專利名稱：：一種硫酸頭孢匹羅原料的合成方法及其用途的制作方法
技術領域：
：本發明涉及一種硫酸頭孢匹羅無菌粉針，還涉及一種硫酸頭孢匹羅的合成方法。
背景技術：
：硫酸頭孢匹羅(CefpiromeSulfate)由德國Hoechst最早研制成功，并于1992年首先在墨西哥、瑞典上市，商品名Cefrom，以后相繼在英國、法國、德國、日本、韓國等國銷售。頭孢匹羅作為第四代頭孢菌素，是已知的第三代和第四代頭孢菌素中對革蘭陽性細菌抗菌活性最強的抗生素。對多重耐藥的腸桿菌屬、枸櫞酸菌以及頭孢他啶水解酶的克雷伯菌與大腸桿菌等均有作用。另外，與以往的第三代頭孢菌素相比，頭孢匹羅增強了抗革蘭陽性菌活性，特別對鏈球菌、肺炎球菌等有很強的活性，尤其對一般第三代頭孢菌素不敏感的金葡菌、表葡菌以及腸球菌也具有抗菌作用。硫酸頭孢匹羅化學名稱為(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻哇-4-基)-2-甲氧亞氨基乙酰氨基]-3-(6,7-二氫-5H-環戊基[b]吡啶鑰-l-基甲基)-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧基單硫酸鹽，化學結構式為H，SOz硫酸頭孢匹羅的合成方法有多種，專利CN1587267公開了一種合成路線，具體步驟如下(1)頭孢匹羅氫碘酸鹽的制備將三甲基碘硅烷溶于干燥乙腈中，冷卻至5'C，加入2，3—環戊烯并吡啶，保持溫度在2(TC以下，加入頭孢噻肟，所得混合物加熱回流2小時；將溶液冷卻至5'C，在冷卻和攪拌下，5分鐘內加入碘化鉀溶在2MHC1溶液，放冰箱過夜后過濾收集形成的沉淀，沉淀用冰水洗滌，抽濾干，再用丙酮洗滌，干燥得到黃色結晶頭孢匹羅二碘化氫鹽，收率79.0%;mp:178-180。C;(2)硫酸頭孢匹羅的制備在反應瓶中，投入頭孢匹羅二碘化氫鹽，已預處理的711型強堿性陰離子交換樹脂，甲苯和水，在室溫攪拌，直到二碘化氫鹽溶解，分離兩相，有機相水洗，合并水相用甲苯洗，用活性炭處理15分鐘，過濾，水溶液上大孔樹脂HZ861型柱，先用去離子水沖洗，再用10%乙醇沖洗，收集正組分，減壓濃縮至體積約，冷卻至5。C，用6M硫酸酸化至PH1.3，滴加入冷的乙醇約，析出結晶沉淀，在5。C攪拌2小時，過濾，乙醇洗漆，真空干燥，得類白色結晶，收率64%—65%;(3)硫酸頭孢匹羅精制方法在100級潔凈條件下，將粗產品用去離子水溶解，活性碳處理15分鐘，過濾，用0.45和0.22微米的微孔濾膜除菌過濾，減壓濃縮至體積約，冷卻至5'C，攪拌下，加入1M硫酸，乙醇，析出沉淀后，繼續攪拌3小時，過濾，用冷的無菌水洗滌，抽干，真空干燥得硫酸頭孢匹羅，精制收率85%-88%。專利CN1587267是以頭孢噻肟為原料，制得硫酸頭孢匹羅產品，在頭孢匹羅氫碘酸鹽合成硫酸頭孢匹羅的那一步反應，使用711型強堿陰離子交換樹脂去碘離子，由于交換樹脂對產品有較大的吸附，使得最終收率比較低，并且使用的交換樹脂成本比較高。硫酸頭孢匹羅的結構不穩定，遇水容易降解，因此將其制成無菌粉針用于臨床。硫酸頭孢匹羅的水溶液PH為1.6-2.6，而人體的PH耐受范圍在4.0-9.0，血液的pH為7.4，需要加入堿性物質調節其PH，使其ra的范圍在5.0-7.5滿足人體生理適應性。專利CN2004100658900公開了硫酸頭孢匹羅的無菌粉針，輔料使用氨基酸，即使使用大量的氨基酸，所得的無菌粉針溶液水后其PH顯仍然酸性比較強，不適合人體注射用。因此，使用氨基酸做輔料制成硫酸頭孢匹羅無菌粉針，成本較高，并且注射給藥人體適應性差。
