氧基)-2-(甲基氨基甲酰基)吡咯烷-l-甲酸叔丁酯的粗品反應混合物未經純化地用于下一個步驟中。ES/MSm/z568(MH+)。步驟2:(2S，4S)-4-(3-(6-乙炔基喹唑啉-2-基氨基)-5-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)苯氧基)-N-甲基吡咯烷-2-曱酰胺向(2S，4S)-4-(3-(6-乙炔基喹唑啉-2-基氨基)-5-(1-甲基-lH-吡唑-4-基)苯氧基)-2-(曱基氨基曱酰基)吡咯烷-l陽甲酸叔丁酯(0.027mmol)的反應混合物中加入4M含HC1的二悉烷(2.0ml，8.0mmol)。將該反應混合液在室溫m下攪拌1小時或直至通過LCMS觀測到反應完成。將該粗品反應混合液濃縮，加入大約lml的DMF，過濾，經制備HPLC純化并冷凍干燥，得到了作為TFA鹽的(2S，4S)-4-(3-(6-乙炔基喹唑啉-2-基氨基)-5-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)苯氧基)-N-曱基吡咯烷-2-曱酰胺(5.0mg)。ES/MSm/z468(MH+)。實施例552:6-乙炔基-N-(3-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)-5-(2-(四氫-2H-吡喃-4.基氨基)乙氧基)苯基)喹唑啉-2-胺主題化合物依據以下的通用流程制備、oMeOH,HOAC,丁MOFNa(OAc)3BH2.6MNaOH步驟1:N-(3-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)-5-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基^J^)乙氧基)苯基)-6-((三曱基硅烷基)乙炔基)喹唑啉-2-胺向N-(3-(2-氨基乙氧基)-5-(1-甲基-lH-吡唑-4-基)苯基)-6-((三甲^J^烷基)乙炔基)奮唑啉-2-胺(41mg，0力9mmol)在O.75ml的曱醇中的反應混合液中加入乙酸(0.162ml，2.7mmol)、二氫-2H畫吡喃-4(3H)-酮(卯mg，0.9mmol)和原曱酸三曱酯(TMOF)(57mg，0.54mmol)。將該反應混合液在室溫下攪拌大約4小時。向該反應溶液中加入三乙酰氧基硼氫化鈉(76mg，0.36mmol)并在室溫下攪拌20小時。向該粗品反應混合液中再加入三乙酰氧基硼氫化鈉(38mg，0.18mmol)并在室溫下再攪拌26小時。將具有產物N-(3-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)-5-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)乙氧基)苯基)-6-((三甲基硅烷基)乙炔基)會喳啉-2-胺的粗品反應混合液濃縮至固體并未經純化地用于下一個步驟中。ES/MSm/z541(MET)。步驟2:6-乙炔基-N-(3-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)-5-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基^J^乙氧基)苯基)壹唑啉-2-胺向N-(l(l-曱基-lH-吡唑-4-基)-S-(2-(四氫-2H-吡喃"4-基氨基)乙氧基)苯基)-6-((三曱基法烷基)乙炔基)喹唑啉-2-胺(0.09mmol)在2ml甲醇中的粗品反應混合液中加入6MNaOH(2.0ml,12.0mmol)并在室溫下攪拌10分鐘并通過LCMS檢測。如果脫保護反應未完全則再加入6MNaOH并在10分鐘之內再次檢測。向該粗品反應中加入100ml乙酸乙酯并用水(2x)、飽和NaCl洗滌，用Na2S04干燥，過濾并濃縮得到殘余物。向該粗品殘余物中加入DMF，過濾，經制備HPLC純化并冷凍干燥，得到了作為TFA鹽的6-乙炔基-N-(3-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)-5-(2-(四氫-2H-吡喃-4國基^J0乙氧基)苯基)喹唑啉-2-胺(2.0mg)。ES/MSm/z469(MH+)。實施例530:6-(2-(3-(6-乙炔基會唑啉-2-基氨基)-5-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)苯氧基)乙氨基)煙腈主題化合物依據以下的通用流程制備步驟1:6-(2-(3-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)-5-(6-((三曱基硅烷基)乙炔基)喹唑啉-2-基氨基)苯氧基)乙M)煙腈向N-(3-(2-M乙氧基)-5-(1-曱基-lH-吡唑-4-基)苯基)-6-((三甲^烷基)乙炔基)奮唑#>2-胺(26.7mg，0.0479mmol)在DMF中的反應混合液中加入6-氯煙腈(13.2mg，0.096)和DIPEA(0.025ml，0.144mmol)。將該反應混合液在105。C攪拌20小時。包含產物6-(2-(3-(l-甲基-lH-吡唑畫4-基)-5-(6-((三甲基硅烷基)乙炔基)喹唑啉-2-基氨基)苯氧基)乙氨基)煙腈的粗品反應混合物未經純化的用于下一個步驟中。ES/MSm/z559(MH+)。步驟2:6-(2-(3-(6-乙炔基喹唑啉-2-基^J0-5-(l-甲基-lH-吡唑-^基)苯氧基)乙氨基)煙腈向6-(2-(3-(1-甲基-lH-吡唑-4-基)-5-(6-((三甲基珪烷基)乙炔基)喹唑啉-2-基氨基)苯氧基)乙氨基)煙腈(0.0479mmol)的粗品反應混合液中加入6MNaOH(0.08m1，0，48mmol)并在室溫下攪拌10分鐘并通過LCMS檢測。如果脫保護反應未完全則再加入6MNaOH并在10分鐘內重新檢測。向該粗品反應混合液中加入DMF,過濾，經制備HPLC純化并冷凍干燥，得到了作為TFA鹽的6-(2-(3-(6-乙炔基喹唑啉-2-基氨基)-5-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)苯氧基)乙氨基)煙腈(1.7mg)。ES/MSm/z487(MH+)。實施例606:(R)-2-(二甲氨基)-N-(l-(3-(6-乙炔基喹唑啉-2-基氨基)-5-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)苯氧基)丙-2-基)乙酰胺3-(1-甲基-lH-吡唑-4-基)-5-硝基苯酚主題化合物依據以下的通用流程制備步驟l:3-溴-5-硝基苯酚的制備在0°C歷經10分鐘向1-溴-3-甲氧基-5-硝基苯(13.5g，58.2mmol)在50ml二氯甲烷的溶液中緩慢加入1M三溴化硼(163ml，163mmol)在二氯曱烷的溶液。將該反應混合液在0°C攪拌20分鐘然后在室溫下攪拌48小時。甲醚的脫保護反應完全并通過LC/MS監測。在真空中除去所有的溶劑，隨后用水淬滅并在0。C用NaHC03溶液稀釋，用乙酸乙酯萃取7jC相并用Na2S04干燥合并的有機萃取物，接下來在真空中除去乙酸乙酯得到所需產物，將其在真空中干燥得到12.3g紫色固體狀的3-溴-5-硝基苯酚。步驟2:3-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)-5-硝基苯酚的制備向3-溴-5-硝基苯酚(2.2g,10mmol)和l-曱基-4-(4，4,5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-lH-吡唑(2.7g,13mmol)在37.5ml的1,2-二曱氧基乙烷的反應混合液中，加入Pd(dppf)Cl2(660mg，0.8mmol)和2MNa2C03180水溶液(12.5ml，25mmol)。將該反應混合液在85°C攪拌24小時或直至通過LC觀測到反應完成。將該反應混合液用250ml的丙酮稀釋，并經由硅藻土過濾，并用1:1的乙酸乙酯和曱醇溶液洗滌。在真空中蒸發合并的有機濾液得到褐色固體(4g)，經硅膠短柱純化用乙酸乙酯洗脫得到黃褐色粉末狀的3-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)-5-硝基苯酚(1.87g)。ES/MSm/z220.0(MH+)。(S)-l-(3-氨基-5-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)苯氧基)丙-2-基絲甲酸叔丁酯主題化合物依據以下的通用流程制備步驟1:(S)-l-(3-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)-5-硝基苯氧基)丙-2-基氨基甲酸叔丁酯的制備向3-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)-5-硝基苯酚(700mg，3.2mmol)和三苯基膦(1.26g，4,84mmol)在26ml的四氫呋喃中的反應溶液中加入(S)-l-羥基丙-2-基#^曱酸叔丁酯(848mg，4.84mmol)和偶氮二甲酸二乙酯(860p1,5.46mmol)。將得到的溶液在65°C攪拌20小時或直至通過LCMS觀測到反應完成。減壓濃縮該反應溶液得到暗褐色膠狀物(4g)，其作為粗品物質經硅膠柱色譜(乙酸乙酯己烷(60:40)洗脫)純化得到1.08g黃色固體狀的(S)-l-(3-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)-5-硝基苯氧基)丙-2-基氨基甲酸叔丁酯。ES/MSm/z377.2(MH+)。步驟2:(S)-l-P-氨基-S-(l-曱基-lH-吡唑4-基)苯氧基)丙-:2-基氨基甲酸叔丁酯的制備在氬氣中向粗品原料(S)-l-(3-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)-5-硝基苯氧基)丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(1.09g，2.89mmol)中加入10%鈀碳(1.02g，0.96mmole，以重量計30%)。在氬氣中用注射器小心地加入11ml的甲醇。向該反應混合液加上氫氣J求，將其抽空并重充滿6次。將該反應混合液在室溫下攪拌22小時或直至通過LC觀測到反應完成。向該反應混合液中加入乙酸乙酯，并在氬氣中經由硅藻土過濾，并用1:1的乙酸乙酯和曱醇溶液洗滌。減壓濃縮濾液得到粉末狀的(8)-1-(3-氨基-5-(1-甲基-lH-吡唑-4-基)苯氧基)丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(945mg)。ES/MSm/z347.1(MH+)。(S)-N-(3-(2-氨基丙氧基)-5-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)苯基)-6-((三甲基硅烷基)乙炔基)奮喳啉-2-胺主題化合物依據以下的通用流程制備步驟1:(S)-l-(3-(6-溴喹唑^2-基M)-5-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)苯氧基)丙-2-基氨基曱酸叔丁酯的制備向在玻璃反應釜中的(S)-l-(3-氨基-5-(1-曱基-lH-吡唑-4-基)苯氧基)丙-2-基^tJ^甲酸叔丁酯(945mg，2.73mmol)在25ml的異丙基乙醇中的反應混合液中加入6-溴-2-氯喹唑啉(665mg，2.73mmol)并密封。將該反應溶液在95。C攪拌22小時或直至通過LCMS觀測到反應完成。減壓濃縮該反應溶液得到紅褐色的油狀物，然后用160ml的乙酸乙酯稀釋。用飽和182NaHC03溶液(2x60ml)、水(30ml)和鹽水(50ml)洗滌有機相，然后用MgS04干燥并在真空中蒸發得到紅褐色固體。通過珪膠柱色譜(用乙酸乙酯己烷(70:30)洗脫)純化粗品固體，得到黃色固體狀的(S)-l-(3-(6-溴喹唑啉-2-基氨基)-5-(1-甲基-lH-吡唑-4-基)苯氧基)丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(131mg)。ES/MSm/z553.1/555.1(MH+)。步驟2:(S)-l-(3-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)-5-(6-((三甲基硅烷基)乙炔基)喹唑啉-2-基氨基)苯氧基)丙-2-基氨基曱酸叔丁酯的制備向(S)-l-(l(6-溴喹唑啉-:2-基氨基)-5-(l-甲基-lH-吡唑4-基)苯氧基)丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(131mg，237nmol)、Pd(dppf)CI2(20mg，24nmol)、Cul(10mg，47.4jimol)和DIPEA(200pl，1.15mmol)在2ml的N，N-二曱基甲酰胺中的反應混合液中加入三甲基硅烷基乙炔(99nl，710nmol)。將該反應混合液在60。C攪拌2小時。將該粗品反應混合液在80ml乙酸乙酯和20ml的飽和NaHC03溶液之間進行分配。用水(30ml)和鹽水(50ml)洗滌有機層，然后用Na2S04干燥并在真空中蒸發得到褐色固體，通過硅膠柱色諳(用乙酸乙酉旨己烷(50:50)洗脫)純化得到黃色固體狀的(S)小(3-(1-甲基-lH-吡唑-4-基)-5-(6-((三甲基硅烷基)乙炔基)喹唑啉-2-基氨基)苯氧基)丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(73mg)。ES/MSm/z571.3(MH+)。步驟3:(S)-N-(3-(2-氨基丙氧基)-5-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)苯基)-6-((三甲基硅烷基)乙炔基)會唑啉-2-胺的制備向(S)-l-(3-(1-甲基-lH-吡唑-4-基)-5-(6-((三甲基硅烷基)乙炔基)會哇啉-2-基氨基)苯氧基)丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(73mg，0.13mmol)的反應混合液中加入過量的4M含HC1的二5悉烷(4ml，16mmol)。將該反應混合液在室溫下攪拌1小時或直至通過LCMS觀測到反應完成。在真空中濃縮得到黃色固體并將其溶于60ml乙酸乙酯。用1NNaOH溶液(10ml)、7JC(10ml)和鹽水溶液(20ml)洗滌有樹目，然后用Na2S04干燥并在真空中干燥，得到黃褐色粉末狀的(S)-N-(3-(2-氨基丙氧基)-5-(1-甲基-lH-吡唑-4-基)苯基)-6-((三甲基硅烷基)乙炔基)喹唑啉-2-胺(60mg)。ES/MSm/z471.2(MH+)。(R)-l-(3-氨基-5-(1-曱基-lH-吡唑-4-基)苯氧基)丙-2-基氨基甲酸叔丁酯主題化合物依據以下的通用流程制備步驟1:(R)-l-(3-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)-5-硝基苯氧基)丙-2-基氨基甲酸叔丁酯的制備向3-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)-5-硝基苯酚(700mg，3.2mmol)和三苯基膦(1.26g，4.84mmol)在26ml四氫呋喃中的反應溶液中加入(R)-l-羥基丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(848mg，4.84mmol)和偶氮二甲酸二乙酯(790pl，5mmol)。將得到的溶液在65°C攪拌20小時或直至通過LCMS觀測到反應完成。減壓濃縮該反應溶液得到作為粗品物質的褐色膠狀物(4g)，將其通過珪膠柱色i普(用乙酸乙酯己烷(60:40)洗脫)純化得到1.03g黃色膠狀的(R)-l-(3-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)-5-硝基苯氧基)丙-2-基氨基甲酸叔丁酯。ES馬m/z377.1(MH+)。