專利名稱：：一種呱西替柳干混懸劑及其制備方法
技術領域：
：本發明涉及一種藥物新制劑，特別涉及一種呱西替柳的干混懸劑。
背景技術：
：呱西替柳分子式為C16H1405，分子量為286.29，化學名稱為2-乙酰氧基苯甲酸-(2-甲氧基)苯酯。其化學結構式如下呱西替柳是阿司匹林和愈創木酚結合而成的酯，具有二者的解熱、鎮痛消炎作用和鎮咳、祛痰作用，臨床用于治療感冒、流行性感冒、氣管炎和支氣管炎等，療效確切，副作用小。呱西替柳最早于1979年由意大利Bayer公司研制成功，并于1981年1月首次上市，目前西歐許多國家都將其作為治療上呼吸道感染的新藥應用。國夕卜商品名稱分另U為Balsacetil、Broncaspin、Guaiaspir、Guajabronc、Prontomucil等。國外的劑型和規格有0.5g的膠囊劑(成人用)；0.5g/10ml(成人用)和0.165g/5ml(兒童用)的混懸劑；1.2g(成人用)和0.5g(兒童用)的栓劑。這些劑型和規格分別適用于嬰幼兒、兒童和成年人。呱西替柳水溶解性極低，其制劑的生物利用度好壞直接影響其療效。呱西替柳原料本身為難溶性的藥物，無法制成溶液制劑，制成膠囊劑和片劑難以滿足臨床上兒童和吞咽不便的病人。干混懸劑是一種新的藥品劑型，是指難溶性固體藥物在使用時以微粒狀態分散于分散介質中形成的非均勻的液體制劑。將呱西替柳制備成干混懸劑，并輔以合適的矯味劑，口感更好，有利于兒童和吞咽困難的病人。中國專利申請200410068927.5公開了一種呱西替柳口服固體制劑及其制備方法。劑型包括片劑、干混懸劑和顆粒劑。處方中含有1080%、最好為1575%的呱西替柳，2090%、最好為2585%的黏合劑、崩解劑、助懸劑、潤滑劑等，0.l1%、最好為0.30.7%的表面活性劑。通過采用特殊的處方和生產工藝，使新的呱西替柳片劑、干混懸劑和顆粒劑的體外藥物溶出度和人體內生物利用度均顯著高于己上市的膠囊劑。其中干混懸劑的處方中采用羥丙纖維素和黃原膠作助懸劑，但在使用中發現此種干混懸劑的分散介質的黏度較小，沉降速度較快，不能使混懸劑長時間的保持混懸狀態，其穩定性較差。在混懸劑的處方中添加潤濕劑是增加混懸劑穩定性的一種措施，潤濕劑可被吸附于微粒表面，增加其親水性，產生較好的分散效果，從而增加混懸劑的穩定性。最常用的潤濕劑是HLB值在7-ll之間的表面活性劑，如聚山梨酯類、聚氧乙烯脂肪醇醚類、聚氧乙烯蓖麻油類、磷脂類、泊洛沙姆等。試驗表明，針對不同的藥物活性成分，其潤濕劑的選擇是不同的，而潤濕劑與助懸劑及其它輔料或藥物活性成分的合適組成與比例對混懸劑的沉降體積比影響較大，即對其穩定性的影響較大。但是，如何通過通過所述呱西替柳干混懸劑的沉降體積比調整，配方以及工藝調整得到具有更加優良的分散效果和穩定性的呱西替柳干混懸劑，現有技術并沒有給出進一步的提示，有鑒于此，特提出本發明。
發明內容本發明的目的在于提供一種能夠長時間保持混懸狀態、穩定性好、口感更好的呱西替柳干混懸劑。為了清楚的說明本發明，以下先就本發明的思路進行一些說明。本發明所述的干混懸劑是指難溶性藥物與適宜輔料制成粉狀物或粒狀物，臨用時加水振搖即可分散成混懸液供口服的液體制劑。干混懸劑在制備過程中常加入蔗糖、薄荷、食用香精等以調整口味，適合于小兒服用，對于崩解困難的藥物制成干混懸劑可有利于吸收。技術要求(1)口感、粒度均勻良好；(2)加水或其它液體混懸后混懸液的沉降體積比應不低于0.90;(4)其它應符合顆粒劑項下通則要求。由于干混懸劑要求溶于水或其它適宜的液體后混懸均勻、穩定性好、口感良好、對口腔粘膜無刺激性。因此對輔料種類及其性能的選擇是制備干混懸劑的關鍵。加入助懸劑是增加混懸劑穩定性的常用方法，助懸劑主要是增加分散介質的粘度，以降低微粒的沉降速度，增加微粒的親水性，防止結晶的轉型，從而增加其穩定性。