發明內容本發明的目的在于提供一種以硫酸頭孢匹羅無菌粉針，該粉針的成分簡單，原料的成本低、工藝簡單、穩定性強、澄明度好等優點。為實現本發明的目的提供一種硫酸頭孢匹羅無菌粉針，該粉針是由硫酸頭孢匹羅與無水碳酸鈉組成，其特征在于，硫酸頭孢匹羅與無水碳酸鈉的重量比為46:l。上述硫酸頭孢匹羅與無水碳酸鈉的重量比優選4.55.5:1，更優選5:1。專利CN2004100658900公開的硫酸頭孢匹羅處方中，當硫酸頭孢匹羅與L-賴氨酸的物質的量的比達到l:3.5時，即質量比為1.2:1，其PH達到6.74,硫酸頭孢匹羅與L-精氨酸質量物質的量為1:2，即質量比為1.8:1,其PH達到5.47，而本發明所用的輔料無水碳酸鈉，當硫酸頭孢匹羅與無水碳酸鈉的質量比為5:l時，其Ph可達到6.0,所以本發明大大降低了原料成本。本領域技術人員公知，所有的注射用粉針在使用時配成的溶液，其PH應該在人體耐受范圍4.0-9.0，硫酸頭孢匹羅的水溶液PH為1.6-2.6，本發明人分別對輔料為L-精氨酸和無水碳酸鈉的兩種硫酸頭孢匹羅粉針的PH進行試驗，兩種樣品分別在放置6個月之后，檢測其水溶液的PH變化情況，實驗結果見實驗例l，發現以無水碳酸鈉做助溶劑的硫酸頭孢匹羅無菌粉針更適合人體注射用。本發明所述的硫酸頭孢匹羅無菌粉末的制備方法為在無菌條件下將硫酸頭孢匹羅和無水碳酸鈉固體粉粹成80-100目細粉，精密稱取處方量的硫酸頭孢匹羅無菌粉、無水碳酸鈉無菌粉，將上述兩種細粉按逐級遞加稀釋法混合均勻，所得原料轉入無菌制劑車間，按每支一定的有效成分精密計量分裝，壓蓋，即得硫酸頭孢匹羅粉針。本發明硫酸頭孢匹羅無菌粉針通過無水碳酸鈉助溶并調節其PH，在無菌條件下才用上述制備方法所得硫酸頭孢匹羅無菌粉針的澄明度好、穩定性提高了，本發明人對該粉針劑做了加速試驗，見實驗例2。本發明所述的硫酸頭孢匹羅，其制備方法為(1)氫碘酸頭孢匹羅的制備將頭孢噻肟酸、三甲基碘硅垸、2，3—環戊烯并吡啶在有機溶劑中加熱回流反應，之后與碘化鉀的鹽酸溶液反應，得到氫碘酸頭孢匹羅；(2)硫酸頭孢匹羅制備將氫碘酸頭孢匹羅溶于碳酸鈉溶液中，加入活性炭脫色，無菌過濾，用硫酸將過濾后的濾液的PH調節至1—2,加入乙醇有固體出現，攪拌冷卻至溫度為O'C，抽濾，所得濾餅用乙醇洗滌，干燥后得到白色固體硫酸頭孢匹羅。下面是硫酸頭孢匹羅的合成路線圖上述制備方法步驟(1)中，有機溶劑選用二氯甲垸。二氯甲烷的毒性低，沸點低，并且反應物能夠很好的溶于二氯甲垸溶劑中，所以反應物在回流反應的溫度比較低，反應物或生成物的結構不易被破壞。上述制備方法步驟(1)得到的氫碘酸頭孢匹羅的mp:179—18rC。上述制備方法步驟(1)中所述氫碘酸頭孢匹羅的收率78.7-81.4%。上述制備方法步驟(2)中，所述的碳酸鈉溶液的物質的量的濃度為0.lmol/L。上述制備方法步驟(2)中，所述的氫碘酸頭孢匹羅與碳酸鈉溶液中溶質的物質的量比為l:1-2，其優選l:1.4。采用碳酸鈉溶液除去頭孢匹羅氫碘酸鹽中的碘離子，反應后生成的碘化鈉、硫酸鈉溶于乙醇，所以加入乙醇可以將碘化鈉和硫酸鈉與產物硫酸頭孢匹羅分離。所得硫酸頭孢匹羅可以直接按處方制備各種藥物劑型。碳酸鈉溶液中溶質的含量稍過量為佳，使氫碘酸頭孢匹羅完全轉化為游離頭孢匹羅，如果碳酸鈉用量過多，使得產品含有雜質多，反之，碳酸鈉用量的太少，氫碘酸頭孢匹羅的轉化率低，最終產品的純度比較低。上述制備方法步驟(2)中所述的氫碘酸頭孢匹羅溶于碳酸鈉溶液在室溫下進行。上述制備方法步驟(2)中，所述的硫酸的質量分數為15%-25%,其優選20%。上述制備方法步驟(2)中，所述的硫酸頭孢匹羅的卿198—20(TC。