步驟2:(R)-l-(3-氨基-5-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)苯氧基)丙-2-基氨基甲酸叔丁酯的制備在氬氣中向粗品原料(R)-l-(3-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)-5-硝基苯氧基)丙-2-基^J^甲酸叔丁酯(1.03g，2.73mmol)中加入10%4巴碳(968mg,0.91mmole，以重量計30。/。)。在氬氣中用注射器小心地加入11ml甲醇。向該反應混合液加上氫氣球，將其抽空并充滿6次。將該反應混合液在室溫下攪拌22小時或直至通過LC觀測到反應完成。向該反應混合液中加入乙酸乙酯，并在氬氣中經由硅藻土過濾，并用1:1的乙酸乙酯和甲醇的溶液洗滌。減壓濃縮濾液得到粉末狀的(R)-l-(3-氨基-5-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)苯氧基)丙-2-基氨基曱酸叔丁酯(905mg)。ES/MSm/z347.2(MH+)。(R)-N-(3-(2-氨基丙氧基)-5-(1-曱基-lH-吡唑-4-基)苯基)-6-((三甲基硅烷基)乙炔基)喹唑啉-2-胺主題化合物依據以下的通用流程制備步驟1:(R)-l-(3-(6-溴喹唑啉-2-基氨基)-5-(l-甲基-lH-吡唑4-基)苯氧基)丙-2-基氨基甲酸叔丁酯的制備向在玻璃反應釜中的(R)-l-(3-氨基-5-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)苯氧基)丙-2-基氨基曱酸叔丁酯(905mg，2.35mmol)和6-溴-2-氯喹唑啉(572mg，2.35mmol)在11ml二嗜、烷中的反應混合液中加入乙酸(350pl)然后密封。將該反應溶液在92°C攪拌22小時或直至通過LCMS觀測到反應完成。減壓濃縮該反應溶液得到褐色固體，然后用180ml乙酸乙酯稀釋。用飽和NaHC03溶液(2x60ml)、水(30ml)和鹽水(50ml)洗滌有機相，然后用Na2S04干燥并在真空中蒸發得到褐色固體。通過硅膠柱色鐠(用乙酸乙酯:己烷(70:30)洗脫)純化該粗品固體，得到黃色固體狀的(R)-l-(3-(6-溴會唑啉-2-基氨基)-5-(1-甲基-lH-吡唑4-基)苯氧基)丙_2-基氨基甲酸叔丁酯(40Smg)。ES/MSm/z553.1/555.1(MH+)。步驟2:(R)-l-(3-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)-5-(6-((三曱基珪烷基)乙炔基)查唑啉-2-基氨基)苯氧基)丙-2-基氨基曱酸叔丁酯的制備185向(R)-l-(3-(6-溴喹唑啉-2-基氨基)-5-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)苯氧基)丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(408mg，737nmol)、Pd(dppf)Cl2(卯mg，111nmol)、Cul(43mg，222jimol)和DIPEA(500pl，2.87mmol)在5ml的N，N-二曱基甲酰胺中的反應混合液中加入三曱基珪烷基乙炔(307nl，2.21mmol)。將該反應混合液在80。C攪拌1.5小時。將該粗品反應混合液在100ml乙酸乙酯和40ml飽和NaHC03溶液之間進行分配。用水(30ml)和鹽水(50ml)洗滌有機層，然后用Na2S04干燥并在真空中蒸發得到褐色固體，通過硅膠柱色譜(用乙酸乙酯己烷(60:40)洗脫)將其純化得到黃色固體狀的(R)-l-(3-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)-5-(6-((三曱基硅烷基)乙炔基)喹唑啉-2-基氨基)苯氧基)丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(370mg)。ES/MSm/z571.3(MH+)。步驟3:(R)-N-(3-(2-氨基丙氧基)-5-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)苯基)-6-((三曱基硅烷基)乙炔基)喹唑啉-2-胺的制備向(R)-l-(3-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)-5-(6-((三曱基硅烷基)乙炔基)喹唑啉-2-基#^)苯氧基)丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(370mg，0.65mmol)的反應混合液中加入過量的4M含HCl的二5惡烷(16ml，64mmol)。將該反應混合液在室溫下攪拌l小時或直至通過LCMS觀測到反應完成，并在真空中濃縮得到黃色固體，用100ml乙酸乙酯將其溶解。用1NNaOH溶液(20ml)、水(30ml)和鹽水溶液(40ml)洗滌有才M目，然后用Na2S04干燥并在真空中蒸發，得到黃褐色粉末狀的(R)畫N畫(3-(2-氨基丙氧基)-5-(l-甲基-lH-吡唑4畫基)苯基)-6-((三曱基硅烷基)乙炔基)喹唑啉-2-胺(304mg)。ES/MSm/z471.2(MH+)。(R)-2-(二甲氨基)-N-(l-(3-(6-乙炔基喹唑啉-2-基氨基)-5-(l-曱基-lH-吡唑—4-基)苯氧基)丙-2-基)乙酰胺主題化合物依據以下的通用流程制備步驟1:(11)-2-(二曱氨基)-]\-(1-(3-(6-乙炔基喹唑啉-2-基>|^)-5-(1-甲基-111-吡唑-4-基)苯氧基)丙_2-基)乙酰胺的制備向2-(二曱氨基)乙酸(11mg，100nmol)在0.7ml的N，N-二曱基甲酰胺中的反應混合液中加入HATU(38mg，100nmol)、DIPEA(45pl，250pmol)并在室溫下攪拌大約3分鐘。向上述反應混合液中加入(R)-N-(3-(2-氨基丙氧基)-5-(1-甲基-lH-吡唑-4-基)苯基)-6-((三甲基硅烷基)乙炔基)喹唑啉-2-胺(19mg，32ftmol)并在室溫下攪拌1小時或直至通過LCMS觀測到反應完成。用60pi的6NNaOH溶液使該粗品產物脫保護，反應5分鐘，然后用60pl的乙酸中和。過濾該粗品反應混合液，經制備HPLC純化并冷凍干燥，得到作為TFA鹽的(R)-2-(二甲氨基)-N-(l-(3-(6-乙炔基喹唑啉-2-基氨基)-5-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)苯氧基)丙-2-基)乙酰胺(10.3mg)。ES/MSm/z483.2(MH+)。實施例607:(R)-N-(3-(2-(二曱氨基)丙氧基)-5-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)苯基)-6-乙炔基奮唑啉-2-胺主題化合物依據以下的通用流程制備步驟1:(R)-N-(ip-(二甲氨基)丙氧基)-5-(l-甲基-lH-吡唑"4-基)苯基)巧畫乙炔基全唑啉-2-胺的制備向(R)-N-(3-(2-氨基丙氧基)-5-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)苯基)-6-((三甲基硅烷基)乙炔基)壹唑啉-2-胺(18.5mg，32nmol)在0.6ml曱醇中的反應混合液中加入乙酸(36jU，600nmol)和37。/。甲醛水溶液(26nl,300nmol)。將該反應混合液在室溫下攪拌大約30分鐘。向該反應溶液中加入三乙酰氧基硼氫化鈉(51mg，240nmol)并在室溫下攪拌1-2小時或直至通過LCMS觀測到反應完成。將該粗品產物用60inl6NNaOH溶液脫保護5分鐘，然后用60ul乙酸中和。將該粗品反應混合液濃縮，加入lml的DMF，過濾，經制備HPLC純化并冷凍干燥，得到作為TFA鹽的(R)-N-(3-(2-(二甲M)丙氧基)-5-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)苯基)-6-乙炔基喹唑啉-2-胺(8mg)。ES/MSm/z426.2(MH+)。實施例618:(議)-^(1-(3-(6-乙炔基喹唑啉-2-基氨基)-5-(1-甲基-111-吡唑-4-基)苯氧基)丙-2-基)乙酰胺主題化合物依據以下的通用流程制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage188</formula>步驟1:(R)-N-(l-(3-(6-乙炔基喹唑啉-2-基氨基)-5-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)苯氧基)丙-2-基)乙酰胺的制備向(R)-N-(3-P-氨基丙氧基)-5-(1-曱基-lH-吡唑4-基)苯基)-6-((三甲基硅烷基)乙炔基)會唑啉-2-胺(15mg,30nmol)在0.5ml的N，N-二甲基甲酰胺中的反應混合液中加入乙酸酐(9pl，90nmol)和DIPEA(17jd，100Hmol)。將該反應溶液在室溫下攪拌大約90分鐘或直至通過LCMS觀測到反應完成。將該粗品產物用60nl的6NNaOH溶液脫保護，反應5分鐘，然后用60fil的乙酸將其中和。過濾該粗品反應混合液，經制備HPLC純化并冷凍干燥，得到作為TFA鹽的(R)-N-(l-(3-(6-乙炔基喹唑啉-2-基氨基)—5-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)苯氧基)丙-2-基)乙酰胺(4.2mg)。ES/MSm/z441.2(MH+)。實施例619:(R)-N-(l-(3-(6-乙炔基喹唑啉-2-基氨基)-5-(l-曱基-lH-吡唑畫4誦基)苯氧基)丙-2-基)環丙烷磺酰胺主題化合物依據以下的通用流程制備:步驟1:(R)-N-(l-(3-(6-乙炔基喹唑啉-2-基氨基)-5-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)苯氧基)丙-2-基)環丙烷磺酰胺的制備向(R)-N-(3-(2-氨基丙氧基)-5-(1-甲基-lH-吡唑-4-基)苯基)-6-((三甲基硅烷基)乙炔基)喹唑啉-2-胺(15mg，30nmol)在0.5ml的N，N-二甲基甲酰胺中的反應混合液中加入環丙烷磺酰氯(IOnl，98jimol)和DIPEA(35200nmol)。將該反應溶液在室溫下攪拌16小時分鐘或直至通過LCMS觀測到反應完成。將該粗品產物用60nl的6NNaOH溶液脫保護，反應5分鐘，然后用60jU的乙酸將其中和。過濾該粗品反應混合液，經制備HPLC純化并冷凍干燥，得到作為TFA鹽的(R)-N-(l-(3-(6-乙炔基喹唑啉-2-基氨基)-5-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)苯氧基)丙-2-基)環丙烷磺酰胺(4.3mg)。ES/MSm/z503.2(MH+)。實施例593:4-(6-溴-8-異丙氧基喹唑啉-2-基氨基)苯磺酰胺和4-(6-乙炔基-8-異丙氧基喹唑啉-2-基氨基)苯磺酰胺主題化合物依據以下的通用流程制備1:6-溴-2-氯-8-異丙氧基喹唑啉的制備向三苯基膦(1.91g，7.3mmol)、異丙醇(782pl，10.22mmol)和偶氮二曱酸二乙酯(1.15ml，7.3mmol)在18ml四氬吠喃中的反應溶液中加入在20ml四氬呋喃中的6-溴-2-氯會唑啉-8-醇(928mg，3.64mmol)。將得到的溶液在65。C攪拌24小時或直至通過LCMS只見測到反應完成。減壓濃縮該反應溶液得到褐色膠狀物，其作為粗品產物通過珪膠柱色鐠(用乙酸乙酯:己烷(15:85)洗脫)純化，得到587mg的黃色固體狀的6-溴-2-氯-8-異丙氧基會唑啉。ES/MSm/z300.9/302.9(MH+)。步驟2:4-(6-溴-8-異丙氧基喹唑啉-2-基氨基)苯磺酰胺的制備向6-溴-2-氯-8-異丙氧基奮峻啉(45mg，150nmol)在0.8ml異丙醇中的反應混合液中加入4-氨基苯磺酰胺(51mg，300nmol)并在82。C攪拌20小時或直至通過LCMS觀測到反應完成。過濾該粗品反應混合液，經制備HPLC純化并冷凍干燥得到作為TFA鹽的4-(6-溴-8-異丙氧基全喳啉-2-基氨基)^t酰胺(57mg)。ES/MSm/z437.0/439.0(MH+)。該乙炔基化合物依據以下的通用流程制備步驟i:4-(6-乙炔基-8-異丙氧基壹唑啉-2-基M)笨璜酰胺的制備向4-(6-溴-8-異丙氧基喹唑啉-2-基氨基)苯磺酰胺(57mg，130nmol)、Pd(dppf)Cl2(llmg，13阿o1)、Cul(5mg，26拜ol)和DIPEA(80460jmiol)在0.8ml的N,N-二甲基曱酰胺中的反應混合液中加入三甲M烷基乙炔(55jtl，3卯nmol)。將該反應混合液在55。C攪拌2小時或直至通過LCMS觀測到反應完成。將該粗品產物用50nl的6NNaOH溶液脫保護，反應5分鐘，然后用60nl的乙酸將其中和。過濾該粗品反應混合液，經制備HPLC純化并冷凍干燥，得到作為TFA鹽的4-(6-乙炔基-8-異丙氧基會唑啉-2-基氨基)^t酰胺(22mg)。ES/MSm/z383.1(MH+)。1905-氯代化合物的中間體5-氯-2-(曱基磺酰基)-6-((三甲基硅烷基)乙炔基)喹唑啉主題化合物依據以下的通用流程制備在二氯曱烷中的BB「3人.人,N-氣號珀酰亞胺^一-人-甲基-2-吡咯烷酮人、s'人N-苯基-雙(三氟甲碌酰亞胺)__D舊A_N.N-二曱基曱酰胺~"、入人Pd(dppf)Cl2,Cul,DIEAN.N-二曱基曱SUfe3-氯過苯曱酸二氯甲烷步驟l:2-氯查唑啉-6-醇的制備在0°C歷經3分鐘向2-氯-6-甲氧基喹喳啉(1當量)在二氯曱烷中的溶液中緩慢地加入lM三溴化硼(2當量)在二氯甲垸中的溶液。將該反應混合液在0°C攪拌20分鐘并在40°C加熱16小時。甲醚的脫保護反應完全并通過LC/MS檢測。在真空中除去所有溶劑，隨后用水淬滅并在0。C用NaHC03溶液稀釋，用乙酸乙酯萃取水相并用Na2S04干燥合并的有機相，然后在真空中除去乙酸乙酯得到所需產物，將其在真空中干燥，得到褐色固體狀的2-氯會唑啉-6-醇。ES/MSm/z181.0(MH+)。步驟2:2,5-二氯喹唑啉-6-醇的制備向2-氯喹唑啉-6-醇(3.61g，20mmol)的乙腈溶液中加入N-氯代琥珀酰亞胺(2.67g，20mmol)并將該混合液在室溫下攪拌，其變為深褐色的反應溶液。通過LC/MS觀測，該反應在30分鐘內反應完全，得到2，5-二氯*唑啉-6-醇(85%的所需異構體)，經JHNMR確定其結構。濃縮該反應溶液然后溶于300ml乙酸乙酯中。用稀鹽酸(2x70ml)、水(2x50ml)和鹽水(50ml)洗滌有機相，然后用Na2S04干燥并在真空中蒸發，得到褐色固體(3.1g)，將其通過硅膠柱色語(用乙酸乙酯:己烷(30:70)洗脫)純化得到黃色粉末狀的2,5-二氯喹唑啉-6-醇(1.92g)。ES/MSm/z215.0(MH+)。步驟3:5-氯-2-(曱硫基)會唑啉-6-醇的制備向2，5-二氯會唑啉-6-醇(1.75g,7.41mmol)在23ml的N-甲基-2-吡咯烷酮中的溶液中加入曱硫醇鈉(1.5g，22.23mmol)。將該反應混合液在60。C攪拌過夜。將該反應混合液傾入IOOml飽和NaHC03溶液中，并用乙酸乙酯(2xl50ml)萃取。用稀NaHC03溶液(80ml)、水(2x30ml)和鹽水(40ml)洗滌合并的有;fe/L層，然后用Na2S04干燥并在真空中蒸發得到褐色膠狀物，將其在己烷/二氯甲烷中重結晶得到褐色固體狀的5-氯-2-(甲硫基)會唑啉-6-醇。ES扁m/z227.0(MH+)。步驟4:5-氯-2-(甲硫基)喹唑啉-6-基三氟甲磺酸酯的制備在0。C向5-氯-2-(甲硫基)壹唑啉-6-醇(1.98g，7.93mmol)在30ml的N，N-二曱基甲酰胺中的溶液中加入N-苯基-雙(三氟甲磺酰亞胺)(2.55g,7.13mmol)和DIPEA(2.76ml,15.86mmol)。將得到的溶液在室溫下攪拌2.5小時，其變為深褐色的反應溶液。將反應溶液在250ml乙酸乙酯和80ml稀鹽酸之間進行分配。用稀鹽酸(60ml)、水(50ml)和鹽水(50ml)洗滌有機層，然后用Na2S04干燥并在真空中蒸發得到褐色固體(4.72g)，將其通過硅膠柱色i普(用乙酸乙酯己烷(10:90)洗脫)純化得到淺灰色固體狀的5-氯-2-(曱硫基)喹唑啉-6-基三氟甲磺酸酯(2.8g)。