此外，在增加助懸劑的同時增加潤濕劑也是增加混懸劑穩定性的一種措施，潤濕劑可被吸附于微粒表面，增加其親水性，產生較好的分散效果，從而增加混懸劑的穩定性。最常用的潤濕劑是HLB值在7-ll之間的表面活性劑，如聚山梨酯類、聚氧乙烯脂肪醇醚類、聚氧乙烯蓖麻油類、磷脂類、泊洛沙姆等。試驗表明，針對不同的藥物活性成分，其潤濕劑的選擇是不同的，而潤濕劑與助懸劑及其它輔料或藥物活性成分的合適組成與比例對混懸劑的沉降體積比影響較大，即對其穩定性的影響較大。基于所述考慮，本發明所采用的技術方案為一種呱西替柳干混懸劑，其特征在于制成1000包的配方組成如下呱西替柳160-170重量份羥丙甲纖維素5-10重量份十二烷基硫酸鈉5-10重量份蔗糖815-820重量份鮮奶香精適量。優選的，本發明所述的干混懸劑由如下成分組成呱西替柳160-165重量份羥丙甲纖維素8-IO重量份十二烷基硫酸鈉5-8重量份蔗糖818-820重量份鮮奶香精適量。最優選的，本發明所述的干混懸劑由如下成分組成狐西替柳165重量份羥丙甲纖維素IO重量份十二烷基硫酸鈉5重量份蔗糖820重量份鮮奶香精適量。本發明中，蔗糖作稀釋劑，適量的鮮奶香精作矯味劑。口服干混懸劑，通常需要考慮制劑的口味，由于蔗糖不僅香甜，而且流動性好、價廉，更為重要的其臨界相對濕度高(CRH=84.5%，《藥劑學》第四版P294)，利于制劑生產和貯存，故而本發明選用蔗糖為稀釋劑。選用鮮奶香精作矯味劑口感好。本發明中，選用羥丙甲基纖維素作助懸劑，十二垸基硫酸鈉作潤濕劑。現有技術中，常用的助懸劑為羥丙甲纖維素(HPMC)、甲基纖維素(MC)、聚乙烯吡咯垸酮(PVP)、黃原膠等；表面活性劑，如吐溫類、十二烷基硫酸鈉等。通過試驗證明，PVP粘度太大，不適合該藥的助懸；MC的助懸效果較差；中國專利申請200410068927.5中公開的呱西替柳干混懸劑的處方中，選用羥丙纖維素和黃原膠作助懸劑，從處方中可以看到，助懸劑的用量較大，藥物活性成分卻相對較少，而且在使用中發現此種干混懸劑的分散介質的黏度較小，沉降速度較快，不能使混懸劑長時間的保持混懸狀態，其穩定性較差。而本發明中，選用羥丙甲纖維素作助懸劑，因為羥丙甲纖維素是一中性高分子，且具有一定的表面活性，為本制劑首選的助懸劑。此外，在增加混懸劑的同時添加潤濕劑是增加混懸劑穩定性的一種措施。潤濕劑可被吸附于微粒表面，增加其親水性，產生較好的分散效果，從而增加混懸劑的穩定性。最常用的潤濕劑是HLB值在7-11之間的表面活性劑，如聚山梨酯類、聚氧乙烯脂肪醇醚類、聚氧乙烯蓖麻油類、磷脂類、泊洛沙姆等。國外有采用吐溫80作潤濕劑的處方，但考慮吐溫80具有異味，不易接受。試驗表明，針對不同的藥物活性成分，其潤濕劑的選擇是不同的。本發明選擇十二烷基硫酸鈉作潤濕劑，協助助懸，對混懸劑的沉降有積極的作用。潤濕劑與助懸劑的合適組成對混懸劑的沉降體積比影響較大，即對其穩定性的影響較大。本發明中應用羥丙甲纖維素作助懸劑、十二烷基硫酸鈉作潤濕劑能夠取得很好的助懸效果，所制備的呱西替柳干混懸劑的沉降體積比好，分散均勻，流動性好。且助懸劑的用量少，從而也節約了成本。本發明人通過研究發現，在活性成分呱西替柳的含量特定的前提下，羥丙甲纖維素和十二烷基硫酸鈉的用量不同對呱西替柳干混懸劑的沉降體積比影響較大。下面以沉降體積比為指標，篩選HPMC和十二烷基硫酸鈉用量。參考中國藥典2000年版二部附錄I0混懸劑中沉降體積比的測定方法，取本品，置于具塞量筒中，加水50ml，密塞，用力振搖l分鐘，記下混懸物的開始高度H。，靜置3小時，記下混懸物的最終高度H，按公式沉降體積比W/H。計算沉降體積比應不低于0.90，結果見表l。表l.助懸劑篩選結果<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>沉降體積比0.130.760.920.970.96從上表可以看出，助懸劑HPMC的加入與否直接影響混懸劑的沉降，而SDS的加入可以大大提高混懸劑的沉降體積比，對混懸劑的沉降有積極作用，與HPMC聯用時，有較好的效果。