芳環并三嗪類衍生物及其應用的制作方法

專利名稱：：芳環并三嗪類衍生物及其應用的制作方法
技術領域：
：本發明屬于醫藥
技術領域：
，涉及芳環并三嗪類衍生物，及其光學活性體和其藥物上可接受的鹽、水合物，和以該衍生物為活性成分的藥物組合物，以及在制備血管內皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑，用于治療和/或預防各種癌癥的藥物中的用途。
背景技術：
：癌癥，又稱為惡性腫瘤，是嚴重威脅人類健康的一類常見病，目前癌癥的死亡率仍在上升，對常見的實體瘤還缺乏有效的藥物。現有的化療藥物大多通過干擾細胞分裂過程的某些環節殺死癌細胞，其作用靶點在癌細胞和正常細胞中并無本質區別，在殺死癌細胞的同時，也會產生毒副作用。血管生成(angiogenesis)是指在業已存在的血管床基礎上，內皮細胞分化生成新的血管組織，籍以向遠離現存血管系統的新生組織提供血液供應。在成熟個體的生理狀態下，除女性的月經周期外，血管內皮細胞處于穩定狀態，無血管再生。持續的血管再生狀態與腫瘤的生長、轉移，傷口的愈合等病理狀態密切相關。血管生成受多種血管生長調節因子(TAF)的調節。目前已經分離和純化了20多種血管生長因子和相關因子，近年研究較多的有血管內皮生長因子(vascularendothelialfactor,VEGF)、轉化生長因子(transformationgrowthfactor,TGF)、成纖維細胞生長因子(fibroblastgrowthfactor,FGF)、血小板衍生生長因子(PDGF)、血管生長素(angiogenin)、粒系-集落刺激因子(GCSF)、a-腫瘤壞死因子(TNF-a)、白介素-8(IL-8)、增殖素(proliferin)、整和活化素(activatorsofintegrins)、肝細胞生長因子(HGF)等。而血管生成抑制因子有血栓素(thrombospondin)、血管抑素(angiostatin)、內皮素(endostatin)等。正常狀態下，這些刺激因子和抑制因子作用達到平衡。當腫瘤組織內的血管生成刺激因子作用處于上調狀態，血管生成抑制因子作用處于下調狀態，血管生成作用機制則處于"開啟，，狀態，即出現腫瘤血管新生。這就是hanahan等人提出的血管形成的開關平衡假說。■血管內皮細胞生長因子(VEGF)可以由許多腫瘤細胞分泌，是血管生成的主要誘導物，因而在腫瘤血管生成中處于核心地位。VEGF需與其受體酪氨酸激酶結合實現血管內皮細胞信號轉導，抑制VEGF受體酪氨酸激酶的活性可有效抑制腫瘤的血管生成。VEGF受體酪氨酸激酶是很有前途的抗癌作用靶點，目前已經上巿或正在進行臨床研究的化合物如Sutent,Vatalanibsuccinate(PTK787/ZK222584)以及Zactima(ZD6474)等都具有VEGFR抑制活性。—合成苯并三嗪及吡啶并三嗪類衍生物用于抗腫瘤的文獻未見報道。
發明內容本發明的目的在于提供一系列苯并三嗪及吡啶并三嗪類衍生物，并提供了其在抗腫瘤藥物中的應用。本發明涉及定義如下的通式I的衍生物，及其光學活性體和其藥物上可接受的鹽、水合物，當X為CH時，Qi和Q2相同或不同，分別獨立地選自氫、被&取代的C「C5烷氧基；當'X為N時，(^和Q2相同或不同，分別獨立地選自氫、鹵素、被R]取代的Ci—"烷氧基；/為G-d。芳i、5-10元雜芳基，其中，所述雜芳基可以含有l-4個選自N、O或S的雜原子，并且Y可以被1-3個相同或不同的R2任選取代；l為卣素、C3-C7環烷基、5-10元雜環基、5-IO元雜芳基；所述環烷基可以包括l-2個碳碳雙鍵或叁鍵，所述雜環基和雜芳基含有l-4個選自N、O或.S的雜原子；R2為鹵素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、d-C,烷基、d《烷氧基甲基、N,N-二C廣C4烷基氨基、C廣C7環烷基，所述環烷基可以包括l-2個碳碳雙鍵或叁鍵。本發明優選Q:為H，Q2為H,X為CH時，Y為苯基，并且Y可以被1-3個相同或不同的Ri任選取代的通式I衍生物，及其光學活性體和其藥物上可接受的鹽、水合物；R!為鹵素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C「C4烷基、C「CJ完氧基甲基、N，N-二d-C4烷基氨基、C廣C7環烷基，所述環烷基可以包括l-2個碳碳雙鍵或叁鍵。