ES/MSm/z358,8(MH+)。步驟5:5-氯-2-(甲硫基)-6-((三甲基硅烷基)乙炔基)喹唑啉的制備向5-氯-2-(曱硫基)查唑啉-6-基三氟曱磺酸酯(2.05g，5.39mmol)、Pd(dppf)CI2(440mg，0.539mmol)、Cul(220mg，1.15mmol)和DIPEA(3.6ml,20.7mmol)在36ml的N，N-二曱基甲酰胺中的反應混合液中加入三曱基硅烷基乙炔(2.2ml，16.2mmol)。將該反應混合液在100°C攪拌1.5小192時。將粗品反應混合液在300ml乙酸乙酯和80ml稀鹽酸之間進行分配，用稀鹽酸(60ml)、水(50ml)和鹽水(50ml)洗滌有機層，然后用32804干燥并在真空中蒸發得到褐色膠狀物(2.5g)，將其通過硅膠柱色語(用乙酸乙酉旨己烷(10:90)洗脫)純化得到黃色固體狀的5-氯-2-(甲硫基)-6-((三甲基硅烷基)乙炔基)奮唑啉(723mg)。ES/MSm/z351.0(MH+)。步驟6:5-氯-2-(甲基磺酰基)-6-((三甲基珪烷基)乙炔基)喹唑啉的制備在0。C向5-氯-2-(甲硫基)-6-((三曱基硅烷基)乙炔基)喹唑啉(723mg，2.2mmol)在20ml二氯甲烷中的溶液中加入3-氯過苯甲酸(~77%純，926mg，4.13mmol)在10ml的二氯甲烷中的溶液。將反應溶液在室溫下攪拌過夜并通過LC/MS檢測。反應完全后，用200ml二氯甲烷稀釋該反應溶液。用飽和NaHC03溶液(2x60ml)、水(30ml)和鹽水(50ml)洗滌有機相，然后用Na2S04干燥并在真空中蒸發得到黃棕色粉末狀的5-氯-2-(甲基磺酰基)-6-((三曱基硅烷基)乙炔基)喹唑啉(732mg),其未經進一步純化的用于下一個步驟中。ES/MSm/z339.0(MH+)。實施例1020:N-(3-甲氧基苯基)-7-(l-甲基哌啶-4-基氧基)-6-(噻唑-2-基)喹哇啉-2-胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage193</formula>步驟1.6-溴-2-(甲硫基)喹唑啉-7-醇的制備向6-溴-2-氯-7-甲氧基奮峻啉(1當量)(參見實施例ll)在NMP(5ml)中的溶液中加入NaOMe(2當量)。將該反應混合液在80。C加熱2小時。用水稀釋該反應混合液并用1NHCl將pH調節至5.5。過濾沉淀，洗滌并在真空中干燥得到黃色固體狀的標題化合物(收率，60%)。ES/MSm/z2".0/273.0(MH+)。生成了2，6-雙(曱硫基)喹唑啉-7-醇作為副產物(40%)。步驟2.4-(6-溴-2-(甲硫基)喹唑啉-7-基氧基)哌啶-l-甲酸叔丁酯的制備向三苯基膦(2當量)的THF溶液中加入偶氮二甲酸二乙酯(2當量)。將該混合液在環境溫度下氮氣氛中攪拌15分鐘。向其中加入4-羥基哌咬-1-曱酸叔丁酯(3當量)。將該混合液在環境溫度下攪拌15分鐘，隨后加入6-溴-2-(甲硫基)喹唑啉-7-醇(1當量)。將該混合液在環境溫度下攪拌過夜。濃縮該反應混合液并通過快速柱色鐠(10。/。EtOAc/己烷)純化，得到白色固體狀的產物，收率70%。ES/MSm/z454.0/456.0(MH+)。步驟3.4-(6-溴-2-(甲基磺酰基)喹唑啉-7-基氧基)哌咬-l-甲酸叔丁酯的制備在0。C向4-(6-溴-2-(甲硫基)喹唑啉-7-基氧基)哌咬-1-甲酸叔丁酯(1當量)的THF(10ml)溶液中加入臭氧的水(10ml)溶液。將該反應混合液在0°C攪拌30分鐘然后使其回復至室溫并攪拌過夜。將該反應冷卻至0°C并用飽和硫代硫酸鈉溶液淬滅。將該產物在乙酸乙酯中萃取。將乙酸乙酯萃取物合并在一起，用鹽水洗滌并用石克酸鈉千燥。過濾，蒸發并在真空中干燥得到產物，收率90%。ES/MSm/z486.0/488.0(MH+)。其未經進一步純化地用于下一個步驟。步驟4.4-(6-溴-2-(3-甲氧基苯基M)喹唑啉-7-基氧基)哌咬-l-曱酸叔丁酯的制備將4-(6-溴-2-(甲基磺酰基)奮哇啉-7-基氧基)派咬-1-甲酸叔丁酯(l當量)和3-甲氧基苯胺(2當量)的二噴、烷溶液在密封管中在110°C加熱24小時。經半制備HPLC純化產物并冷凍干燥得到黃色固體狀的純產物，收率50%。ES/MSm/z529.0/531.0(MH"。步驟5.4-(2-(3-甲氧基苯基氨基)-6-(噻唑-2-基)喹唑啉-7-基氧基)哌咬-l-甲酸叔丁酯的制備將4-(6-溴-2-(3-曱氧基苯基氨基)喹唑啉-7-基氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯194(1當量)、2-噻唑基溴化鋅(5當量，0.5M在THF中的溶液)和Pd(dppf)2Cl2(0.1當量)的混合液在120°C微波10分鐘。用乙酸乙酯稀釋該反應混合液并用水和鹽水洗滌。用硫酸鈉干燥，過濾，蒸發以定量收率得到粗品產物。ES廳m/z534.2(MH+)。步驟6.N-(3-甲氧基苯基)-7-(哌啶-4-基氧基)-6-(噻唑-2-基)喹唑啉-2-胺的制備將粗品4-(2-(3-甲氧基苯基氨基)-6-(噻唑-2-基)喹唑啉-7-基氧基)哌啶-1-甲酸#又丁酯的30%TFA/DCM溶液在室溫下攪拌30分鐘。蒸發溶劑并經半制備HPLC純化得到純產物，收率40%。ES/MSm/z434.2(MH+)。步驟7.N-(3-甲氧基苯基)-7-(1-甲基哌"定-4-基氧基)-6-(噢唑-2-基)喹唑啉-2-胺的制備向N-(3-甲氧基苯基)-7-(哌啶-4-基氧基)-6-(噻唑-2-基)喹唑啉-2-胺(1當量)的甲醇溶液中加入HCHO(10當量)和一滴乙酸。在室溫下攪拌10分鐘，隨后加入Na(OAc)3BH(4當量)。將該反應混合液在室溫下攪拌1小時。經半制備HPLC純化得到黃色固體狀的產物，收率70%。ES/MSm/z448.2(MH)。實施例1075:7-(哌啶-4-基氧基)-N-(3-丙氧基苯基)-6-(噻唑-2-基)喹唑啉-2-胺的合成步驟1.4-(2-(3-丙氧基苯基氨基)-6-(噻唑-2-基)喹唑啉-7-基氧基)哌咬-l-甲酸^又丁酯的制備向在DMF(2ml)中的4-(2-(3-羥基苯基絲)-6-(瘞唑-2-基)喹唑啉-7-基氧基)哌啶-l-甲酸叔丁酯(l當量)(其合成參見實施例21)中加入K2C03(5當量)和碘丙烷(3當量)。將該反應混合液在100°C加熱48小時。將該反應混合液在乙酸乙酯和水之間進行分配。分離乙酸乙酯層并用水、鹽水洗滌并用硫酸鈉干燥。過濾并蒸發得到粗品產物。ES/MSm/z562.2(MH)。步驟2.7-(哌啶-4-基氧基)-N-(3-丙氧基苯基)-6-(噻唑-2-基)喹唑啉-2-胺的制備其合成參見實施例1020步驟6。ES/MSm/z462.2(MH+)。實施例1082:7-(l-(2-氟曱基哌啶-4-基氧基)-N-(3-氟苯基)-6-(噻唑-2-基)喹喳啉-2-胺向在DMF中的N-(3-氟苯基)-7-(哌啶-4-基氧基)-6-(噻唑-2-基)喹唑啉-2-胺(1當量)(其合成參見實施例11)中加入K2C03(5當量)和l-氟-3-械乙烷(1.2當量)。將該反應混合液在室溫下攪拌過夜。經半制備HPLC純化所述產物。ES/MSm/z468.2(MH+)。實施例1084:N-(3-氟苯基)-7-(l-甲基哌啶-4-基氧基)—6-(噻唑-4-基)喹唑啉-2-胺的合成步驟1.4-(2-(3-氟苯基氨基)-6-(噻唑-4-基)喹唑啉-7-基氧基)哌啶-l-基甲酸叔丁酯的制備將4-(6-溴-2-(3-氟苯基氨基)喹唑啉-7-基氧基)哌咬-1-曱酸叔丁酯(1當量，參見實施例11的合成)、4-三丁基錫噢唑(3當量)、TEA(3.5當量)和Pd(dppf)2Cl2(0.1當量)在DMF(1.5ml)中的混合液在120°C微波10分鐘。、N,,2.30%TFA/DCM3.HCHO/CH3COQHNa(OAc)3BH將該反應混合液在乙酸乙酯和水之間進行分配。分離乙酸乙酯層并用水、鹽水洗滌并用硫酸鈉干燥。過濾，蒸發并經半制備HPLC純化得到純產物，收率50%。ES/MSm/z522.1(MH+)。步驟2.N-(:5-氟苯基)-7-(哌咬4-基氧基)—6-(噻唑_4-基)喹唑啉_2-胺的制備其合成參見實施例21步驟6。ES/MSm/z422.1(MH+)。步驟3.N-(3-氟苯基)-7-(l-甲基哌咬-4-基氧基)—6-(噻唑-4-基)喹唑啉-2-胺的合成其合成參見實施例1020步驟7。ES/MSm/z436.1(MH+)。實施例1066:N-(l氟苯基)-6-(異W悉唑-4-基),-(哌啶4-基氧基)喹唑啉-2-胺的合成步驟1.4-(2-(3-氟苯基氨基)-6-(異噁唑-4-基)喹唑啉-7-基氧基)哌啶-l-甲酸叔丁酯的制備將4-(6-溴-2-(3-氟苯基氨基)喹唑啉-7-基氧基)哌咬-1-曱酸叔丁酯(1當量，參見實施例ll的合成)、4-異嗜、唑硼酸酯(boronicester)(3當量)、l，l，-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)(0.1當量)、碳酸鈉(0.5ml的2M水溶液)在DME(2ml)中的混合液在120°C微波10分鐘。將該反應混合液在乙酸乙酯和水之間進行分配。分離乙酸乙酯層并用水、鹽水洗滌并用硫酸鈉干燥。過濾，蒸發并經半制備HPLC純化得到純產物，收率50%。ES/MSm/z506.1(MH+)。注在上述反應中還發現了一些脫溴化的產物。步驟2.N-(3-氟苯基)-6-(異^i唑-4-基)-7-(哌咬-4-基氧基)喹唑啉-2-胺的制備合成參見實施例1020步驟6。ES/MSm/z406.1(MH+)。197實施例1135:7-(哌啶-4-基氧基)-N-(3-(吡啶-3-基)苯基)-6-(瘞唑-2-基)奮峻啉-2-胺的合成主題化合物依據以下的通用流程制備HNNv0Pd(dPpf)2CI2Na2C03/DME2'久Jk.—00Pd(d叩f)2CI2/THF3.30。/。TFA/DCM步驟1.4-(6-溴-2-(3-(吡啶-3-基)苯基樣)喹唑啉-7-基氧基)哌啶-l-甲酸叔丁酯的制備將4-(6-溴-2-(3-碘苯基氨基)喹唑啉-7-基氧基)哌咬-1-甲酸叔丁酯(1當量，參見實施例11的合成)、3-吡咬硼酸酯(boronicester)(1.2當量)、l，l'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)(0.1當量)、碳酸鈉(0.5ml的2M水溶液)在DME(2ml)中的混合液在120°C微波10分鐘。將該反應混合液在乙酸乙酯和水之間進行分配。分離乙酸乙酯層并用水、鹽水洗滌并用硫酸鈉干燥。過濾，蒸發并經半制備HPLC純化得到純產物，收率50%。ES/MSm/z576.2/578.2.1(MH+)。注在上述反應中還分離了一些雙-取代的產物。步驟2.4-(2-(3-(吡啶-3-基)苯基氨基)-6-(噻唑-2-基)喹唑啉-7-基氧基)哌啶-l-曱酸詐又丁酯的制備其合成參見實施例1020步驟5。ES/MSm/z581.2(MH+)。步驟3.7-(哌啶-4-基氧基)-N-(3-(吡咬-3-基)苯基)-6-(噻唑-2-基)喹唑啉-2-胺的制備其合成參見實施例1020步驟6。ES/MSm/z481.2(MH+)。實施例1117:(5-(2-(3-(，懲唑-5-基)苯基氨基(7-(哌啶-4_基氧基)喹唑啉-6-基)-lH-l，2，3-三唑-4-基)曱醇的合成主題化合物依據以下的通用流程制備步驟1.4-(6-(3-羥基丙-l-炔基)-2-(3-(噁唑-5-基)苯基絲)喹唑啉-7-基氧基)哌-定-l-甲酸叔丁酯在室溫下向在吡咯烷(1.5ml)中的4-(6-溴-2-(3-(、噪唑-5-基)苯基氨基)喹唑啉-7-基氧基)哌啶-1-曱酸叔丁酯(1當量)和(PPH3)4Pd(0)(0.02當量)中加入丙炔醇(2當量，在1ml吡咯烷中)。將該反應混合液在密封管在80°C加熱1小時。用飽和NH4C1溶液淬滅該反應并用乙醚萃取該產物。用鹽水洗滌乙醚萃取物，用硫酸鈉干燥，過濾并蒸發。經半制備HPLC純化得到黃色固體狀的純產物，收率40%。ES/MSm/z542.2(MH+)。步驟2.4-(2-(3-(噁唑-5-基)苯基氨基)-6-(3-氧代丙-l-炔基)喹唑啉-7-基氧基)哌啶-l-曱酸叔丁酯將4-(6-(3-羥基丙-l-炔基)-2-(3-(喁唑-5-基)苯基M)喹唑啉-7-基氧基)哌咬-l-曱酸叔丁酯(l當量)和Mn02(5當量)在DCM(5ml)中的混合液在室溫下攪拌過夜。經由硅藻土過濾該產物并蒸發溶劑得到純品產物，收率卯％。ES/MSm/z540.3(MH+)。步驟3.4-(6-(4-曱酰-lH-l，2，3-三唑-5基)-2-(3-(，懲唑-5-基)苯基氨基)會唑啉-7-基氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制備向在水水浴中攪拌的疊氮化鈉(1.2當量)的DMSO(2ml)溶液中加入在DMSO(1ml)中的4-(2-(3-(、懲唑-5-基)苯基氨基)-6-(3-氧代丙-l-炔基)全唑啉-7-基氧基)哌啶-l-甲酸叔丁酯。將該反應混合液在室溫下攪拌30分鐘然后傾入劇烈攪拌的5。/。KH2P04和乙醚的^Uf目溶液。分離乙醚層，用鹽水洗滌并用石危酸鈉干燥。過濾，蒸發并在真空中干燥得到白色固體狀的產物，收率70%。ES/MSm/z583,31(MH4)。步驟4.4-(6-(4-(羥基甲基)-lH-l,2，3-三唑-5基)-2-(3-(噁唑-5-基)苯基絲)喹唑啉-7-基氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制備向在甲醇中的4-(6-(4-曱酰-lH-l，2，3-三唑-5-基)-2-(3-(p惡唑-5-基)苯基氨基)喹唑啉-7-基氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1當量)中加入Na(OAc)3BH(5當量)。將該反應混合液在室溫下攪拌1小時。經半制備HPLC純化得到黃色固體狀的純產物，收率40%。ES/MSm/z584.2(MH+)。步驟5.(5-(2-(3-(，噪唑-5-基)苯基氨基(7-(哌啶-4-基氧基)喹唑啉-6-基)-lH-l，2，3-三唑-4-基)曱醇的制備其合成參見實施例1020，步驟6。ES/MSm/z484.2(MH+)。實施例1140:(2R，4S)-4-(2-(3-氟苯基氨基)-6-(噻唑-:2-基)喹唑啉-;基氧基)咪咬-2-甲酰胺4-((叔丁基二甲基硅烷基氧基)甲基)-2-(三丁基錫烷基)噻唑的合成主題化合物依據以下的通用流程制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage200</formula>步驟1.2-溴-4-(叔丁基硅烷基氧基)甲基)噻唑的制備將(2-溴噻唑-4-基)曱醇(1當量)、咪唑(4當量)和叔丁基二甲基氯硅烷(2當量)在DMF(IOml)中混合液在室溫下攪拌2小時。將該反應混合液在乙酸乙酯和7jc之間進行分配。分離乙酸乙酯層，并用水、鹽水洗滌并用硫酸鈉干燥。過濾，蒸發并通過快速色鐠(10。/。EtOAc/己烷)純化得到無色液體狀的純產物，收率95%。ES/MSm/z307.9/309.9(MH+)。步驟2.4-((叔丁基二曱基硅烷基氧基)曱基)-2-(三丁基錫烷基)噻唑的制備在-78。C氮氣中向火焰干燥的燒并瓦中加入無水乙醚(IOml)和正丁基鋰2(1.5當量，2.5M在己烷中的溶液)，(5!^加入2-溴-4-(叔丁_^烷基氧基)甲基)噻唑的乙醚溶液(l當量，3ml)。在-78。C攪拌l小時。然后滴加入三丁基氯化錫的乙醚溶液(1.5當量，lml)。在該溫度下再攪拌l小時。用飽和碳酸氬鈉溶液淬滅該反應混合液，并將該化合物在乙醚中進行萃取。合并乙醚萃取物，用鹽水洗滌并用硫酸鈉干燥。過濾，蒸發并在真空中干燥得到淡黃色液體狀的產物。其未經進一步純化地使用。(2R，4S)-4-(2-(3-氟苯基氨基)-6-(瘞喳-2-基)壹哇啉-7-基氧基)派吱畫2-曱酰胺的合成主題化合物依據以下的通用流程制備1.NaOH/MeOH2NH4CI/HATU'DIEA腦P、z-.,眾3.30°/0TFA/DCM步驟1.(2R，4S)-l-(叔丁氧羰基)-4-(2-(3-氟苯基氨基)-6-(噻唑-2-基)喹唑啉-7-基氧基)哌咬-2-甲酸的制備向在曱醇(3ml)中的(2R，4S)-4-(2-(3-氟苯基氨基)-6-(噻唑-2-基)喹唑啉-7-基氧基)哌咬-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(1當量)中加入氫氧化鈉水溶液(5當量)。