HPMC與SDS用量的不同對混懸劑沉降的影響也很大，綜合考慮，選擇處方4為本制劑的最優選處方。本發明中，所述的呱西替柳為粒徑75ym的微細粉末。混懸劑中微粒的大小不僅關系到混懸劑的質量和穩定性，也會影響到混懸劑的藥效和生物利用度。本發明中采用200目篩將藥物活性成分呱西替柳過篩得到粒徑為75"m的微細粉末，不僅有利于提高混懸液的分散性和穩定性，而且可以提高難溶性藥物呱西替柳的溶出度和生物利用度。本發明的另一目的在于本發明所述的呱西替柳干混懸劑的制備方法，其特征在于，所述的制備方法包括將所述的呱西替柳和輔料分別粉碎、過篩、混合、分裝、檢査、包裝。其中，所述的呱西替柳過200目篩，輔料過120目篩。本發明所述的呱西替柳干混懸劑的制備方法，具體為將處方量呱西替柳粉碎過200目篩，備用；取處方量各輔料粉碎過120目篩，備用；將上述備用的呱西替柳與輔料混合均勻，計算分裝量，檢查，包裝即得。混懸劑中微粒的大小不僅關系到混懸劑的質量和穩定性，還會影響到混懸劑的藥效和生物利用度。本發明中先將藥物活性成分呱西替柳粉碎過200目篩，各輔料粉碎過120目篩，因此本發明中的藥物活性成分及輔料顆粒更細，因而混合更均勻，從而在服用時，本發明所制備的干混懸劑在分散介質如水中將分散的更均勻，微粒的沉降速度減小，可使混懸劑長時間處于穩定狀態，從而質量和穩定性更好，藥物的藥效和生物利用度更高。本發明人采用本發明方法和最優選的處方試制了三批呱西替柳干混懸劑，對其穩定性進行了初步考察，并按臨床質量標準(草案)規定的測定方法，對樣品外觀性狀、沉降體積比、有關物質、含量項目進行了檢測，結果均符合規定。(一)穩定性研究取呱西替柳干混懸劑三批樣品，按照(中國藥典2000年版二部附錄XIXC)"藥物穩定性指導原則"項下要求，分別進行了影響因素試驗、加速試驗、長期試驗考察，其結果表明，呱西替柳干混懸劑在光照條件下穩定，高溫4(TC、60'C和相對濕度75%考察十天，4(TC加速實驗六個月、長期試驗條件下存放6個月，各項理化指標沒有明顯改變。(二)鑒別(1)取本品適量(相當于呱西替柳O.lg)，加乙醇5ml，置熱水浴中使溶解，加氫氧化鈉試液10ml,置水浴中加熱回流10分鐘加稀鹽酸5ml，滴加三氯化鐵試液3滴，顯紫藍色。(2)取本品適量，加甲醇制成每lml中約含25ug的溶液，照分光光度法(中國藥典2000年版二部附錄IV)測定，在272nm和277nm的波長處有最大吸收。(3)在含量測定項下記錄的色譜圖中，供試品峰的保留時間應與對照品峰的保留時間一致。(三)沉降體積比取本品內容物，置于具塞量筒中，加水50ml，密塞，用力振搖l分鐘，記下混懸物的開始高度H0，靜置3小時，記下混懸物的最終高度H，按下式計算沉降體積比-H/H0(中國藥典2000年版二部附錄I0)，應不低于0.90。采用上述色譜條件及方法，檢查三批樣品的沉降體積比，結果均符合規定。(四)有關物質經過試驗，確定如下色譜方法。(1)色譜條件與系統適用性試驗用十八垸基硅垸鍵合硅膠為填充劑；甲醇-水(60:40)為流動相，流速為1.Oml/min;檢測波長為276nm，理論板數按呱西替柳峰計不低于2000。呱西替柳峰與相鄰雜質峰的分離度應符合要求。(2)測定法取本品6.Og(約含呱西替柳1500mg),精密稱定，置lOOml量瓶中，加甲醇適量，超聲處理使溶解，加甲醇稀釋至刻度，搖勻。離心15分鐘，精密量取上清液5.0ml，置10ml容量瓶中，加流動相稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液。另精密量取供試品溶液1.0ml，置100ml量瓶中，加流動相稀釋至刻度，作為對照溶液。