上述制備方法步驟(2)中，所述的調節溶液PH的最優選值為1.5。上述制備方法步驟(2)中所述硫酸頭孢匹羅的收率63.1-65.2%。上述制備方法所得到的硫酸頭孢匹羅的純度為99.8%(HLPC歸一化)。與對比文件專利CN1587267相比，專利CN1587267公開的硫酸頭孢匹羅合成方法中，利用711型強堿陰離子交換樹脂去碘離子，然后再精制硫酸頭孢匹羅，711型強堿陰離子交換樹脂價格與碳酸鈉的要高，即使離子交換樹脂能夠再次利用，但是樹脂的洗脫、還原同樣需要耗能，相比之下碳酸鈉更適合工業化生產。專利CN1587267公開的硫酸頭孢匹羅合成方法中，所制得的硫酸頭孢匹羅還需要進一步的精制，總收率為最高達到45%，而本發明制得的硫酸頭孢匹羅不要進一步精制即可達到藥用的標準，總收率達到49.6%。所以本發明硫酸頭孢匹羅的合成方法既經濟又簡單。該方法是一種經濟、適合工業化生產、高收率的合成方法，利用該合成方法所制得的硫酸頭孢匹羅根據處方要求可以制備不同劑型的藥物。附圖1為硫酸頭孢匹羅無菌粉針的制備工藝流程圖。具體實施方式下面結合實例對本發明進一步詳細介紹。實施例1硫酸頭孢匹羅無菌粉針的制備，每瓶硫酸頭孢匹羅活性成分為l.Og，共制備1000瓶。<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>制備方法在無菌條件下精密稱取1000g硫酸頭孢匹羅無菌粉、200g無水碳酸鈉無菌粉，置于固體粉末混合機中均勻混合，所得原料轉入無菌制劑車間，按每瓶lg有效成分精密計量分裝，壓蓋，即得硫酸頭孢匹羅粉針。實施例2-6改變硫酸頭孢匹羅與無水碳酸鈉的重量比，制備方法同實施2相同。<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>實施例7(1)氫碘酸頭孢匹羅的制備將(45.5g，0.lmol)頭孢噻肟酸加入900ml二氯甲垸中，再加入(100ml，0.7mo1)三甲基碘硅垸和(100ml，0.85mol)2，3—環戊烯并吡啶，所得混合物加熱回流2小時，冷卻至穩定為5。C。攪拌下加入60g碘化鉀的250mL2mol/L鹽酸溶液，有固體出現，冰浴下放置2小時，轉入冰箱過夜結晶，過濾，冰水洗，丙酮洗，干燥得60.6g黃色晶體，即氫碘酸頭孢匹羅，mp:179—181'C，收率78.7%。(2)硫酸頭孢匹羅制備將(52g,0.068mo1)氫碘酸頭孢匹羅溶于920ml0.lmol/L碳酸鈉溶液中，加入活性炭脫色20分鐘，無菌過濾，濾液用20y。硫酸調PH值至1.5，加入乙醇有固體出現，繼續攪拌l小時，渾濁液冷卻至0。C，抽濾，濾餅用乙醇洗滌，過濾，濾餅干燥得白色固體27.0g，即硫酸頭孢匹羅，純度為99.8%(HLPC歸一化法)，收率64.871實施例8本實施例頭孢匹羅二氫碘酸鹽的制備方法與實施例7步驟(1)相同。硫酸頭孢匹羅制備將(52g，0.068mo1)氫碘酸頭孢匹羅溶于700ml0.lmol/L碳酸鈉溶液中，加入活性炭脫色20分鐘，無菌過濾，濾液用20y。硫酸調PH值至1.8，加入乙醇有固體出現，繼續攪拌l小時，渾濁液冷卻至0。C，抽濾，濾餅用乙醇洗滌，過濾，濾餅干燥得白色固體26.3g，即硫酸頭孢匹羅，純度為99.7%(HLPC歸一化法)，收率63.1%。實施例9本實施例頭孢匹羅二氫碘酸鹽的制備方法與實施例7步驟(1)相同。硫酸頭孢匹羅制備將(52g，0.068mo1)氫碘酸頭孢匹羅溶于1200ml0.lmol/L碳酸鈉溶液中，加入活性炭脫色2o分鐘，無菌過濾，濾液用2oy。