將該反應混合液在室溫下攪拌過夜。蒸發溶劑；將殘余物溶于水中并用1NHC1使其呈酸性。在乙酸乙酯中萃取產物。合并該萃取物，用鹽水洗滌并用硫酸鈉干燥。過濾，蒸發并在真空中干燥得到淡褐色固體狀的產物，收率70%。ES/MSm/z566.1(MH+)。步驟2.(2R，4S)-2-氨基曱酰基-4-(2-(3-氟苯基^J0-6-(瘞唑-2-基)會唑啉-7-基氧基)哌啶-l-曱酸叔丁酯的制備將(2R,4S)-l-(叔丁氧羰基)-4-(2-(3-氟苯基氨基)-6-(噻唑-2-基)喹唑啉-7-基氧基)哌咬-2-甲酸(1當量)、NH4C1(10當量)、HATU(1.75當量)和DIEA(5當量)在NMP(2ml)中的混合液在室溫下攪拌過夜。經半制備HPLC純化該產物。ES/MSm/z565.1(MH+)。201步驟3.(2R，4S)-4-(2-(3-氟苯基氨基)-6-(噻唑-2-基)喹唑啉-7-基氧基)哌咬-2-曱酰胺的制備其合成參見實施例21步驟6。ES/MSm/z465.1(MH+)。實施例997:N-(3-氟苯基)-7-(哌咬-4-基氧基)-6-(噻唑-2-基)喹唑啉-2-胺的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage202</formula>A.4-甲氧基-2-氨基苯甲酪的制備向4-甲基-3-硝基茴香醚在吡咯烷(1.9當量)中的混合液中加入N,N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛并將該反應混合液加熱至120°C達16小時。通過TLC確^人烯胺酮形成。將該混合液冷卻至室溫并將其傾入水中并用乙酸乙酯萃取，干燥(Na2S04)并濃縮。向在THF中的粗品烯胺酮中加入溶解在水中的NaI04(2，5當量)同時用冰/水浴將反應溫度保持在40。C。加入后將淺黃色的懸浮液在35。C攪拌16小時。然后濃縮反應混合液并用乙酸乙酯萃取水相，干燥(Na2S04),得到褐色固體狀的粗品4-曱氧基-2-硝基苯曱醛。經硅膠純化該粗品褐色固體得到產物。用催化量的10%Pd/C在甲醇中氫化得到的4-甲氧基-2-硝基苯曱醛，以定量收率生成4-甲氧基-2-氨基苯甲醛。ES/MSm/z152(MH+)。B.5-溴-4-甲氧基-2-硝基苯甲醛的制備向在氯仿中的4-甲氧基-2-氨基苯曱醛中加入NBS(l當量)并通過LC/MS和1HNMR觀測到反應進行完全。向該反應混合液中加入二氯甲烷和水，并干燥分離的有機層(Na2S04)，并濃縮得到5-溴-4-甲氧基-2-硝基苯甲醛。ES/MSm/z229/231(MH+)。C.2-氯-6-溴-7-甲氧基喹唑啉的制備將5-溴-4-甲氧基-2-氨基苯甲醛(1.0當量)和脲(8.0當量)在170。C攪拌l小時。使得到的固體回復至環境溫度，在水中攪拌20分鐘，并過濾。重復該過程總共洗滌三次。在干燥器中干燥該固體得到作為所需產物的6-溴-7-甲氧基喹唑淋-2-醇。將0.50M6-溴-7-甲氧基喹唑啉-2-醇的磷酰氯溶液在110。C攪拌1.5小時。減壓除去揮發物。加入冰水并濾出沉淀，用水清洗，并在高真空下干燥得到黃色固體狀的2-氯-6-溴-7-曱氧基喹唑啉。ES/MSm/z272/274(MH+)。D.6-溴-2-(3-氟苯基M)喹哇啉-7-醇的制備向2-氯-6-溴-7-甲氧基喹唑啉的異丙醇溶液中加入3-氟苯胺(1.0當量)。將該反應物在90。C攪拌18小時。真空過濾收集氫氯化物并風干，得到粗品物質，其可以用于進一步地化學修飾。經HPLC純化得到純物質。向該粗品物質中加入NMP和NaSMe(4當量)并將該混合液加熱至80°C達2小時。通過LC/MS，見測到向酴的轉化。將該反應混合液冷卻向其加入乙酸乙酯和INHC1使其呈pH中性。6-溴-2-(3-氟苯基M)喹唑啉-7-醇作為固體析出，將其過濾并在高真空中干燥以定量收率得到產物。ES/MSm/z333/335(MH+)。E.4-(6-溴-2-(3-氟苯基氨基)喹唑啉-7-基氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制備向DEAD(2當量)和三苯基膦(2當量)的混合物中加入4-羥基哌咬-l-甲酸4又丁酯(4當量)，并向得到的化合物中加入6-溴-2-(3-氟苯基氨基)喹唑啉一7-醇，并在室溫下攪拌16小時。通過LC/MS觀測到產物的形成。然后濃縮該混合液，并經珪膠純化，得到作為產物的4-(6-溴-2-(3-氟苯基M)會唑啉_7-基氧基)哌咬-1-甲酸叔丁酯。ES/MSm/z517/519(MH+)。F.N-(3-氟苯基)-7-(哌咬-4-基氧基)-6-(噢唑-2-基)奮唑啉-2-胺的制備向4-(6-溴-2-(3-氟苯基氨基)喹唑啉-7-基氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(50mg)中加入0.5M2-噻唑基溴化鋅，并將該混合液在120°C微波10分鐘。通過LC/MSX!i測到完全轉化為產物。濃縮該混合液并在乙酸乙酯和水之間進行分配。干燥有機層(Na2S04)，并分離該產物。向該粗品產物中加入30%的TFA/DCM并攪拌2小時以使叔丁基脫保護。通過LC/MS觀測到N-(3-氟苯基)-7-(哌啶-4-基氧基)-6-(噻唑-2-基)喹唑啉-2-胺形成。然后通過制備色譜純化得到產物。ES/MSm/z421(MH+)。實施例889:^(3-氟苯基)-7-(1-曱基-111-吡唑-4-基)-6-(塞唑-2-基)會唑啉-2-胺的制備A.2-(3-氟苯基氨基)-6-(瘞唑-2-基)喹唑啉-7-醇的制備向6-溴-2-(3-氟苯基^J^喹唑參7-醇中加入0.5M2-噻唑基溴化鋅并并將該混合物在120°C微波10分鐘。通過LC/MS觀測該產物轉化完成。濃縮該混合液并在乙酸乙酯和水之間進行分配。干燥有機層(Na2S04)并分離該產物。ES/MSm/z330(MH+)。B.2-(3-氟苯基M)-6-(噻唑-2-基)喹唑啉-7-基三氟甲磺酸酯的制備向2-(3-氟苯基^J^)-6-(噻唑-2-基)喹唑啉-7-醇(1當量)的NMP溶液中加入三氟曱磺酸苯酯(1.2當量)和DIEA(2.5當量)并將該反應混合液在環境204溫度下攪拌過夜。然將該反應混合液在乙酸乙酯和水之間進行分配。用飽和氯化鈉洗滌有機層，干燥，并濃縮。向該粗品中加入二氯曱烷和幾滴曱醇。過濾從而形成的白色固體，得到2-(3-氟苯基M)-6-(瘞唑-2-基)會唑啉-7-基三氟曱磺酸酯，收率80%。ES/MSm/z471(MH+)。C.N-(3-氟苯基)-7-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)-6-(噻唑-2-基)會唑啉-2-胺的制備向2-(3-氟苯基M)-6-(噻唑-2-基)喹唑啉-7-基三氟甲磺酸酯(1當量)的DME溶液中加入2M碳酸鈉溶液、4-(4，4，5，5，-四曱基-l，3，2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-l甲基-吡唑(3當量)和Pd(dppf)2Cl2.CH2Cl2(0.05當量)，并將該混合液在120°C微波10分鐘。然后將該反應混合液在乙酸乙酯和水之間進行分配。用鹽水洗滌有機層，干燥，濃縮并經半制備HPLC純化，得到N-(3-氟苯基)-7-(1-甲基-lH-吡唑-4-基)-6-(噻唑-2-基)喹唑啉-2-胺。ES/MSm/z402(MH+)。實施例804:6-乙炔基-N-(3-(嗎啉代甲基)苯基)-7-(吡咬-3-基甲氧基)喹唑啉-2-胺的制備主題化合物依據以下的通用流程制備A.6-溴-7-甲氧基-N-(3-(嗎啉代甲基)苯基)喹唑啉-2-胺的制備向0.25M6-溴-2-氯-7-甲氧基會唑啉的異丙醇懸浮液中加入3-(嗎啉-4-基甲基)苯胺(l.l當量)和4.0M含氯化氫(0.5當量)的1，4-二悉烷。將該反應混合液在油浴中加熱至95°C達15小時。用乙酸乙酯稀釋反應混合液并過濾收集所需產物。ES/MSm/z429/431(MH+)。B.6-溴-2-(3-(嗎啉代甲基)苯基M)喹唑啉-7-醇的制備將0.2M6-溴J-甲氧基-N-(3-(嗎啉代甲基)苯基)喹唑啉-2-胺(1.0當量)和甲硫醇鈉(4.0當量)在DMF中的懸浮液在油浴中加熱至90。C達10小時。將該混合液在乙酸乙酯和水之間進行分配。通過加入飽和氯化銨將水相的pH調節至4。用乙酸乙酯萃取水相，并用鹽水洗滌合并的有機相，用硫酸鈉干燥，濃縮得到所需產物。ES/MSm/z415/417(MH+)。C.6-溴-N-(3-(嗎啉代甲基)苯基)-7-(吡咬-3-基曱氧基)喹唑啉-2-胺的制備向0.55M三苯基膦(3.0當量)的THF溶液中加入偶氮二甲酸二叔丁酯(3.0當量)。將該混合液在環境溫度下攪拌20分鐘。加入3-吡^^&甲醇(3.0當量)，并將反應混合液在環境溫度下再攪拌30分鐘。然后，將6-溴-2-(3-(嗎啉代甲基)苯基氨基)喹唑啉-7-醇(1.0當量)加入反應燒瓶。將該混合液在環境溫度下再攪拌14小時。減壓除去溶劑，并用乙酸乙酯研磨該殘余物，并過濾。用冷的乙酸乙酯清洗濾餅，并風干得到6-溴-N-(3-(嗎啉代曱基)苯基)-7-(吡咬-3-基甲氧基)會唑啉-2-胺。ES/MSm/z506/508(MH+)。D.6-乙炔基-N-(3-(嗎啉代曱基)苯基)-7-(吡啶-3-基甲氧基)喹唑啉-2-胺的制備向0.05M6-溴-N-(3-(嗎啉代甲基)苯基)-;(吡咬-3-基曱氧基)喹唑啉-2-胺(O.lmmol)、三乙胺(0.4ml)、Pd(dppi)C12CH2C12(0.1當量)、碘化亞銅(I)(O.l當量)在DMF中的混合液中加入三甲基珪烷基乙炔(IO當量)。將該混合液在120°C微波15分鐘。用乙酸乙酯稀釋反應混合液，并用水、鹽水洗滌，干燥，并濃縮。未經進一步純化，在環境溫度下用含四曱基氟化銨(2.0當量)的THF/異丙醇(10:1，0.02M)處理該粗品化合物15分鐘。減壓除去溶劑。將該殘余物溶于乙酸乙酯中，并用水、鹽水洗滌，干燥并濃縮。經反相HPLC純化該粗品產物。冷凍干燥得到所需產物6-乙炔基-N-(3-(嗎206啉代甲基)苯基)-7-(吡咬-3-基甲氧基)喹唑啉-2-胺。ES/MSm/z452(MH+)。實施例724:N-甲基-4-(7-(哌咬-4-基甲氧基)-6-(瘞唑-2-基)喹唑水2-基^J0苯甲酰胺的制備向0.05M4-((6-溴-2-(4-(甲基氨基曱酰基)苯基M)喹唑啉-7-基氧基)曱基)哌啶-1畫甲酸叔丁酯(0.12mmol)的THF溶液中加入0.5M2-噢喳基溴化鋅(3.0當量)、Pd(dppf)C12CH2C12(0.2當量)。將該混合液在120。C微波15分鐘。通過LC/MS觀測到完全轉化為產物。濃縮該混合液，并在乙酸乙酯和水之間進行分配。干燥有機層(Na;jS04)并濃縮。用50%TFA/DCM處理該殘余物并攪拌10分鐘以除去曱酸叔丁酯基團。然后經反相HPLC純化該粗品化合物，得到所需產物N-甲基-4-(7-(哌咬-4-基甲氧基)-6-(噻唑-2-基)喹唑啉-2-基氨基)苯甲酰胺。ES/MSm/z475(MH+)。實施例729:N-甲基-4-(7-(哌咬-4-基曱氧基)-6-(噻唑-2-基)喹唑啉-2-基M)苯甲酰胺的制備將N一甲基-4-(7-(哌啶-4-基曱氧基)-6-(噻唑-2-基)喹唑啉-2-基氨基)苯甲酰胺(0.05mmo1)、甲醛(IO當量)、催化量的乙酸在甲醇(2.0ml)中的溶液在環境溫度下攪拌l小時。然后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(2.0當量)并將反應混合液在環境溫度下攪拌2小時。LCMS數據顯示反應完全。減壓除去溶劑。將該殘余物溶于乙酸乙酯中，并用水、鹽水洗滌，干燥并濃縮。經反207相HPLC純化得到所需產物N-甲基-4-(7-(哌咬-4-基甲氧基)-6-(噻唑-2-基)喹唑啉-2-基氨基)苯曱酰胺。ES/MSm/z489(MH+)。實施例767:(S)-2-(3-((lH-l，2，4-三唑-l-基)曱基)苯基^J0-7-(吡咯烷-3-基氧基)喹唑啉-6-曱腈的制備、Pd(dppf)CI2義人NDIEA/DMFf*^j](""^《、。C,1">T《jN向0.1M(S)-3-(2-(3-((lH-l，2，4-三唑-l-基)曱基)苯基^J0-6-溴奮唑啉-7-基氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.18mmol)的DMF溶液中加入氰化鋅(5.0當量)、Pd(dppf)C12CH2C12(0.2當量)和二異丙基乙基胺(1,5當量)。將該混合液在150。C微波20分鐘。通過LC/MS觀測到完全轉化成產物。將該混合液在乙酸乙酯和水之間進行分配。干燥有機層(Na2S04)并濃縮。用50%TFA/DCM處理該殘余物并攪拌10分鐘以除去甲酸叔丁酯基團。然后經反相HPLC純化該津且品化合物，得到所需產物(S)-2-(3-((lH-l，2，4-三唑-l-基)曱基)苯基氨基)-7-(吡咯烷-3-基氧基)喹唑啉-6-甲腈。ES/MSm/z413(MH)。實施例765:(S)-N-(3-((lH-l，:M-三唑-l-基)曱基)苯基)-6-甲基畫7-(吡咯烷曙3畫基氧基)喹唑啉-2-胺的制備三曱基環三硼氧烷K2C。3/H2。[^]|(^),、《jN向0.06M(S)-3-(2-(3-((lH-l，2，4-三唑-l-基)甲基)苯基氨基)-6-溴壹唑啉-7_基氧基)吡咯烷-1-曱酸叔丁酯(0.11mmol)的DMF溶液中加入三曱基環三硼氧烷(4.0當量)、Pd(dppf)COCH2C12(0.1當量)和2.0M碳酸鉀水溶液(4.0當量)。將該混合液在120。C微波20分鐘。通過LC/MS觀測到完全轉化成產物。將該混合液在乙酸乙酯和水之間進行分配。干燥有機層(Na2S04)并濃縮。用50%TFA/DCM處理該殘余物并攪拌10分鐘以除去曱酸叔丁酯基團。然后經反相HPLC純化該粗品化合物得到所需產物(S)-N-(3-((lH-l，2，4-三唑-l-基)甲基)苯基)-6-曱基-7-(吡咯烷-3-基氧基)喹唑啉-2-胺。ES/MSm/z402(MH+)。實施例764:(S)-N-(3-((lH-l，2，4-三唑-l-基)甲基)苯基)-6-環丙基-7-(吡咯烷-3-基氧基)喹唑啉-2-胺的制備向0.06M(S)-3-(2-(3-((lH-l，2，4-三唑-l-基)甲基)苯基^J^)-6-溴喹唑啉-7-基氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.13mmol)的DME溶液中加入2-環丙基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二雜氧環戊硼烷(10當量)、Pd(dppf)C12CH2C12(0.2當量)和2.0M碳酸鐘水溶液(4.0當量)。將該混合液在120°C微波20分鐘。通過LC/MS確認完全轉化成產物。將該混合液在乙酸乙酯和水之間進行分配。干燥有機層(Na2S04)并濃縮。用50。/。TFA/DCM處理該殘余物并攪拌10分鐘以除去甲酸叔丁酯基團。然后經反相HPLC純化該粗品化合物，得到所需產物(S)-N-(:3-((lH-l，2，4-三唑-l-基)甲基)苯基;K-環丙基-;(吡咯烷-3-基氧基)喹唑啉-2-胺。ES/MSm/z428(MH+)。實施例797:7-(2-氯吡啶-4-基氧基)-^(3-氟苯基)-6-(噻唑-2-基)壹唑啉-2-胺的制備209:、j將0.1M2-(3-氟苯基氨基)-6-(噻唑-2-基)喹唑啉-7-醇(0.15mmol)、2-氯-4-氟吡啶(1.5當量)、碳酸銫(3.0當量)在DMF中的懸浮液在油浴中加熱至95。C達18小時。LCMS數據顯示形成了所需產物。將該混合液在乙酸乙酯和水之間進行分配。干燥有機層(Na2S04)并濃縮。然后經反相HPLC純化該粗品化合物，得到所需產物7-(2-氯吡啶-4-基氧基)-N-(3-氟苯基)-6-(瘞唑-2-基)喹唑啉-2-胺。ES/MSm/z450(MH+)。實施例卯2:>}-(3-(6-(噻唑-2-基)喹唑啉-2-基氨基)苯基)乙酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage210</formula>步驟1.