量取對照溶液20ul注入液相色譜儀，調節檢測靈敏度，使其峰高約為記錄的滿量程的10%20%;取供試品溶液20yl，注入色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的3倍，供試品溶液色譜圖中如顯雜質峰，量取各雜質峰(空白輔料峰除外)面積的和，應不得大于對照溶液的主峰面積(1.0%)。采用上述色譜條件及方法，檢查三批樣品有關物質，結果分別為0.58%、0.59%、0.60%。(五)含量測定含量測定照高效液相色譜法(中國藥典2000年版二部附錄VD)測定。色譜條件與系統適用性試驗用十八烷基硅垸鍵合硅膠為填充劑；甲醇-水(60:40)為流動相，流速為L0ml/min;檢測波長為276nm，理論板數按呱西替柳峰計不低于2000。呱西替柳峰與相鄰雜質峰的分離度應符合要求。測定法取本品6.0g(約含呱西替柳1500mg)，精密稱定，置100ml量瓶中，加甲醇適量，超聲處理使溶解，加甲醇稀釋至刻度，搖勻。離心15分鐘，精密量取上清液0.5ml，置25ml量瓶中，加流動相至刻度，搖勻，作為供試品溶液；另取呱西替柳對照品30mg，置100ml量瓶中，加流動相適量，超聲溶解，用流動相稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液。精密量取對照品溶液與供試品溶液各20yl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按外標法以峰面積計算，即得。三批樣品呱西替柳含量測定，其結果均符合規定。本發明經過處方篩選、質量研究及穩定性研究，結果表明本發明的呱西替柳干混懸劑的處方合理、工藝可行，生產成本降低，產品質量標準經檢驗，可以控制產品質量，產品質量在規定條件下穩定，且生物利用度、吸收速度、口感、工業化等方面均優于現有技術，取得了意想不到的技術效果。圖1為本發明藥物呱西替柳干混懸劑的制備工藝流程圖。具體實施例方式下面的實施例、試驗例和比較例可更詳細地說明本發明，但不以任何形式限制本發明。實施例1處方呱西替柳165g蔗糖820g羥丙甲纖維素(HPMC)10g十二烷基硫酸鈉(SDS)5g鮮奶香精_適量制成1000包制備方法-(1)取處方量孤西替柳粉碎過200目篩，備用；(2)取處方各輔料粉碎過120目篩，備用；(3)將藥物與輔料混合均勻，得中間體；(4)中間體含量測定，計算分裝量，檢査，包裝。實施例2、3、4、5、6、7中的藥物活性成分及藥用輔料的用量見附表，制備方法同實施例1。附表實施例2實施例3實施例4實施例5實施例6實施例7呱西替柳(g)160170163162168125羥丙甲纖維素(g)558976十二烷基硫酸鈉(g)867954蔗糖(g)815818819816815817鮮奶香精(g)121345適量本發明產品呱西替柳干混懸劑的穩定性考察按照《中華人民共和國藥典》2000年版二部附錄XIXC藥物穩定性試驗指導原則，對自制的呱西替柳干混懸劑樣品進行了初步穩定性考察。(1)強光照射試驗取030309批呱西替柳干混懸劑置于玻璃平皿中，在4500Lx±500Lx的光照下放置10天，于0、5、IO天取樣檢測，檢測結果見表2。表2.強光照射試驗結果間隔時間(天)考察項目外觀沉降體積比降解產物(％)含量(％)0類白色粉末0.9660.45105.05類白色粉末0,9600.57104,210類白色粉末0.9680.60103.8(2)高溫試驗取030309批呱西替柳干混懸劑置于玻璃平皿中，分別在40°C、60°C的恒溫箱中放置10天，于5、IO天取樣檢測，檢測結果見表3、表4。表3.40'C高溫穩定性試驗結果<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>以上試驗結果表明，本發明的呱西替柳干混懸劑在光照、4(TC高溫、6(TC高溫及高濕(RH75%)的條件下均穩定。下面通過比較例來說明本發明產品呱西替柳干混懸劑的有益效果。