本發明還優選Qi為甲氧基，X為CH,Y為苯基，并且Y可以被l-3個相同或不同的K任選取代，Q2為被R2取代的CrCs烷氧基；l為鹵素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C廣C4烷基、d《烷氧基甲基、N,N-二C「C4烷基氨基、C3-C7環烷基，所述環烷基可以包括1-2個碳碳雙鍵或叁鍵；R2為鹵素、C3-C7環烷基、5-10元雜環基、5-10元雜芳基；所述環烷基可以包括1-2個碳碳雙鍵或叁鍵，所述雜環基和雜芳基含有1-4個選自N、0或S的雜原子。.本發明特別優選Qt為Cl,Q2為H,X為N時，Y為苯基，并且Y可以被l-3個相同或不伺的RJ壬選取代的通式I衍生物，及其光學活性體和其藥物上可接受的鹽、水合物；R!為鹵素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C-。烷基、C廠G烷氧基甲基、N,N-二C「C4烷基氨基、C3-C7環烷基，所述環烷基可以包括l-2個碳碳雙鍵或叁鍵。而且，按照本發明所屬領域的一些通常方法，本發明的上式I的芳環并三嗪類衍生物可以與酸生成它的藥物上可接受的鹽。酸可以包括無機酸或有機酸，與下列酸形成的鹽是特別優選的鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、馬來酸、檸檬酸、富馬酸、草酸、灑石酸、苯磺酸、苯甲酸或對甲苯磺酸等。本發明衍生物可以以立體異構體形式存在，這些立體異構形式可以是對映體或非對映體。本發明既涉及對映體或非對映體，也涉及它們各自的混合物，象非對映體一樣，可按照自身已知的方法將外消旋形式分離成為立體異構的單一組分。此外，本發明還包括本發明衍生物的前藥。依據本發明，前藥是通式I的衍生物，它們自身可能具有較弱的活性或甚至沒有活性，但是在給藥后，在生理條件下(例如通過代謝、溶劑分解或另外的方式)被轉化成相應的生物活性形式。除非另外指出，本發明所用的術語"鹵代"是指氟、氯、溴或碘代；"烷基"是指直鏈或支鏈的烷基；"亞烷基"是指直鏈或支鏈的亞烷基；"環垸基"是指取代或未取代的環烷基；雜芳基包括含有一個或多個選自0、N和S的雜原子，其中每個雜芳基的環狀體系可以是單環或多環的，環狀體系是芳香性的，可以舉出例如咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、(l,2,3)-和(l,2，4)-三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、異噁唑基、噁哇基、卩比哇基、p比咯基、蓬哇基、苯并口塞吩基、苯并p^喃基、苯并咪唑基、苯并蓬哇基、丐l噪基、喹啉基等；飽和雜環基包括含有一個或多個選自0、N和S的雜原子，環狀體系可以是單環或多環的，可以舉出例如吡咯烷基、嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、吡唑烷基、咪唑烷基和噻唑啉基等。本發明的特定衍生物可具有不對稱中心，因此以不同的對映體和非對映體的形式存在。本發明涉及本發明衍生物的所有旋光異構體、消旋體及其混合物。"消旋體"是指含有等量的一對對映異構體的混合物。本發明包括藥物組合物，該組合物含有上式I的吡唑并[l,5-a]嘧啶類衍生物，及其光學活性體和其藥物上可接受的鹽、水合物或作為活性成分,以及藥物上可接受的賦型劑。所述藥物上可接受的賦型劑是指任何可用于藥物領域的稀釋劑、輔助劑和/或載體。本發明的衍生物可以與其他活性成分組合使用，只要它們不產生其他不利的作用，例如過敏反應。本發明的藥物組合物可配制成若干種劑型，其中含有藥物領域中常用的一些賦形劑；例如，口服制劑(如片劑，膠囊劑，溶液或混懸液)；可注射的制劑(如可注射的溶液或混懸液，或者是可注射的干燥粉末，在注射前加入注射用水可立即使用)；局部制劑(例如軟膏或溶液)。用于本發明藥物組合物的載體是藥物領域中可得到的常見類型，包括口服制劑用的粘合劑、潤滑劑、崩解劑、助溶劑、稀釋劑、穩定劑、懸浮劑、無色素、矯味劑等；可注射制劑用的防腐劑、加溶劑、穩定劑等；局部制劑用的基質、稀釋劑、潤滑劑、防腐劑等。藥物制劑可以經口服或胃腸外方式(例如靜脈內、皮下、腹膜內或局部)給藥，如果某些藥物在胃部條件下是不穩定的，可將其配制成腸衣片劑。