置換將6-溴-2-氯喹唑啉(1當量)和3-氨基-N-乙酰苯胺(0.9當量)在2-丙醇中的混合液加熱至70。C達16小時，并濃縮，得到粗品產物，其未經純化地使用。步驟2.Negishi向步驟l的產物中加入2-噻唑基溴化鋅(4.0當量)和具有DCM的[l，l，-雙(二苯基膦基)二茂鐵I二氯化鈀(II)^物(0.10當量)的0.5M的THF溶液。將該反應物在130°C微波10分鐘。用乙酸乙酯稀釋該混合液，并用含水的EDTApH9緩沖液洗滌。用石克酸鈉干燥有樹目，并濃縮。經反相HPLC純化并冷凍干燥，得到作為其TFA鹽的所需產物。ES/MSm/z392(MH+)。6-溴-2氯會唑啉1.Br2,CHCI32.BH3THF3.Mn02,DCM步驟l:溴化向2-氨基-4-氯苯甲酸(2g,11.6mmol)在氯仿(120ml)中的懸浮液中滴加溴(l.l當量)的氯仿(12ml)溶液。在室溫下將該混合液攪拌16小時。過濾收集得到的白色固體，并用DCM充分洗滌直至濾液無色。風干該固體得到3.35g白色粉末狀作為HBr鹽的2-氨基-5-溴-4-氯苯甲酸(收率87%)。ES/MSm/z250/252(MH+)。步驟2:還原在0。C向在THF(40ml)中的上述中間體(3.35g，10.1mmol)中加入硼烷-THF絡合物溶液(lM在THF中，40ml，4當量)。在室溫下將該混合液攪拌18小時。通過緩慢地加入乙醇(20ml)淬滅多余的試劑。加入水并通過加入碳酸氫鈉(飽和水溶液)將pH(~3)調節至pH7。減壓除去揮發物。用DCM萃取得到的混合液。合并有機萃取物，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮得到白色固體狀的粗品產物。ES/MSm/z236/238(MH+)步驟3:氧化向在DCM(80ml)中的上述中間體(10.1mmol)中加入二氧化錳(IV)(Mn02，6g，70mmol)。將該混合液在室溫下氬氣中攪拌40小時。經由硅藻土過濾該混合液并用DCM充分洗滌。在真空下濃縮濾液得到粗品2-氨基-5—溴-4-氯苯曱醇(3.3g，橙色固體)。其未經進一步純化地用于下一步。ES/MSm/z234/236(MH+)。步驟4:環化將粗品2-氨基-5-溴-4-氯苯甲醇(3.3g，得自步驟3)和脲(10.5g，15當量)的混合液加熱至170°C同時劇烈攪拌1小時。將該混合液冷卻至室溫并加入水。過濾收集固體。將濾出的固體風干得到黃色粉末狀的粗品產物(2.18g,粗品)。ES/MSm/z259/261(MH+)。211鐘。將得到的混合液冷卻至室溫并在真空中濃縮至幾乎干燥。加入冰水并用碳酸氬鈉將pH調節至~8。用DCM萃取該混合液，并用硫酸鈉干燥該萃取液，并在真空中濃縮。通過硅膠快速色語(用2:1己烷乙酸乙酯洗脫)純化粗品6-溴-2，7-二氯會唑啉。ES/MSm/z279(MH+)。實施例904:3-(7-氯-6-乙炔基喹唑啉-2-基氨基)-N-曱基-5-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)苯曱酰胺步驟1.置換將6-溴-2，7-二氯喹唑啉(1當量)和3-氨基-^曱基-5-(1-曱基-111-吡唑-4-基)苯甲酰胺(l當量)在2-丙醇的混合液加熱至110°C達16小時，并濃縮得到粗品產物，其未經進一步純化地使用。步驟2.Sonogashira和脫珪基反應向0.15M步驟1的產物在脫氣的1:1的DMF:TEA中的溶液中加入TMS-乙炔(4.0當量)；^f匕亞銅(1)(0.10當量)；和具有DCM的[l，l，-雙(二苯基膦基)二茂鐵1二氯化鈀(II)^^物(0.050當量)。將該反應物在100°C攪拌40分鐘。濃縮該混合液并重新溶解于3:2的四氫呋喃甲醇中制備0.15M的溶液。加入6M氫氧化鈉水溶液(2.5當量)，并將該混合液攪拌20分鐘。減壓除去揮發物。經反相HPLC純化該殘余物并冷凍干燥，得到作為其TFA鹽的所需產物。ES/MSm/z417.1(MH+)。實施例905:3-(6-乙炔基-7-(三氟甲基)喹唑啉-2-基M)-N-甲基-5-(l-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺1)3-氨基-W-曱基-5-(1-曱基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺,'PrOH.110C2)TMS-乙炔，(dppf)Pd(ll)Cl2,^Cul,DMF,TEA,100C1)3-氨基-W-曱基-5-(1—曱基管1H-吡唑~4-奉)束曱酰胺.'PrOH.11,0C2)TMS-乙炔，(dppf)Pd(ll)Cl2,^依據實施例62和63制備了3-(6-乙炔基-7-(三氟甲基)喹唑啉-2-基氨基)-N-曱基-5-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)苯曱酰胺。ES/MSm/z451.0(MH+)。實施例907:2-(;3-氟苯基氨基)-6-(塞唑-2-基)奮唑啉-7-甲酪主題化合物依據以下的通用流程制備2-(3-氟苯基氨基)-6-(噻唑-2-基)喹唑啉-7-甲醛向鋼反應釜(bomb)中的2-(3-氟苯基氨基)-6-(噻唑-2-基)喹唑啉-7-基三氟甲碌酸酯(50mg，0.106mmol)在1.4ml的DMF中的反應混合液中加入Pd(dppf)2Cl2(8.7mg，0.0106mmol)、三乙JJi烷(37mg，0.318mmol)和TEA(0.037ml，0.265mmol)。將鋼反應釜密封并小心地加入CO至500psi.，并緩慢地釋放(3x在通風櫥)然后再充至500psi.，并在50-55。C攪拌18小時。冷卻該反應混合液并在通風櫥排氣。過濾該粗品反應混合液，經制備HPLC純化并冷凍干燥，得到了作為TFA鹽的2-(3-氟苯基氨基)-6-(噻唑畫2-基)喹唑啉-7-曱醛(6.0mg)。ES/MSm/z351(MH+)。另外在制備HPLC還收集到兩種副產物，將其冷凍干燥，得到了作為TFA鹽的2-(3-氟苯基氨基)-6-(噻唑-2-基)喹唑啉-7-甲酸(8.0mg)ES/MSm/z367(MH+)和作為TFA鹽的N-(3-氟苯基)-6-(瘞唑-2-基)奮唑啉-2-胺(3.3mg)ES/MSm/z323(MH+)。副產物213實施例916:N-(3-氟苯基)-7-(哌吱-4-基氧基)-6-(吡吱-3-基)喹唑啉-2-胺主題化合物依據以下的通用流程制備步驟1:4-(2-(3-氟苯基氨基)-6-(吡咬-3-基)喹唑啉-7-基氧基)哌咬-l-甲酸叔丁酯向4-(2-(3-氟苯基氨基)-6-(三氟代甲基磺酰基氧基)喹唑啉-7-基氧基)哌咬-1-甲酸叔丁酯(30mg,0.058mmol)在0.7ml的DME中的反應混合液中力口入Pd(dppf)2Cl2(9.5mg，0.0116mmol)、3-(4，4，5，5-四甲基-l，3，2國二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶(36mg,0.174mmol)并最后加入2MNa2C03(0.2ml，0.4mmol)。將該反應混合液在100°C攪拌3小時或直至通過LCMS觀測到反應完成。向該粗品反應混合液中加入1.5ml甲醇，轉移反應物并濃縮至固體得到粗品產物4-(2-(3-氟苯基氨基)-6-(吡啶-3-基)喹唑啉-7-基氧基)哌啶-l-曱酸叔丁酉旨，其未經純化地用于下一個步驟。ES/MSm/z516(MH+)。步驟2:N-(3-氟苯基)-7-(哌咬-4-基氧基)-6-(吡咬-3-基)喹唑啉-2-胺向4-(2-(3-氟苯基氨基)-6-(吡啶-3-基)喹唑啉-7-基氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.058mmol)的粗品反應混合液中加入4M含HC1的二嗜、烷(4.0ml，16.0mmo1)。將該反應混合液在室溫下攪拌1小時或直至通過LCMS觀測到反應完成。將該粗品反應混合液濃縮，加入大約lml的DMF,過濾，經制備HPLC純化，并冷凍干燥，得到作為TFA鹽的N-(3-氟苯基)-7-(哌啶-4-基氧基)-6-(吡咬-3-基)喹唑啉-2-胺(8.3mg)。ES/MSm/z416(MlT)。實施例913:N-(3-氟苯基)-7-(哌咬-4-基氧基)-6-(吡咬-2-基)喹唑啉-2-胺主題化合物依據以下的通用流程制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage215</formula>步驟1:4-(2-(3-氟苯基氨基)-6-(吡咬-2-基)喹唑啉-7-基氧基)哌咬-l-甲酸叔丁酯向4-(2-(3-氟苯基氨基)-6-(三氟曱基磺酰基氧基)喹唑啉-7-基氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(30mg，0.058mmol)在0.5ml的DMF中的反應混合液中加入Pd(dppfhCl2(9.5mg，0.0116mmol)、2畫(三丁基錫烷基)吡咬(66mg，0.174mmol)并最后加入TEA(0.021ml，0.145mmol)。將該反應混合液在105。C攪拌1小時或在120。C微波800秒直至通過LCMS觀測反應完成。包含產物4-(2-(3-氟苯基氨基)-6-(吡啶-2-基)喹唑啉-7-基氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的粗品反應混合液未經純化地用于下一個步驟。ES/MSm/z516(MH+)。步驟2:N-(3-氟苯基)-7-(哌啶-4-基氧基)-6-(吡咬-2-基)喹唑啉-2-胺向4-(2-(3-氟苯基氨基)-6-(吡啶-3-基)喹唑啉-7-基氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.058mmol)的粗品反應混合液中加入4M含HC1的二7惡烷(3.0ml，12.0mmo1)。將該反應混合液在室溫下攪拌1小時或直至通過LCMS觀測到反應完成。將該粗品反應混合液濃縮，加入大約lml的DMF,過濾，經制備HPLC純化并冷凍干燥，得到了作為TFA鹽的N-(3-氟苯基)-7-(哌啶-4-基氧基)-6-(吡啶-2-基)喹唑啉-2-胺(4.6mg)。ES/MSm/z416(MH4)。實施例920:(R)-l-(2-(3-氟苯基氨基)-7-(哌淀-4-基氧基)喹唑啉-6-基)吡咯烷-3-醇主題化合物依據以下的通用流程制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage215</formula>步驟1:(R)4-p-(3-氟苯基氨基)-f(3-羥基吡咯烷-l-基)喹唑啉-;基氧基)哌咬-l-甲酸叔丁酯向Pd(OAc)2(9.5mg，0.0116mmol)和BINAP(10.8mg，0.0174mmol)的反應混合液中加入0.5ml二惡烷并在室溫下攪拌3-5分鐘。向該反應混合液中加入4-(2-(3-氟苯基氨基)-6-(三氟曱基磺酰基氧基)喹唑啉-7-基氧基)哌咬-1-甲酸叔丁酯(30mg,0.058mmol)、(R)-吡咯烷-3-醇(20mg，0.232mmol)并最后加入叔丁醇鉀(19.5mg，0.174mmol)。將該反應混合液在卯。C攪拌5小時或直至通過LCMS觀測到反應完成。包含產物(R)-4-(2-(3-氟苯基氨基)-6-(3-羥基吡咯烷-1-基)喹唑啉-7-基氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的粗品反應混合液未經純化地用于下一個步驟中。ES/MSm/z524(MH+)。步驟2:(11)-1-(2-(3-氟苯基氨基)-7-(哌啶-4-基氧基)喹唑啉-6-基)吡咯烷-3-醇向(R)-4-(2-(3-氟苯基氨基)-6-(3-羥基吡咯烷-l-基)喹唑啉-7-基氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.058mmol)的粗品反應混合液中加入4M含HC1的二悉烷(3.0ml，12.0mmol)。將該反應混合液在室溫下攪拌1小時或直至通過LCMS觀測到反應完成。將該粗品反應混合液濃縮，加入大約1ml的DMF(如需要加入大約0.2ml7K)，過濾，經制備HPLC純化并冷凍干燥，得到了作為TFA鹽的(R)-l-(2-(3-氟苯基氨基)-7-(哌咬-4-基氧基)喹唑啉-6-基)吡咯烷-3-醇(1.1mg)。ES/MSm/z424(MH+)。實施例909:(2-(3-氟苯基氨基)-6-(噻唑-2-基)喹唑啉-7-基)(哌溱-l-基)甲酮主題化合物依據以下的通用流程制備/尸V_VV丄HATU,DMF,DIPEA含4MHCI的二噁烷步驟1:4-(2-(3-氟苯基氨基)-6-(瘞唑-2-基)喹唑啉-7-羰基)哌溱-l-甲酸叔丁酯向2-(3-氟苯基#^)-6-(噻唑-2-基)喹唑啉-7-曱酸(7mg，0.019mmol)在0.4ml的DMF中的反應混合液中加入HATU(18.2mg,0.048mmol)和DIPEA(0.014ml,0.076mmol)并在室溫下攪拌大約3-5分鐘。向上述反應混合液中加入哌喚-l-甲酸叔丁酯(14mg,0,076mmol)并在室溫下挽掉2小時或直至通過LCMS觀測到反應完成。包含產物4-(2-(3-氟苯基氨基)-6-(瘞唑-2-基)喹唑啉-7-羰基)哌溱-1-曱酸叔丁酯的粗品反應混合液未經純化地用于下一個步驟中。ES/MSm/z535(MH+)。步驟2:(2-(3-氟苯基氨基)-6-(噻唑-2-基)喹唑啉-7-基)(哌漆-1-基)甲酮向4-(2-(3-氟苯基氨基)-6-(瘞唑-2-基)喹唑啉-7-羰基)派溱小曱酸叔丁酯(0.019mmol)的粗品反應混合液中加入4M含HC1的二巧悉烷(2.0ml,8.0mmol)。將該反應混合液在室溫下攪拌1小時或直至通過LCMS觀測到反應完成。將該粗品反應混合液濃縮，加入大約lml的DMF，過濾，經制備HPLC純化并冷凍干燥，得到了作為TFA鹽的(2-(3-氟苯基氨基)-6-(噻唑-2-基)喹唑啉-7-基)(哌療-1-基)甲酮(2.1mg)。ES/MSm/z435(MHT)。實施例908:N-(3-氟苯基)-7-(哌噪-l-基曱基)-6-(噻唑-2-基)喹唑啉-2-胺主題化合物依據以下的通用流程制備1.HNN"^/U飛+NMP,HOAc,Na(OAc)3BH2.含4MHCI的二"惡坑步驟1:4-((2-(3-氟苯基氨基)-6-(噻唑-2-基)喹唑啉-7-基)甲基)派喚-1-曱酸叔丁酯向2-(3-氟苯基^J^-6-(噻唑-2-基)喹唑啉-7-曱醛(12mg，0.034mmol)在0.75ml的NMP中的反應混合液中加入乙酸(0.070ml，1.02mmol)和哌溱-1-甲酸叔丁酯(65mg,0.35mmo1)。將該反應混合液在室溫下攪拌大約16小時。向該反應溶液中加入三乙酰氧基硼氬化鈉(18mg，0.085mmol)并在室溫下攪拌2小時或直至通過LCMS觀測到反應完成。包含產物4-((2-(3-氟苯基氨基)-6-(噻唑-2-基)喹唑啉-7-基)甲基)派溱-l-甲酸叔丁酯的粗品反應混合液未經純化地用于下一個步驟。ES/MSm/z521(MH+)。217步驟2:N-(3-氟苯基)-7-(哌溱-l-基甲基)-6-(虔唑-2-基)喹唑啉-2-胺向4-((2-(3-氟苯基氨基)-6-(噻唑-2-基)喹唑啉-7-基)曱基)p底漆-I-曱酸叔丁酯(0.034mmol)的粗品反應混合液中加入4M含HC1的二W惡烷(4.0ml，16.0mmo1)。將該反應混合液在室溫下攪拌1小時或直至通過LCMS觀測到反應完成。將該凈且品反應混合液濃縮，加入大約lml的DMF，過濾，經制備HPLC純化并冷凍干燥，得到了作為TFA鹽的N-(3-氟苯基)-7-(哌。秦-1-基甲基)-6-(噻唑-2-基)喹唑啉-2-胺(1.7mg)。ES/MSm/z421(MlT)。實施例1161、1165-1171和1174:各主體化合物依據以下通用流程制備步驟l:依據與在實施例9步驟5中所述的相似的方法操作該反應。步驟2:依據與在實施例io步驟l中所述的相似的方法操作該反應。步驟3:將Boc胺溶于二嗜、烷，并用4MHCl/二嗜、烷(20當量)處理。在室溫下攪拌反應物2小時。將其濃縮得到白色固體，經鑒定為所需產物。步驟4:方法A在室溫下將胺溶于DMF和Et3N(3當量)，并用適當的酰基氯(1.5當量)處理。在室溫下攪拌反應物10小時，并直接經反相HPLC純化得到所需化合物。