硫酸調ra值至i.2，加入乙醇有固體出現，繼續攪拌l小時，渾濁液冷卻至0'C，抽濾，濾餅用乙醇洗滌，過濾后的濾餅干燥得白色固體26.7g，即硫酸頭孢匹羅，純度為99.76%(HLPC歸一化法)，收率64.21實驗例1本實驗例本發明的硫酸頭孢匹羅粉針與專利CN2004100658900公開的硫酸頭孢匹羅粉針的PH進行試驗對比，本發明硫酸頭孢匹羅分針采用實施例2工藝，專利CN2004100658900采用實施例1公開的制備方法。表i本專利與對比專利產品的放置后PH的比較<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>實驗例2本實驗例是對硫酸頭孢匹羅無菌粉針進行穩定性試驗，采用中國藥典2000年版二部穩定性檢査方法，對實施例1-3的產品進行加速試驗。硫酸頭孢匹羅無菌粉針經溫度40±2°C、相對濕度75±5%放置6個月，進行加速試驗。見下表(主藥含量以未放置前為100%)。表2本發明產品的穩定性加速試驗<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>從上表顯示其主藥含量未發生明顯改變，同時觀察了其外觀及其他檢測項目均未發生明顯改變。該硫酸頭孢匹羅無菌粉針經室溫放置9個月試驗考察，結果顯示其外觀性狀、含量與鑒別檢查及其他檢查項目均未發生明顯改變，說明注射用硫酸頭孢匹羅基本禾急定。權利要求1、一種硫酸頭孢匹羅粉針，是由硫酸頭孢匹羅與無水碳酸鈉組成，其特征在于，硫酸頭孢匹羅與無水碳酸鈉的重量比為4～6∶1。2、根據權利要求l所述的硫酸頭孢匹羅粉針，其特征在于，硫酸頭孢匹羅與無水碳酸鈉的重量比為4.55.5:1。3、根據權利要求1或2所述的硫酸頭孢匹羅粉針，其特征在于，硫酸頭孢匹羅與無水碳酸鈉的重量比為5:1。4、根據權利要求l所述的硫酸頭孢匹羅粉針，其特征在于，所述的硫酸頭孢匹羅的制備方法為(1)氫碘酸頭孢匹羅的制備將頭孢噻肟酸、三甲基碘硅垸、2，3—環戊烯并吡啶在有機溶劑中加熱回流反應，之后與碘化鉀的鹽酸溶液溶液反應，得到氫碘酸頭孢匹羅；(2)硫酸頭孢匹羅制備將氫碘酸頭孢匹羅溶于碳酸鈉溶液中，加入活性炭脫色，無菌過濾，用硫酸將過濾后的濾液的ra調節至i一2，加入乙醇有固體出現，攪拌冷卻0'C，抽濾，所得濾餅用乙醇洗滌，干燥后得到白色固體硫酸頭孢匹羅。5、根據權利要求4所述的硫酸頭孢匹羅粉針，其特征在于，在步驟(2)中所述的碳酸鈉溶液的物質的量的濃度為0.lmol/L。6、根據權利要求4所述的硫酸頭孢匹羅粉針，其特征在于，在步驟(2)中，所述的氫碘酸頭孢匹羅與碳酸鈉溶液中溶質的物質的量比為1:1-2，其優選l:1.4。7、根據權利要求4所述的硫酸頭孢匹羅粉針，其特征在于，在步驟(2)中，所述的調節溶液PH的最優選值為1.5。全文摘要本發明提供了一種硫酸頭孢匹羅無菌粉針，該無菌粉針是由硫酸頭孢匹羅與無水碳酸鈉組成，其特征在于，硫酸頭孢匹羅與無水碳酸鈉的重量比為4～6∶1，該無菌粉針所選輔料的成本低，產品的澄明度好、穩定性好。同時，本發明還提供一種該無菌粉針所用原料藥硫酸頭孢匹羅的制備方法，從頭孢噻肟酸為初始原料，將頭孢噻肟酸、三甲基碘硅烷、2，3-環戊烯并吡啶反應，之后與碘化鉀的鹽酸溶液反應，得到氫碘酸頭孢匹羅，將氫碘酸頭孢匹羅溶于碳酸鈉溶液中反應，之后用硫酸調節pH至1-2，經后處理后得到白色固體硫酸頭孢匹羅，所用的原料成本低，反應條件溫和，該方法所得的原料藥純度高，產率高。文檔編號A61K9/14GK101224195SQ200810001190公開日2008年7月23日申請日期2008年1月18日優先權日2008年1月18日發明者劉保起,朱全明,李明華申請人:山東羅欣藥業股份有限公司