通過體外活性篩選及體內藥效學研究，我們發現本發明化合物具有抗腫瘤活性，因此本發明化合物可以用于制備治療和/或預防各種癌癥的藥物，如乳腺、肺、結腸、直腸、胃、前列腺、膀胱、子宮、胰腺和卵巢的癌。根據本發明的衍生物可作為活性成分用于制備治療和/或預防各種癌癥，本發明也提供治療或預防上述疾病的方法，包括給予患有或易患有此病的病人治療有效量的根據本發明的衍生物。上式I的芳環并三嗪類衍生物用于患者的臨床劑量必需依賴被治療的主體、給藥的具體途徑、被治療疾病的嚴重性而變化，而最佳劑量由治療具體患者的醫生確定。本發明活性化合物可作為唯一的抗癌藥物使用，或者可以與一種或多種其它抗腫瘤藥物聯合使用。聯合治療通過將各個治療組分同時、順序或隔開給藥來實現。下文中提供的實施例和制備例進一步闡明和舉例說明本發明化合物及其制備方法。應當理解，下述實施例和制備例的范圍并不以任何方式限制本發明的范圍。在下述實施例中，除非另有說明，否則具有一個手性中心的分子以外消旋混合物的形式存在。除非另有說明，否則具有兩個或更多個手性中心的分子是作為非對映體的外消旋混合物存在。單獨的對映體/非對映體可通過本領域技術人員已知的方法獲得。下面的合成路線描述了本發明的式I衍生物的制備，本發明的全部最終衍生物都是通過如下方法或與其類似的方法制備的路線1按照本發明的式I衍生物，在路線1中，各取代基如
發明內容部分所定義。該路線產品純度高，原料易得，收率穩定。具體實施例方式實施例旨在闡述而不是限制本發明的范圍。衍生物的核磁共振氫譜用BrukerARX-300測定,質譜用Agilent1100LC/MSD測定;所用試劑均為分析純或化學純。—實施例1:4-(3-氯-4-氟苯胺基)-苯并[d][1,2，3]三嗪的制備步驟A:1-(3-氯-4-氟苯基)-3-(2-氰基苯基)三氮烯的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>將1.18g(10隨ol)鄰氨基苯腈溶解于3.75mL濃硫酸中，油洛溫熱并攪拌使之溶解完全。另將0.75g(llmmol)亞硝酸鈉緩緩加到冷至(TC的3.75mL濃硫酸中，加熱至8(TC反應完全(大約30min),冷至室溫，即得亞硝基硫酸溶液。把冷卻至(TC的鄰氨基苯腈的濃硫酸溶液逐滴加到冷卻至(TC的亞硝基硫酸溶液中，加畢，控制反應溫度0-5X:反應45min。用醋酸鈉調反應液pH值至5-6后，控制反應溫度在0-5'C下，逐滴加入用少量無水乙醇溶解的1.45g(10mmo1)3-氯-4-氟苯胺,同時用醋酸鈉保持pH值5-6不變。反應2h后，靜置過夜。抽濾，水洗濾餅，至濾液無色，得粗品。以石油醚乙酸乙酯=15:1為洗脫劑，經柱層析分離，得到0.6g橙黃色晶體，收率25.4%。步驟B:4-(3-氯-4-氟苯胺基)-苯并[d][1，2,3]三嗪的制備將0.44g(2.Ommol)1-(3-氯-4-氟苯基)-3-(2-氰基苯基)三氮烯，30mL70y。乙醇水溶液加入到反應瓶中，加熱至回流反應lh,旋轉蒸干溶劑。向蒸干的固體中加入20mL冰醋酸，加熱至沸騰反應lh。抽濾，用水洗濾餅，至濾液無色。濾餅用無水乙醇重結晶，得到0.llg淺褐色粉末狀晶體，收率2.5%。MS:(M+Na)297.^-NMR(DMSO，5(ppm)):7.53(t,1H)，7.87(m，1H)，8.06(m，1H),8.14(m,1H)，8.26(m,2H),8.58(d，1H)，10.07(s，1H).按照實施例l的制備方法，選擇適當的原料，制得實施例2-實施例10化合物。-實施例2:4-(4-氟苯胺基)-苯并[d][1，2，3]三嗪的制備MS:(M+H)241.iH-腦R(DMSO,5(ppm)):7.31(t,2H)，7.90(m，2H),8.03(m,1H)，8.12(m,1H),8.20(d，1H),8.59(d,1H)，9.99(s，1H).實施例3:4-(2-氟苯胺基)-苯并[d][1,2，3]三嗪的制備MS:(M+H)241..力-NMR(DMSO,5(ppm)):7.33(m，1H)，7.36(m，1H)，7.41(m，1H),7.61(t，1H)，8.03(m,1H)，8.13(m，1H),8.21(d，1H),8.53(d，1H)，10.09(s,1H)實施例4:4-(3-氯苯胺基)-苯并[d][1，2，3]三嗪的制備MS:(M+H)257.'H-腿(DMS0，5(卯m)):7.26(m，1H)，7.49(t，1H)，7.89(m,1H),8.06(m，1H),8.14(m，2H),8.24(d，1H)，8.63(d，1H)，10.04(s，1H).