方法B將胺、HOAT(1.5當量)、HATU(1.5當量)和Et:jN(3.0當量)合并于DMF中。加入相應的羧酸(1.2當量)，并在室溫下攪拌反應物10小時，并直接經反相HPLC純化得到得到所需化合物。步驟5:依據與在實施例10步驟2中所述的相似的方法操作該反應。實施例1153-1155、1157、1158、1160、1162-1164、1172和1173:各主體化合物依據以下通用流程制備步驟l:依據與在實施例9步驟5中所述的相似的方法操作該反應。步驟2:依據與在實施例10步驟1中所述的相似的方法操作該反應。步驟3:方法A在室溫下將胺溶于DMF和Et3N(3當量)，并用適當的酰基氯(1.5當量)處理。在室溫下攪拌反應物10小時，并直接經反相HPLC純化得到所需化合物219方法B將胺、HOAT(1.5當量)、HATU(1.5當量)和Et3N(3.0當量)合并于I)MF中。加入相應的羧酸(1.2當量)，并在室溫下攪拌反應物10小時，并直接經反相HPLC純化得到得到所需化合物。步驟4:依據與在實施例io步驟2中所述的相似的方法操作該反應。實施例1156和1159:各主體化合物依據以下通用流程制備步驟l:將氯化物和鄰苯二酰亞胺鉀鹽(1.5當量)合并于DMF中，并于微波爐中在120。C加熱10分鐘。濃縮反應混合液并經硅膠用0至100%EtOAc/己烷梯度洗脫來純化，得到白色固體狀的所需化合物。步驟2:依據與在實施例459步驟1中所述的相似的方法操作該反應。步驟3:依據與在實施例9步驟5中所述的相似的方法操作該反應。步驟4:依據與在實施例io步驟1中所述的相似的方法操作該反應。步驟5:依據與在實施例10步驟2中所述的相似的方法操作該反應。實施例1175:主題化合物依據以下的通用流程制備在室溫下將胺(來自實施例1153或1154)和甲醛(5，0當量，37%水溶液)懸浮于CH2Cl2。立即加入三乙酰氧基硼氫化鈉，并攪拌反應物10小時。其后，通過加入水淬滅反應，接著濃縮并經反相HPLC純化。合并純化的各級分并如實施例10步驟2進行處理，得到所需化合物。實施例1176:主題化合物依據以下的通用流程制備在室溫下將胺(來自實施例1161或1165)和曱醛(5.0當量，37%水溶液)懸浮于CH2Cl2。立即加入三乙酰氧基硼氫化鈉，并攪拌反應物10小時。其后，通過加入水淬滅反應，接著濃縮并經反相HPLC純化。合并純化的各部分并如實施例10步驟2進行處理，得到所需化合物。實施例1151:主題化合物依據以下的通用流程制備步驟l:將硝基化合物和SnCl2-(H20)2(10當量)合并于異丙醇和12NHC1的溶液中。將反應物在110。C加熱2小時，并將其濃縮至初始體積的25%。將得到的懸浮液溶于3:1混合的EtOAc:CH2Cl2中，并將其用NaHC03(飽和水溶液)緩慢地中和至pH7。經由硅藻土短柱過濾得到的混合液，并分離有機層。用CH2Cl2將水層萃取3次，并干燥合并的有機物，并濃縮得到5.7g黃色固體，其未經進一步純化地使用。步驟2:在室溫下向胺的DMSO溶液中加入NaCN(2.0當量)。攪拌反應物1小時，并用水淬滅，并用EtOAc萃取兩次。用MgS04干燥合并的有機物，并濃縮得到黃色油狀物。經硅膠純化，用0至80%梯度洗脫，得到白色固體狀的所需產物。步驟3:依據與在實施例469步驟2中所述的相似的方法操作該反應。步驟4:依據與在實施例9步驟5中所述的相似的方法操作該反應。步驟5:依據與在實施例io步驟1和步驟2中所述的相似的方法來完成該轉化。實施例1177:主題化合物依據以下的通用流程制備:在孩史波爐中在120°C用INNaOH(10當量)將腈(來自實施例U51)處理10分鐘。經反相HPLC純化反應混合物得到所需產物。實施例1178:主題化合物依據以下的通用流程制備在110。C在密封的玻璃反應釜中用INNaOH(10當量)處理腈(來自實施例1151)12小時。冷卻反應物至室溫，并濃縮至初始體積的20%。加入1NHCl至pH為7，收集得到的黃色固體并干燥，得到所需產物。實施例1179-1184:主題化合物依據以下的通用流程制備步驟l:223使用來自實施例1178中的酸，依據與在實施例10步驟1中所述的相似的方法操作該反應。步驟2:將酸、HOAT(1.5當量)、HATU(1.5當量)和Et3N(3.0當量)合并于DMF中。加入相應的胺，并在室溫下攪拌反應物10小時，并直接經反相HPLC純化得到所需化合物。步驟3:依據與在實施例10步驟2中所述的相似的方法操作該反應。實施例1150:主題化合物依據以下的通用流程制備步驟l:將胺懸浮于NBUOH,并在微波爐中在130。C加熱15分鐘。濃縮反應混合液得到黃色固體，其未經進一步純化地使用。步驟2:依據與在實施例9步驟5中所述的相似的方法操作該反應。步驟3:依據與在實施例io步驟1和步驟2中所述的相似的方法完成該轉化。實施例1144-1149和1152:依據實施例9步驟5和實施例10步驟1和步驟2中所述的通用操作,224使用商購可得的胺類來制備各主題化合物。生物學實施例I.PDK1激酶a篩選(AlphaScreen)試驗試劑/濃度PDKl-4肽底物、生物素-GGGGRTWTLCG-NH2，(SEQID號l)購自TuftsUniversityCoreFacility,PDK1畫4肽底物的最終濃度是50nM。ATP底物(腺苷-5，-三磷酸酉旨)購自RocheDiagnostics。ATP底物的最終濃度是10jiM。磷酸-(Ser/Thr)PKA底物抗體購自CellSignalingTechnology。抗體的最終濃度是0.3mg/ml。a篩選蛋白A檢測試劑盒包含供體和受體珠，購自PerkinElmerLifeSciences。供體和受體珠兩者的最終濃度均為25照/ml。a篩選用于檢測。使用ATP底物，生物素化的-PDKl-4肽被PDK1激酶磷酸化。生物素化的-PDKl-4肽底物被連接于涂覆有鏈霉抗生物素的供體珠。抗體被連接于涂覆有蛋白A的受體珠。該抗體與生物素化的PDK-1肽底物的磷酸化形式連接在一起，使得供體和受體珠非常靠近。用680nm激光激發供體珠產生一股短暫的單線態氧分子。當供體和受體珠非常靠近時，通過激發供體珠產生的活化態的氧引發受體珠上發光/焚光級聯反應。這個過程使高度放大的信號在530-620nm的范圍發射。該試驗在下列條件下進行50mMTris，pH=7.5，10mMMgCl2,0.1%BSA，0.01%吐溫-20，2mM二硫蘇糖醇，2.5%二甲基亞砜。通過加入50mMTris，pH=7.5，90mMEDTA，0.1%BSA，0.01%吐溫-20停止反應。操作向10nL的PDK1-4肽中加入在二甲基亞砜中的0.5pl測試化合物。將PDK1激酶和ATP混合，并加入10nL的PDK1激酶/ATP混合物啟動該反應。使乂應進行3-18小時。然后通過加入10jiL的含有EDTA的停止緩沖液停止反應。將珠與抗體混合，然后將25pL的珠/抗體混合物加入已停止的反應中。在室溫下將板孵育過夜，以在讀數前使檢測建立。該試驗在384-孔板上進行。結果如本文表l中所示，在表中的實例化合物中，有140個化合物顯示在上述篩選中其IC5。值小于25nm，且在這些化合物中，有131個化合物顯示其ICs。值小于5nm。II.體外篩選試驗的CDK1(CDC2)激酶抑制試劑/濃度人類全長Cdkl購自Upstate(#14-450)，其作為與細胞周期蛋白B的共純化物。試驗中最終酶濃度是0.8nM。組蛋白Hl肽底物購自ResearchGenetics。具有序列lcBiotin-GGCGPKTPKKAKKL[CONH2(SEQID號2)的所述肽在試驗中使用的最終濃度是0,5nM。ATP底物(腺苷曙5，-三磷酸酯)購自RocheDiagnostics.ATP底物的最終濃度是1jiM。P"，ATP購自NEN。使用ATP底物，在不同濃度的各化合物存在時，通過Cdkl/細胞周期蛋白B酶磷酸化生物素化的肽底物。對該反應中的ATP的一個片段進行放射性標記以提供可檢測的磷酸化信號。通過加入25mMEDTA停止該磷酸化反應。然后將溶液轉移至白色的BioBind鏈霉抗生物素包一皮的試驗板中(購自ThermoElectronCorporation)。洗滌后，將Microscint20閃爍液(購自PerkinElmer)加入各孔中，并4吏用PackardTopCount;微量閃爍計數4義(MicroscintillationCounter)測定每分4中計數(cpm)。測出的最高cpm顯示在試驗條件下該底物可能的最大磷酸化程度。沒有酶存在時反應給出顯示酶完全抑制的cpm。化合物的每個濃度產生可測量的根據基于這些數值的最大信號的抑制百分比。該反應在以下條件下進行50mMTris-HClpH7.5'10mMMgCl2,1mMDTT，1mMEGTA,25mMp-磷酸甘油酯，1mMNaF,0.01%BSA/PBS,0.5肽底物和0.8nMCdkl。操作將包含50mMTris畫HClpH7.5、10mMMgCl2、0.01%BSA/PBS、1.5mMDTT、1.5mMEGTA、37.5mM卩-磷酸甘油酯、1.5mMNaF、0.75jiM肽底物和1.2nMCdkl的反應緩沖液(IOOpL)分配至各孔。100。/。抑制對照孔不含Cdkl。將待測化合物以所需的10X濃度與10%DMSO、50mMTris-HCl(pH7.5)、10mMMgCl2和0.01%BSA/PBS加入孔中。通過加入濃度10nM的15fiLATP和作為標記的<10nM的P33Y-ATP起始反應。在室溫下將反應持續4小時并同時振搖。用在1%在PBS中的BSA將涂覆有鏈霉抗生物素的板封閉1小時。將EDTA(IOO^L,50mM)加入各鏈霉抗生物素孔中。將各試驗溶液的等分試樣(IOOnL)轉移至相應的包含EDTA的鏈霉抗生物素孔中。然后通過在室溫下振搖板l小時捕獲放射性標記的底物。結合后用PBS將各孔洗滌4次，加入200nL的Microscint20至各孔，并測定cpm。該試驗在96-孔孩史量板上進行。結果依據上述方法對許多表l中所列的化合物進行篩選，對于抑制Cdkl而言，其顯示的ICs。值小于或等于25nM。另外，許多化合物顯示的ICs。值小于10fiM，或小于lnM，或小于0.1fiM。III.在體外篩選試驗中的CDK2激酶抑制試劑/濃度人類全長Cdk2購自Upstate(#14-407),其作為與細胞周期蛋白A的共純化物。試驗中最終酶濃度是5nM。組蛋白Hl肽底物購自ResearchGenetics。具有序列lcBiotin-GGCGPKTPKKAKKL[CONH2(SEQIDNO:2)的所述肽在試驗中使用的最終濃度是0.5nM。ATP底物(腺苷-5，-三砩酸酉旨)購自RocheDiagnostics。ATP底物的最終濃度是1nM。P"Y-ATP購自NEN。使用ATP底物，在不同濃度的各化合物存在時，通過Cdk2/細胞周期蛋白A酶磷酸化生物素化的肽底物。對該反應中的ATP的一個片段進行放射性標記以提供可檢測的磷酸化信號。通過加入25mMEDTA停止該磷酸化反應。然后將溶液轉移至白色的BioBind鏈霉抗生物素包凈皮的試驗板中(購自ThermoElectronCorporation).洗滌后，將Mieroscint20閃爍液(購自PerkinElmer)加入各孔中，并4吏用PackardTopCount;敞量閃爍計數4義(MicroscintillationCounter)測定每分鐘計數(cpm)。測出的最高cpm顯示在試驗條件下該底物可能的最大磷酸化程度。沒有酶存在時反應給出顯示酶完全抑制的cpm。化合物的每個濃度產生可測量的根據基于這些數值的最大信號的抑制百分比。該反應在以下條件下進行50mMTris-HClpH7.5，10mMMgCl2，lmMDTT，1mMEGTA，25mMp-磷酸甘油酯，1mMNaF，0.01%BSA/PBS，0.5jiM肽底物和0.8nMCdk2。操作將包含50mMTris-HClpH7.5、10mMMgCl2、0.01%BSA/PBS、1.5mMDTT、1.5mMEGTA、37.5mM卩-磷酸甘油酯、1.5mMNaF、0.75jiM肽底物和7.5nMCdk2的反應緩沖液(100pL)分配至各孔。100%抑制對照孔不包含Cdk2。將待測化合物以所需的10X濃度與10%DMSO、50mMTris誦HClpH7.5、10mMMgCl2和0.01%BSA/PBS加入孔中。通過加入濃度10nM的15nLATP和作為標記的<10nM的P33，ATP起始反應。在室溫下將反應持續4小時并同時振搖。用在1%在PBS中的BSA將涂覆有鏈霉抗生物素的板封閉1小時。將EDTA(100fiL,50mM)加入各鏈霉抗生物素孔中。將各試驗溶液的等分試樣(IOOnL)轉移至相應的包含EDTA的鏈霉抗生物素孔中。然后通過在室溫下振搖板l小時捕獲放射性標記的底物。結合后用PBS將各孔洗滌4次，加入200nL的Microscint20至各孔，并測定cpm。該試驗在96-孔微量板上進行。結果依據上述方法對許多表l中所列的化合物中的進行篩選，對于抑制Cdk2而言，其顯示的ICso值小于或等于25nM。另外，許多化合物顯示的ICso值小于10nM，或小于lnM,或小于0.1nM。表2和表3提供了其它化合物的ICso值。IV.細胞增殖試驗方案PC-3細胞系的A2780將A2780或PC-3細胞以1000細胞/孔在100nL/孔(10.000細胞/ml)的生長培養基中接種于96-孔板。在37。C、5。/。C02培養箱中孵育3-5小時使細胞貼于板底部。將化合物溶于DMSO，然后轉移至該細胞板。在37°C、5。/。C02培養箱中將細胞與該化合物孵育3天。然后將包含該化合物的生長培養基從細月包除去，并加入新鮮的培養基，隨后加入100nL的CellTiterGlo試驗試劑(Promega)。將該混合液振搖1分鐘，然后孵育10分鐘而不振搖。通過在Trilux儀器上檢測以確定所述化合物的活性。在表l中的實例化合物中，有101個化合物顯示其ICs。值小于10nm，且在這些化合物中，有87個化合物顯示其ICso小于5nm。228將PC-3細胞以1000細胞/孔在100nL/孔(10.000細胞/ml)的生長培養基中接種于黑壁透明底的96-孔板。在37。C、5%<:02培養箱中孵育3-5小時使該細胞貼于板底部。將測試化合物在DMSO中稀釋至500x。將六個化合物的DMSO溶液轉移至96孔圓底板第2列、第B-F行的細胞中。將^f匕合物進行1:3系列稀釋。該系列稀釋包括將20nL的DMSO加入包含化合物的孔中并從第2-10列沿該板進行1:3稀釋。第11列只包含DMSO。使用BioMek2000程序"CP系列稀釋，使用250nL槍頭，，或"增殖化合物(ProliferationCompound)"(如果使用20^L槍頭)進行該系列稀釋。將500nL的生長培養基轉移至96深孔板第2-11列、第B-F行。使用FX程序"HH—CellAssay_2nL至500^L"，將來自化合物板各孔的2jiL化合物轉移至含有500nL生長培養基的96深孔板中的相應的細胞中。設定該設備的程序來稀釋生長培養基中化合物、然后將100nL所述混合物轉移至包含細胞的細胞板中。將已加入測試化合物的細胞板在37°C孵育3天。孵育后，除去培養基并用新鮮的培養基替換。將CellTiterGlo(100jiL)加入至各孔并將板振搖1分鐘，然后孵育10分鐘而不振搖。然后使用Triliix儀器讀取所述的板。VI.pAktT3°8ECL試驗方案在第一天，將PC-3細胞以15,000細胞/孔在100nL/孔(10.000細胞/ml)生長培養基中接種于黑壁透明底涂覆有聚-L-賴氨酸的板中。在37°C，5%C02培養箱中將所述細胞孵育過夜。在第二天，用每孔150nL3%MSD封阻劑A將MSDECL板封閉2小時。將測試化合物在DMSO中稀釋至500x，然后使用BioMek2000設備將其進一步系列稀釋。然后將DMSO稀釋的化合物稀釋于生長培養基，然后將其加入細胞板。在37。C，5。/。C02的培養箱中將細胞板與化合物一起孵育6小時，其后除去生長培養基，并將55nl的MSD裂解緩沖液加入在冰上的細胞板中。使所述板在冰上裂解5分鐘，隨后在微量板振蕩儀上在4°C劇烈振搖15分鐘。用lxMSD洗滌緩沖液將封閉的MSD試驗板洗滌兩次，隨后如下加入細胞裂解物將30fil裂解物加入pAkt308板，并將裂解物+12^1裂解緩沖液加入tAkt板。然后封閉該板并在4°C振搖過夜。第3天，用lxMSD洗滌緩沖液將MSD板洗滌四次然后，將25^1/孔的MSDSULFO-TAG抗體在1%封阻劑中稀釋至10nM的最終濃度。將緩沖液加入已加到測試板中的稀釋的抗體中。然后密封該板并在室溫下孵育1.5小時。