本發明呱西替柳干混懸劑與現有技術呱西替柳干混懸劑的沉降體積比的比較本比較例對本發明實施例1所制備的呱西替柳干混懸劑與200410068927.5所制備的干混懸劑采用相同的方式進行了沉降體積比試驗，具體試驗方法和試驗結果(見表6)如下試驗方法按照中國藥典2000年版二部附錄I0中的方法測定，取本品內容物，置于具塞量筒中，加水50ml，密塞，用力振搖l分鐘，記下混懸物的開始高度H。，靜置3小時，記下混懸物的最終高度H，按下式計算:沉降體積比W/H。應不低于0.90。表6.試驗結果<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>可見，本發明的呱西替柳干混懸劑的沉降體積比明顯優于對比文件。[比較例2]本發明呱西替柳干混懸劑與現有技術的呱西替柳干混懸劑的穩定性的比較本比較例對本發明實施例1所制備的呱西替柳干混懸劑與200410068927.5所制備的呱西替柳干混懸劑在相同的條件下存放6個月，測定沉降體積比、降解產物和含量，測定結果見表7。表7.穩定性對比結果項目本發明呱西替柳干混懸劑200410068927.5的呱西替柳干混懸劑本發明呱西替柳干混懸劑放置6個月后200410068927.5的呱西替柳干<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>從上表可以看出，本發明呱西替柳干混懸劑的穩定性優于200410068927.5呱西替柳干混懸劑的穩定性。[比較例3]本發明呱西替柳干混懸劑與現有技術的呱西替柳干混懸劑人體內生物利用度和藥物代謝動力學參數測定對比人體內生物利用度和藥物代謝動力學參數測定對比試驗中，健康受試者口服本發明產品呱西替柳干混懸劑和現有技術的呱西替柳干混懸劑后測得兩者血漿中活性<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>權利要求1、一種呱西替柳干混懸劑，其特征在于，制成1000包的配方組成如下呱西替柳160-170重量份羥丙甲纖維素5-10重量份十二烷基硫酸鈉5-10重量份蔗糖815-820重量份鮮奶香精適量。2、根據權利要求1所述的呱西替柳干混懸劑，其特征在于，所述的干混懸劑由如下成分組成呱西替柳160-165重量份羥丙甲纖維素8-10重量份十二烷基硫酸鈉5-8重量份蔗糖818-820重量份鮮奶香精適量。3、根據權利要求2所述的呱西替柳干混懸劑，其特征在于，所述的干混懸劑由如下成分組成165重量份10重量份820重量份呱西替柳羥丙甲纖維素十二烷基硫酸鈉蔗糖鮮奶香精4、根據權利要求l-3任意一項所述的呱西替柳干混懸劑，其特征在于，所述的呱西替柳為粒徑75nm的微細粉末。5、權利要求1-3任意一項所述的呱西替柳干混懸劑的制備方法，其特征在于，所述的制備方法包括將所述的呱西替柳和輔料分別粉碎、過篩、混合、分裝、檢查、包裝。6、權利要求5所述的呱西替柳干混懸劑的制備方法，其特征在于，所述的呱西替柳過200目篩，輔料過120目篩。7、根據權利要求6所述的呱西替柳干混懸劑的制備方法，其特征在于，所述的方法為將處方量呱西替柳粉碎過200目篩，備用；取處方量各輔料粉碎過120目篩，備用；將上述備用的呱西替柳與輔料混合均勻，計算分裝量，檢查，包裝即得。全文摘要本發明涉及一種呱西替柳干混懸劑，制成1000包的配方組成如下呱西替柳160-170重量份、羥丙甲纖維素5-10重量份、十二烷基硫酸鈉5-10重量份、蔗糖815-820重量份、鮮奶香精適量。其中十二烷基硫酸鈉作潤濕劑，協助助懸，從而本發明產品有很好的沉降體積比，能夠長時間保持混懸狀態、穩定性好、口感更好，更適合兒童和吞咽困難的病人服用。文檔編號A61K47/38GK101254172SQ20081000119公開日2008年9月3日申請日期2008年1月18日優先權日2007年8月14日發明者劉保起,傳曹,李明華申請人:山東羅欣藥業股份有限公司