然后用lxMSD洗滌緩沖液將板洗滌兩次，隨后加入150^1/孔的1.5xMSD讀取緩沖液。在加入讀取混合液后立即用Trilux儀器讀取該板。在表1中的實例化合物中，有62個化合物顯示其ICs。值小于10nm,且在這些化合物中，有57個化合物顯示其ICs。值小于5nm。在表2和表3中也提供了代表性化合物的具體ICso值(參見圖1和2)。上述所引用的各專利、專利申請和期刊論文的內容并為所有的目的被引入本文作為參考，就像其全部內容在本文中進行了闡述一樣。已描述了本發明的許多實施方案。然后，應理解的是可以做出各種改變而不脫離本發明的主旨和范圍。因此，其它實施方案在所附權利要求的范圍內。權利要求1.式I化合物或其可藥用鹽、酯或互變異構體，其中Ar是芳基、被取代的芳基、雜芳基或被取代的雜芳基；R1是H、C1-3烷基、鹵素、氰基、硝基、CF3、咪唑基、噻唑基、噁唑基或氨基；R2選自H、烷氧基、被取代的烷氧基、烷基、被取代的烷基、CN、雜芳基氧基、被取代的雜芳基氧基、雜環基氧基、被取代的雜環基氧基和鹵素；R3選自H、鹵素、CN、羧基、烷基、被取代的烷基、烷氧基、被取代的烷氧基、芳基氧基、被取代的芳基氧基、環烷基氧基、被取代的環烷基氧基、雜環基烷基氧基、被取代的雜環基烷基氧基、雜芳基氧基、被取代的雜芳基氧基、雜芳基烷基氧基、被取代的雜芳基烷基氧基、芳基烷基氧基、被取代的芳基烷基氧基、雜芳基、被取代的雜芳基、雜環基、被取代的雜環基、雜芳基烷基、被取代的雜芳基烷基、雜環基烷基和被取代的雜環基烷基；L是共價鍵、羰基、羰基氨基、氨基羰基、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NH-、C1-3烷基、被取代的C1-3烷基、C2-3鏈烯基、C2-3炔基或被-O-、-S-、-SO-或-SO2-所間隔的烷基；A1是烷基、被取代的烷基、鏈烯基、被取代的鏈烯基、炔基、被取代的炔基、烷氧基、被取代的烷氧基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、被取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、鹵素、羥基、硝基、SO3H、磺酰基、被取代的磺酰基、磺酰基氧基、磺酰基氨基、硫代酰基、硫羥、烷硫基、被取代的烷硫基、芳基、被取代的芳基、雜芳基、被取代的雜芳基、環烷基、被取代的環烷基、雜環基或被取代的雜環基；條件是a)當R1、R2和R3各自是H且L是共價鍵時，A1不是芳基或被取代的芳基；b)當R1、R2和R3各自是H，L是共價鍵，且A1是Br、被取代的苯基或被取代的吡啶基時，Ar不是苯基、被哌嗪基或雜環基烷基氧基取代的苯基、或吡啶基；c)當R1、R2和R3各自是H，L是共價鍵，且A1是羥基或烷氧基時，Ar不是被一個或多個烷基或鹵素取代的苯基；且d)當R1、R2和R3各自是H且L是O時，A1不是吡啶基或被取代的吡啶基。2.依據權利要求1的化合物或其可藥用鹽、酯或互變異構體，其中L是共價鍵。3.依據權利要求1的化合物或其可藥用鹽、酯或互變異構體，其中L是羰基。4.依據權利要求1的化合物或其可藥用鹽、酯或互變異構體，其中L是-NH-。5.依據權利要求1的化合物或其可藥用鹽、酯或互變異構體，其中L是氨基羰基或羰基氨基。6.依據權利要求1的化合物或其可藥用鹽、酯或互變異構體，其中L是-O-。7.依據權利要求1-6中任意一項的化合物或其可藥用鹽、酯或互變異構體，其中A"是烷基。8.依據權利要求l-6中任意一項的化合物或其可藥用鹽、酯或互變異構體，其中V是炔基。9.依據權利要求8的化合物或其可藥用鹽、酯或互變異構體，其中入1是乙炔基、丙炔基、苯基乙炔基或吡啶基乙炔基。10.依據權利要求l-6中任意一項的化合物或其可藥用鹽、酯或互變異構體，其中A'是芳基或被取代的芳基。11.依據權利要求l-6中任意一項的化合物或其可藥用鹽、酯或互變異構體，其中A'是被取代的苯基。12.依據權利要求l-6中任意一項的化合物或其可藥用鹽、酯或互變異構體，其中A'是雜芳基或被取代的雜芳基。13.依據權利要求12的化合物或其可藥用鹽、酯或互變異構體，其中的所述的雜芳基或被取代的雜芳基選自吡啶基、吡唑基、噻唑基、嘧啶基、噠嗪基、噴、唑基、異嗜、唑基、被取代的吡吱基、被取代的吡唑基、被取代的噻唑基、被取代的嘧啶基、被取代的峻溱基、被取代的？悉唑基和被取代的異巧惡唑基。14.依據權利要求l-6中任意一項的化合物或其可藥用鹽、酯或互變異構體，其中V是雜環基或被取代的雜環基。15.依據權利要求14的化合物或其可藥用鹽、酯或互變異構體，其中的所述的雜環基或被取代的雜環基選自哌啶基、哌溱基、吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、嗎啉基、硫代嗎啉代、被取代的哌啶基、被取代的哌溱基、被取代的吡咯烷基、被取代的四氫呋喃基、被取代的四氫噻吩基、被取代的嗎啉基和被取代的硫代嗎啉代。16.依據權利要求2的化合物或其可藥用鹽、酯或互變異構體，其中入1是鹵素。17.依據權利要求2的化合物或其可藥用鹽、酯或互變異構體，其中A'是氰基。18.依據權利要求1-17中任意一項的化合物或其可藥用鹽、酯或互變異構體，其中W是h或卣素。19.依據權利要求18的化合物或其可藥用鹽、酯或互變異構體，其中RS和RS獨立地選自h、卣素和烷氧基。20.依據權利要求19的化合物或其可藥用鹽、酯或互變異構體，其中rz和r"蟲立地選自h和甲氧基。21.依據權利要求20的化合物或其可藥用鹽、酯或互變異構體，其中！^和rS中至少一個是h。22.依據權利要求19的化合物或其可藥用鹽、酯或互變異構體，其中r2和r3都是h。23.依據權利要求1-17中任意一項的化合物或其可藥用鹽、酯或互變異構體，其中W和je中有一個是h，且112和113中另一個是烷氧基、被取代的烷氧基、芳基氧基、被取代的芳基氧基、環烷基氧基、被取代的環烷基氧基、雜環基烷基氧基、被取代的雜環基烷基氧基、雜芳基氧基、被取代的雜芳基氧基、雜芳基烷基氧基、被取代的雜芳基烷基氧基、芳基烷基氧基或被取代的芳基烷基氧基。24.依據權利要求1-23中任意一項的化合物或其可藥用鹽、酯或互變異構體，其中Ar是被取代的芳基或被取代的雜芳基。25.依據據權利要求24的化合物或其可藥用鹽、酯或互變異構體，其中Ar是芳基，其被1、2、3、4或5個獨立地選自以下的取代基所取代烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、被取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基疏代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、芳基、芳基氧基、芳硫基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、環烷基、環烷基氧基、環烷基硫基、環烯基、環烯基氧基、環烯基硫基、胍基、被取代的胍基、卣素、羥基、雜芳基、雜芳基氧基、雜芳基硫基、雜環基、雜環基氧基、雜環基硫基、硝基、S03h、被取代的磺酰基、磺酰基氧基、磺酰基氨基、硫代酰基、硫羥和烷硫基；其中包含在任何所列出的被取代的芳基基團中的烷基、鏈烯基、炔基、芳基、環烷基、環烯基、雜環基和雜芳基任選地被1、2、3、4或5個獨立地選自以下的取代基所取代鏈烯基、炔基、烷氧基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、被取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、芳基、芳基氧基、芳硫基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、環烷基、環烷基氧基、環烷基硫基、環烯基、環烯基氧基、環烯基硫基、胍基、胍基、卣素、羥基、雜芳基、雜芳基氧基、雜芳基硫基、雜環基、雜環基氧基、雜環基硫基、硝基、S03H、磺酰基、磺酰基氧基、磺酰基氨基、硫代酰基、硫羥、烷》克基和烷》克基。26.據權利要求25的化合物或其可藥用鹽、酯或互變異構體，其中Ar是被l、2、3、4或5個獨立地選自以下的取代基所取代的芳基氨基磺酰基、氨基羰基、芳基、雜芳基、雜環基、氨基、被取代的氨基、烷基、囟素和氰基；其中包含在任何所列出的被取代的芳基中的烷基、芳基和雜芳基任選地被1、2、3、4或5個獨立地選自以下的取代基所取代鏈埽基、炔基、烷氧基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、被取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、芳基、芳基氧基、芳硫基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、環烷基、環烷基氧基、環烷基硫基、環烯基、環烯基氧基、環烯基硫基、胍基、胍基、卣素、羥基、雜芳基、雜芳基氧基、雜芳基硫基、雜環基、雜環基氧基、雜環基硫基、硝基、S03H、磺酰基、磺酰基氧基、磺酰基氨基、硫代酰基、硫羥、烷硫基和烷硫基。27.依據權利要求25的化合物或其可藥用鹽、酯或互變異構體，其中Ar是被取代的苯基。28.依據權利要求24的化合物或其可藥用鹽、酯或互變異構體，其中Ar是雜芳基，其,皮l、2、3、4或5個獨立地選自以下的取代基所取代烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、被取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、芳基、芳基氧基、芳硫基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、環烷基、環烷基氧基、環烷基硫基、環烯基、環烯基氧基、環烯基硫基、胍基、被取代的胍基、卣素、羥基、雜芳基、雜芳基氧基、雜芳基硫基、雜環基、雜環基氧基、雜環基硫基、硝基、S03H、被取代的磺酰基、磺酰基氧基、磺酰基氨基、硫代酰基、硫羥和坑硫基;其中包含在任何所列出的被取代的芳基中的烷基、鏈烯基、炔基、芳基、環烷基、環烯基、雜環基和雜芳基任選地被1、2、3、4或5個獨立地選自以下的取代基所取代鏈烯基、炔基、烷氧基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、被取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、芳基、芳基氧基、芳硫基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、環烷基、環烷基氧基、環烷基硫基、環烯基、環烯基氧基、環烯基硫基、胍基、胍基、卣素、羥基、雜芳基、雜芳基氧基、雜芳基硫基、雜環基、雜環基氧基、雜環基硫基、硝基、S03H、磺酰基、磺酰基氧基、磺酰基氨基、硫代酰基、硫羥、烷硫基和坑疏基O29.依據權利要求28的化合物或其可藥用鹽、酯或互變異構體，其中Ar是被l、2、3、4或5個獨立地選自以下的取代基所取代的雜芳基氨基磺酰基、氨基羰基、芳基、雜芳基、雜環基、氨基、被取代的氨基、烷基、卣素和氰基；其中包含在任何所列出的被取代的芳基中的烷基、芳基和雜芳基任選地被1、2、3、4或5個獨立地選自以下的取代基所取代鏈烯基、炔基、烷氧基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、被取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基疏代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、芳基、芳基氧基、芳硫基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、環烷基、環烷基氧基、環烷基硫基、環烯基、環烯基氧基、環烯基硫基、胍基、胍基、卣素、羥基、雜芳基、雜芳基氧基、雜芳基硫基、雜環基、雜環基氧基、雜環基硫基、硝基、S03H、磺酰基、磺酰基氧基、磺酰基氨基、硫代酰基、-危羥、烷^L基和烷-克基。30.依據權利要求29的化合物或其可藥用鹽、酯或互變異構體，其中Ar選自被取代的吡啶基、被取代的吡唑基、被取代的嚷唑基、被取代的嘧啶基、被取代的噠噪基、被取代的噴、唑基和被取代的異？惡唑基。31.依據權利要求1的化合物或其可藥用鹽、酯或互變異構體，其中式I化合物是式II-VII中的一個化合物VVIVII其中RP獨立地選自烷基、被取代的烷基、鏈烯基、被取代的鏈烯基、炔基、被取代的炔基、烷氧基、被取代的烷氧基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、被取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基疏代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、芳基、芳基氧基、被取代的芳基氧基、芳硫基、被取代的芳硫基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、環烷基、被取代的環烷基、環烷基氧基、被取代的環烷基氧基、環烷基硫基、被取代的環烷基硫基、環烯基、被取代的環烯基、環烯基氧基、被取代的環烯基氧基、環烯基硫基、被取代的環烯基硫基、胍基、被取代的胍基、卣素、羥基、雜芳基、被取代的雜芳基、雜芳基氧基、被取代的雜芳基氧基、雜芳基硫基、被取代的雜芳基硫基、雜環基、被取代的雜環基、雜環基氧基、被取代的雜環基氧基、雜環基硫基、被取代的雜環基硫基、硝基、S03H、被取代的磺酰基、磺酰基氧基、磺酰基氨基、硫代酰基、硫羥、烷硫基和被取代的坑硫基;RA選自H、烷基、被取代的烷基、芳基、被取代的芳基、雜芳基、被取代的雜芳基、環烷基、被取代的環烷基、雜環基和被取代的雜環基；Het選自雜芳基、被取代的雜芳基、雜環基和被取代的雜環基；且x是1、2、3、4或5。32.依據權利要求27的化合物或其可藥用鹽、酯或互變異構體，其中所述的被取代的苯基被l、2或3個不是連接在所述苯基上與式I的NH相鄰的位置上的基團所取代。33.依據權利要求1的化合物選自以下4-(6-溴-8-甲氧基喹唑啉-2-基氨基)苯磺酰胺；4-(6-乙炔基-8-甲氧基喹唑啉-2-基氨基)苯磺酰胺；4-(6-乙基-8-甲氧基喹唑啉-2-基氨基)苯磺酰胺；4-(6-氰基-8-甲氧基喹唑啉-2-基氨基)苯磺酰胺；4-(8-甲氧基-6-甲基喹唑啉-2-基氨基)苯磺酰胺；N-(3-(6-溴-8-氯喹唑啉-2-基氨基)-5-((二甲氨基)甲基)苯基)乙酰胺-，^(3-(8-氯-6-乙炔基喹唑啉-2-基氨基)_5-((二甲氨基)甲基)苯基)乙酰胺；4-(8-溴-6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基氨基)苯磺酰胺；4-(6-溴喹唑啉-2-基氨基)苯磺酰胺；4-(6-乙炔基喹唑啉-2-基氨基)苯磺酰胺；4-(6-溴喹唑啉-2-基氨基)-N-異丙基苯曱酰胺；N-異丙基-4-(6-(噻唑-2-基)喹唑啉-2-基氨基)苯甲酰胺；4-(6-氰基喹唑啉-2-基氨基)-N-異丙基苯曱酰胺；N一(3"6-溴-5-氯-8-曱氧基喹唑啉-2-基氨基)-5-((二曱氨基)甲基)苯基)乙酰胺；4-(8-溴-6-氟喹唑啉-2-基氨基)苯磺酰胺；N-(3-(6-溴喹唑啉-2-基氨基)-5-(l-甲基-6-氧代-l，6-二氫吡啶-3-基)苯基)乙酰胺；N-(3-(6-乙炔基喹唑啉-2-基氨基)-5-(1-曱基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3_基)苯基)乙酰胺；2-(4-氨磺酰基苯基氨基)喹唑啉-6-甲酸甲酯；2-(4-氨磺酰基苯基氨基)喹唑啉-6-曱酸；4-(6-(4-曱基哌嗪-l-羰基)喹唑啉-2-基氨基)苯磺酰胺；4-(6-(l-異丁基-lH-吡唑-4-基)喹唑啉-:2-基氨基)苯磺酰胺；(4-(5-氯-6-乙炔基喹唑啉-2-基氨基)苯基)(嗎啉代)曱酮；6-溴-5-氟-N-(4-嗎啉代苯基)-喹唑啉-2-胺；6-乙炔基-5-氟-N-(4-嗎啉代苯基)-喹唑啉-2-胺；N-(3-(6-溴-5-氟喹唑啉-2-基氨基)-5-(嗎啉代甲基)-苯基)-乙酰胺；卟(3-(5-氟-6-(噻唑-2-基)喹唑啉-2-基氨基)-5-(嗎啉代甲基)苯基)-乙酰胺；4-(6-(噻唑-2-基)喹唑啉-2-基氨基)苯磺酰胺；5-氯-N-(4-嗎啉代苯基)-6-(噻唑-2-基)喹唑啉-2-胺；N-(3-(6-溴喹唑啉-2-基氨基)-5-(嗎啉代甲基)苯基)乙酰胺；N-(3-(6-(lH-吡唑-4-基)喹唑啉-2-基氨基)-5-(嗎啉代甲基)苯基)-乙酰胺；N-(3-(6-溴喹唑啉-2-基氨基)-5-碘苯基)乙酰胺；N-(3-(6-溴喹唑啉-:2-基氨基)-5-(吡啶-;3-基)苯基)乙酰胺；N-(3-(吡啶-3-基)-5-(6-(吡啶-3-基)喹唑啉-2-基氨基)苯基)乙酰胺；N-(3-(6-乙炔基喹唑啉-2-基氨基)-5-(吡啶-S-基)苯基)乙酰胺；4-(6，7-二曱氧基喹唑啉-2-基氨基)苯磺酰胺；4-(6-曱氧基喹唑啉-2-基氨基)苯曱酰胺；N-甲基-2-(4-氨磺酰基苯基氨基)喹唑啉-6-甲酰胺；N-(l-甲基哌啶-4-基)-2-(^氨磺酰基苯基氨基)喹唑啉-6-曱酰胺；4_(6_(4-異丙基哌嗪-1-羰基)喹唑啉-2-基氨基)苯磺酰胺；N-異丙基-2-(4-氨磺酰基苯基氨基)喹唑啉-6-曱酰胺；4-(6-(吡咯烷-1-羰基)會唑啉-2-基氨基)苯磺酰胺；2-(4-氨磺酰基苯基氨基)喹唑啉-6-甲酰胺；N-環丙基-2-(4-氨磺酰基苯基氨基)喹唑啉-6-甲酰胺；4-(6-(2-氟吡啶-3-基)喹唑啉-2-基氨基)苯磺酰胺；4-(6-(2-(4-曱基哌嗪-1-基)吡啶-4-基)喹唑啉-2-基氨基)苯磺酰胺；N-(3-苯甲酰氨基苯基)-2-(4-氨磺酰基苯基氨基)-喹唑啉-6-曱酰胺；4-(6-溴-7-甲氧基喹唑啉-2-基氨基)苯磺酰胺；6-溴-7-甲氧基-N-(4-(嗎啉代磺酰基)苯基)-喹唑啉-2-胺；4-(6-乙炔基-7-甲氧基喹唑啉-2-基氨基)苯磺酰胺；6-乙炔基-7-甲氧基-N-(4-(嗎啉代磺酰基)苯基)-喹唑啉-2-胺；6-乙炔基-N-(3-嗎啉代苯基)奮唑啉-2-胺；4-(8-曱氧基-6-(苯基乙炔基)喹唑啉-2-基氨基)苯磺酰胺；4-(8-曱氧基-6-(吡啶-3-基乙炔基)喹唑啉-2-基氨基)苯磺酰胺；4-(6-曱基喹唑啉-2-基氨基)苯磺酰胺；4-(7-甲氧基-6-(苯基乙炔基)會唑啉-2-基氨基)苯磺酰胺；舡(6-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)喹唑啉-2-基氨基)苯磺酰胺；6-乙炔基-N-(4-嗎啉代苯基)喹唑啉-2-胺；4-(6-乙炔基喹唑啉-2-基氨基)苯曱酰胺；3-(6-乙炔基喹唑啉-2-基氨基)苯甲酰胺；3-(6-乙炔基會唑啉-2-基氨基)苯磺酰胺；^(3_(6-乙炔基喹唑啉-2-基氨基)苯基)甲磺酰胺；4-(8-曱氧基-6-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)喹唑啉-2-基氨基)苯磺酰胺；4-(8-甲氧基-6-(噻唑-2-基)喹唑啉-2-基氨基)苯磺酰胺；4-(8-甲氧基-6-(吡啶-2-基乙炔基)喹唑啉-2-基氨基)苯磺酰胺；4_(6-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔基)-8-甲氧基喹唑啉-2-基氨基)苯磺酰胺；4-(6-(3-氨基-3-甲基丁-l-炔基)-8-甲氧基喹唑啉-2-基氨基)苯碌酰胺；4-(6-(lH-吡唑-3-基)會唑啉-2-基氨基)苯磺酰胺；N-(2-(4-氨磺酰基苯基氨基)喹唑啉-6-基)乙酰胺；6-乙炔基-7-曱氧基-N-(4-嗎啉代苯基)喹唑啉-2-胺；6-乙炔基-8-曱氧基小-(4-嗎啉代苯基)喹唑啉-2-胺；N-(3-((二甲氨基)曱基)苯基)-6-乙炔基喹唑啉-2-胺；4-(6-乙炔基奮唑啉-2-基氨基)-N-異丙基苯甲酰胺；4-(6-乙炔基-7-甲氧基喹唑啉-2-基氨基)-N-異丙基苯曱酰胺；(4-(6-乙炔基-7-甲氧基喹唑啉-2-基氨基)苯基)(嗎啉代)甲酮；4-(6-(噻唑-2-基)喹唑啉-2_基氨基)苯甲酰胺；2-(4-嗎啉代苯基氨基)喹唑啉-6-甲腈；G-溴-N-(扣嗎啉代苯基)喹唑啉-:2-胺；4-(6-氰基喹唑啉-2-基氨基)苯甲酰胺；4-(6-溴喹唑啉-2-基氨基)苯曱酰胺；6-乙炔基-8-甲氧基-N-(3-嗎啉代苯基)喹唑啉-2-胺；(4-(6-乙炔基喹唑啉-2-基氨基)苯基)(嗎啉代)甲酮；N-(3-((二曱氨基)甲基)-4-嗎啉代苯基)-6-乙炔基喹唑啉-2-胺；N-(3-((二甲氨基)甲基)-5-(6-乙炔基喹唑啉-:2-基氨基)苯基)乙酰胺-，N-(3-((二甲氨基)曱基)-5-(6-(噻唑-2-基)喹唑啉-2-基氨基)苯基)乙酰胺；N-(3-((二曱氨基)甲基)-5-(6-乙炔基-7-甲氧基喹唑啉-2-基氨基)苯基)乙酰胺；N-(3-((二甲氨基)甲基)-5-(6-乙炔基-S-甲氧基喹唑啉-2-基氨基)苯基)乙酰胺；N-(3-((二曱氨基)曱基)畫5-(8畫曱氧基-6-(噻唑-2-基)喹唑啉-2-基氨基)苯基)乙酰胺；-(3-(5-氯-6-乙炔基-8-甲氧基喹唑啉-2-基氨基)-5-((二甲氨基)曱基)苯基)乙酰胺；4-(6-溴-5-氯-8-曱氧基喹唑啉-2-基氨基)-N-異丙基苯甲酰胺；-(3-(5-氯-6-乙炔基喹唑啉-2-基氨基)-5-((二甲氨基)曱基)-苯基)乙酰胺；N-(3-(5-氯-6-(噻唑-2-基)喹唑啉-2-基氨基)-5-((二甲氨基)甲基)苯基)乙酰胺；N-(:3-((二曱氨基)曱基)-5-(6-(嘧啶-5-基)喹唑啉-2-基氨基)苯基)乙酰胺；N-(:-((二甲氨基)曱基)-5-(6-(2-甲氧基吡啶-3-基)喹唑啉-2-基氨基)苯基)乙酰胺；N-(3-((二甲氨基)曱基)-5-(8-甲氧基-6-(2-曱氧基吡啶-3-基)喹唑啉-2-基氨基)苯基)乙酰胺；N-(3-((二甲氨基)甲基)-5-(8-曱氧基-6-(嘧啶-5-基)喹唑啉-2-基氨基)苯基)乙酰胺；N-(4-(lH-四唑-5-基)苯基)-6-乙炔基-7-曱氧基喹唑啉-2-胺；N-(扣(lH-四唑-l-基)苯基)^-乙炔基,-曱氧基喹唑啉-:2-胺；N-(3-(lH-四唑-5-基)苯基)^-乙炔基--曱氧基喹唑啉-:2-胺；S-氯-6-乙炔基-N-(4-嗎啉代苯基)喹唑啉-2-胺；N-(4-嗎啉代苯基)-6-(噻唑-2-基)喹唑啉-2-胺；5-氯-6-乙炔基-8-曱氧基-N-(4-嗎啉代苯基)喹唑啉-2-胺；(4-(6-溴-7-甲氧基喹唑啉-2-基氨基)-2-氯苯基)(嗎啉代)-甲酮；N-(3-(lH-四唑-l-基)苯基)-6-乙炔基-7-甲氧基喹唑啉-2-胺；(2-氯-4-(7-甲氧基-6-(噻唑-2-基)喹唑啉-2-基氨基)苯基)(嗎啉代)-甲酮；N,N，-(S-(6-乙炔基喹唑啉-:2-基氨基)-l，3-亞苯基)二乙酰胺；4-(5-氯-6-乙炔基奮唑啉-2-基氨基)-N-異丙基苯曱酰胺；4-(5-氯-6-乙炔基憂唑啉-2-基氨基)-N-環丙基苯甲酰胺；4-(S-氯-6-(噻唑-2-基)喹唑啉-:2-基氨基)-N-異丙基苯甲酰胺；N-p-((二甲氨基)甲基)-5-(6-甲氧基喹唑啉-2-基氨基)苯基)乙酰胺；N-(3-((二甲氨基)甲基)-5-(8-甲氧基-6-(6-曱氧基吡嗪-2-基)喹唑啉-2-基氨基)苯基)乙酰胺；N-(3-(6-(2-氨基-4-曱氧基嘧啶-5-基)-8-甲氧基喹唑啉-2-基氨基)-5-((二甲氨基)甲基)-苯基)乙酰胺；N-(3-(lH-四唑-l-基)苯基)-7-甲氧基-6-(噻唑-2-基)喹唑啉-2-胺；(4-(5-氯-6-乙炔基-8-甲氧基喹唑啉-2-基氨基)苯基)(嗎啉代)-甲酮；4-(5-氯-6-乙炔基-8-甲氧基喹唑啉-2-基氨基)-N-異丙基苯甲酰胺；5-氯-8-甲氧基-N-(4-嗎啉代苯基)-6-(噻唑-2-基)喹唑啉-2-胺；6-溴-5-氯-8-曱氧基-N-(4-嗎啉代苯基)喹唑啉-2-胺；(4-(5-氯-8-甲氧基-6-(噻唑-2-基)喹唑啉-2-基氨基)苯基)-(嗎啉代)-甲酮；(4-(6-溴-5-氯-8-甲氧基喹唑啉-2-基氨基)苯基)-(嗎啉代)-甲酮；4-(5-氯-8-甲氧基-6-(噻唑-2-基)喹唑啉-2-基氨基)-N-異丙基苯甲酰胺；(2-氯-4-(6-乙炔基-7-曱氧基喹唑啉-2-基氨基)苯基)(嗎啉代)-甲酮；5-氯-6-乙炔基-N-(3-嗎啉代苯基)喹唑啉-2-胺；N-(3-((二甲氨基)甲基)-5-(7-甲氧基-6-(噻唑-2-基)喹唑啉-2-基氨基)苯基)乙酰胺；5-(6-溴喹唑啉-2-基氨基)-2-嗎啉代苯曱酰胺；5-(6-乙炔基壹唑啉-2-基氨基)-2-嗎啉代苯甲酰胺；N-(3-(6-乙炔基喹唑啉-2-基氨基)-5-(嗎啉代甲基)苯基)乙酰胺；N-(3-(吡咯烷-l-基甲基)-5-(6-(噻唑-2-基)喹唑啉-2-基氨基)苯基)乙酰胺；N-(3-(6-乙炔基喹唑啉-2-基氨基)-5-(吡咯烷-l-基甲基)苯基)乙酰胺；N-(3-(6-溴-8-氯喹唑啉-2-基氨基)-5-(嗎啉代甲基)-苯基)-乙酰胺；N-(3-(8-氯-6-乙炔基喹唑啉-2-基氨基)-5-(嗎啉代曱基)-苯基)-乙酰胺；N，N，-(5-(5-氯-6-乙炔基喹唑啉-2-基氨基)-l,3-亞苯基)二乙酰胺；N-(6-氯-lH-P引唑-4-基)-6-乙炔基壹唑啉-2-胺；6-乙炔基-N-(6畫氟-lH-P引唑-4-基)唾唑啉畫2畫胺；N-(3-(嗎啉代曱基)-5-(6-(噻唑-2-基)喹唑啉-2-基氨基)苯基)乙酰胺；7—甲氧基--(4-嗎啉代苯基)-6-(噻唑-2-基)喹唑啉-2-胺；N畫(3-(6-溴-8-氟喹唑啉-2-基氨基)-5-((二甲氨基)甲基)-苯基)乙酰胺；N-(3-(f(異喁唑-〔基)喹唑啉-:2-基氨基)-5-(嗎啉代甲基)苯基)乙酰胺；N-(3-(氨基曱基)-5-(6-乙炔基喹唑啉-2-基氨基)苯基)乙酰胺；6-乙炔基-N-苯基查唑啉-2-胺；N-(3-((二甲氨基)甲基)-5-(6_乙炔基-8-氟喹唑啉-2-基氨基)苯基)乙酰胺；N-(3-(7-甲氧基-6-(噻唑-2-基)喹唑啉-2-基氨基)-5-(嗎啉代甲基)苯基)-乙酰胺；N-(3-(6-乙炔基喹唑啉-2-基氨基)-5-(哌溱-l-基甲基)苯基)乙酰胺；N-(3-(6-乙炔基喹唑啉-2-基氨基)-5-(嗎啉代曱基)苯基)-異丁酰胺；N-(3-(6-乙炔基喹唑啉-2-基氨基)-5-(嗎啉代甲基)苯基)甲磺酰胺；6-溴-N-(3-(嗎啉代甲基)-5-(lH-四唑-5-基)苯基)喹唑啉-2-胺；N-(3-(6-溴喹唑啉-2-基氨基)-5-(嗎啉代甲基)苯基)乙酰胺；N-(3-(6-乙炔基喹唑啉-2-基氨基)-5-(吡啶-4-基)苯基)乙酰胺；N-(3-(6-溴喹唑啉-:2-基氨基)-S-((二曱氨基)甲基)苯基)乙酰胺；N-(3-((二曱氨基)甲基)-5-(6-(丙-1-炔基)喹唑啉-2-基氨基)苯基)乙酰胺；6-乙炔基-N-(3-(嗎啉代曱基)-5-(lH-四唑-5-基)苯基)喹唑啉-2畫胺；7-曱氧基-N-(4-嗎啉代苯基)-6-(lH-吡唑-4-基)喹唑啉-2-胺；3-(6-溴喹唑啉_2-基氨基)-5-(嗎啉代甲基)芐腈；3-(6-乙炔基喹唑啉-2-基氨基)-5-(嗎啉代曱基)千腈；N-(3-(6-溴喹唑啉-2-基氨基)-5-(lH-吡唑-4-基)苯基)乙酰胺；6-溴-N-(3-甲氧基-5-(5-曱基-lH-四唑-l-基)苯基)喹唑啉-2-胺；6-溴-N-(3-曱氧基-5-(lH-四唑-l-基)苯基)喹唑啉-2-胺；6-乙炔基-N-P-甲氧基-5-(5-甲基-lH-四唑-l-基)苯基)喹唑啉-2-胺；6-乙炔基--(3-嗎淋代-5-(吡啶-4_基)苯基)喹唑啉-2-胺；6-乙炔基-N-(3-嗎啉代-5-(lH-吡唑-4-基)苯基)喹唑啉-2-胺；6-乙炔基--(3-嗎啉代-5_(吡啶-3-基)苯基)喹唑啉-2-胺；6-乙炔基-N-(3-(3-氟吡啶-4-基)-5-嗎啉代苯基)喹唑啉-2-胺；N-(3-(6-乙炔基-5-氟喹唑啉-2-基氨基)-5-(嗎啉代甲基)-苯基)-乙酰胺；N-(3-(6-乙炔基-5-氟喹唑啉-2-基氨基)-5-(嗎啉代甲基)-苯基)-曱磺酰胺；3-(6-溴喹唑啉-2-基氨基)-5-(嗎啉代甲基)苯甲酰胺；N-(3-(6-乙炔基喹唑啉-:2-基氨基)-5-(lH-吡唑4-基)苯基)乙酰胺；N-(3-(6-乙炔基喹唑啉-2-基氨基)-5-(嘧啶-5-基)苯基)乙酰胺；3-(6-乙炔基喹唑啉-2-基氨基)-5-(嗎啉代甲基)苯基氨基甲酸曱酯；3-(6-溴喹唑啉-2-基氨基)-5-(嗎啉代甲基)苯基氨基甲酸甲酯；N-(4-嗎淋代苯基)-5，6-二(噻唑-2-基)喹唑啉-2-胺；8-甲氧基-N-(4-嗎啉代苯基)-5，6-二(噻唑-2-基)喹唑啉-2-胺；(4-(8-甲氧基-5，6-二(噻唑-2-基)喹唑啉-2-基氨基)苯基)(嗎啉代)曱酮；4-(5，6-二(噻唑-2-基)喹唑啉-2-基氨基)-N-異丙基苯曱酰胺；6-乙炔基-7-甲氧基-N-(3-甲氧基-5-(5-甲基-lH-四唑-l-基)苯基)會唑啉-2-胺；6，7-二甲氧基-N-(4-嗎啉代苯基)-喹唑啉-2-胺；N-(3-(6，7-二甲氧基喹唑啉-2-基氨基)-5-(嗎啉代甲基)-苯基)乙酰胺；N-(3-(7-甲氧基-6-(lH-吡唑-4-基)喹唑啉-2-基氨基)-5-(嗎啉代甲基)苯基)乙酰胺；和N-(3-(7-曱氧基-6-(lH-吡唑-4-基)查唑啉-2-基氨基)-5-(lH-吡唑-4-基)苯基)乙酰胺；或這些化合物之一的可藥用鹽、酯或互變異構體。34.選自表2(圖1)的化合物的權利要求1的化合物或其可藥用鹽、酯或互變異構體。35.選自表3(圖2)的化合物的權利要求1的化合物或其可藥用鹽、酯或互變異構體。36.包含可藥用載體和至少一個依據前述權利要求中任意一項的化合物或其可藥用鹽、酯或互變異構體的藥物組合物。37.抑制患者的PDK1或PDK1變體的方法，該方法包括向所述患者施用治療有效量的權利要求1-31中任意一項的化合物或其可藥用鹽、酯或互變異構體。38.權利要求37的方法，其包括抑制PDK1的方法。39.權利要求37的方法，其包括抑制PDK1變體的方法。40.權利要求37的方法，其中所述的PDK1變體是PDK1^"M或PDK1D527E。41.治療以患者的異常細胞增殖為特征的疾病的方法，該方法包括向所述患者施用治療有效量的權利要求1-35中任意一項的化合物或其可藥用鹽、酯或互變異構體。42.權利要求41的方法，其中異常細胞增殖由PDK1介導。43.權利要求41的方法，其中所述疾病是癌癥。44.權利要求43的方法，其中所述癌癥選自肺癌、支氣管癌、前列腺癌、乳腺癌、胰腺癌、結腸癌、直腸癌、結直腸癌、甲狀腺癌、肝癌、肝內膽管癌、肝細胞癌、胃癌、神經M瘤/成M細胞瘤、子宮內膜癌、黑素瘤、腎癌、腎盂癌、膀胱癌；子宮體癌；宮頸癌、卵巢癌、多發性骨髓瘤、食管癌、急性髓性白血病、慢性髓性白血病、淋巴細胞白血病、髓性白血病、腦癌、口腔癌、咽癌、喉癌、小腸癌、非霍奇金淋巴瘤和結腸絨毛腺瘤。45.權利要求44的方法，其中所述癌癥選自前列腺癌、肺癌、結腸癌和乳腺癌。46.權利要求41的方法，其中所述疾病是非癌增殖性疾病。47.權利要求46的方法，其中所述疾病選自神經纖維瘤病、動脈粥樣硬化、肺纖維化、關節炎、4艮屑病、腎小球腎炎、再狹窄、增殖性糖尿病性視網膜病變(PDR)、肥大性瘢痕形成、炎癥性腸病、移植排斥反應、血管生成和內毒素性休克。48.抑制患者肺瘤生長的方法，該方法包括向所述的患者施用治療有效量的權利要求1-31中任意一項的化合物或其可藥用鹽、酯或互變異構體。49.權利要求48的方法，其中所述腫瘤以受體賴酪氨酸激酶、Ras、PI3K、PDK1、AKT、RSK、PKC、70S6K或SGK活性提高為特征。50.治療患者癌癥的方法，該方法包括向所述的患者施用治療有效量的權利要求1-31中任意一項的化合物或其可藥用鹽、酯或互變異構體。51.4又利要求50的方法，其中所述癌癥以PDK1活性增加為特征。52.沖又利要求49的方法，其中所述癌癥以PDK1變體活性為特征。53.權利要求52的方法，其中所述PDK1變體是PDK1T354M或PDK1D527E。全文摘要本發明提供了作為PDK1抑制劑的新化合物。還提供了包含該化合物的藥物組合物以及用所述化合物或組合物治療增殖性疾病如癌癥的方法。文檔編號C07D239/84GK101652352SQ200780047581公開日2010年2月17日申請日期2007年12月20日優先權日2006年12月22日發明者A·C·里科,J·M·穆拉伊,J·達夫,M·艾卡瓦,P·阿米里,R·L·瓦倫,R·賈殷,S·E·巴沙姆,S·拉默西,S·蘇布拉馬尼亞,W·舒,X·M·王,X·林,Y·周申請人:諾瓦提斯公司