實施例5:4-(3,5-二氟苯胺基)-苯并[d][1,2，3]三嗪的制備MS:(M+H)259.'H-NMR(DMSO,5(ppm)):7.05(m，1H)，7.83(m,2H)，8.09(m，1H)，8.17(m，1H)，8.27(d,1H),8.62(d,1H)，10.14(s，1H).實施例6:4-(4-三氟甲氧基苯胺基)-苯并[d][1,2,3]三嗪的制備MS:(M+H)307.'H—NMR(DMSO,5(ppm)):7.48(d,2H)，8.05(m，3H)，8.14(m,1H),8.24(d，1H)，8.62(d，1H)，10.09(s，1H).實施例7:4-(3-三氟甲氧基苯胺基)-苯并[d][1,2，3]三嗪的制備MS:(M+H)307.—4-NMR(DMSO,5(ppm)):7.19(d，1H)，7.59(t,1H)，8.02(m，1H)，8.07(m，1H)，8.13(m，1H)，8.18(m，1H),8.26(d，1H)，8.64(d，1H),10.11(s,1H).實施例8:4-(3-氟-4-溴苯胺基)-苯并[d][1,2，3]三嗪的制備MS:(M+H)319.力-腿R(DMSO，5(ppm)):7.78(m，2H),8.07(m,1H),8.18(m,2H),8.18(m，1H)，8.26(d，1H)，8.63(d，1H)，10.13(s,1H).實施例9:4-(3-三氟甲基-4-氟苯胺基)-苯并[d][1,2，3]三嗪的制備MS:(M+H)309.'H-麗R(DMSO，5(ppm)):7.63(t，1H),8.07(m,1H),8.15(m,1H)，8.25(d,1H),8.33(m，1H)，8.40(m，1H)，8.59(d,1H)，10.16(s，1H).-實施例10:4-(3，5-二氯苯胺基)-苯并[d][1，2，3]三嗪的制備MS:(M+H)291.H-NMR(DMSO，5(ppm)):7.41(s，1H),8.14(m,5H)，8.27(d，1H),8.62(d,1H),10.10(s,1H).實施例11:6-甲氧基-7-正丁氧基-4-苯胺基苯并[d][1，2，3]三嗪的制備步驟A:3-曱氧基-4-正丁氧基苯腈的制備將0.25g(l.67mmol)2-甲氧基-4-氰基苯酴，2mL干燥的DMF加入到圓底燒瓶中，置于冰水洛中攪拌。分批加入O.347g(2.5mmol)無水碳酸鉀，然后在20。C反應1小時。加入0.23mL(2.14mmol)正丁基溴，于25。C反應過夜。加熱至37。C反應6小時。將反應液傾入25mL冰水中，攪拌10分鐘，抽濾，取濾餅。自然干燥后，得到白色固體O.316g,收率92%。步驟B:2-硝基-4-正丁氧基-5_甲氧基苯腈的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>將1.282g(6mmo1)3-甲氧基-4-正丁氧基苯腈，6mL硝酸加入到圓底燒瓶中，加熱至3(TC攪拌反應2小時，將反應液傾入到大量冰水中，充分攪拌后，抽濾。濾餅自然千燥，得淺黃色固體1.495g,收率96%。步驟C:2-氰基-4-甲氧基-5-正丁氧基苯胺的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>向圓底燒瓶中加入0.563g(2.24mmol)2-硝基-4-正丁氧基-5-甲氧基苯腈，0.035gPd/C，25mL干燥無水乙醇，攪拌加熱至回流。加入1.15mL環己烯，回流，并用TLC監測至反應完全。抽濾，用無水乙醇洗濾餅，收集濾液。減壓蒸除濾液中的溶劑。向蒸除溶劑的反應瓶中加入4mL無水乙醇，加熱至4(TC反應30分鐘，靜置至室溫，抽濾。濾餅自然干燥。得0.352g淺黃色固體，收率71%。步驟D:1-苯基-3-(2-氰基-4-甲氧基-5-正丁氧基苯基)三氮烯的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>向圓底燒瓶中加入0.22g(lmmol)2-氰基-4-甲氧基-5-正丁氧基苯胺，3mL鹽酸(10mol/L),置于冰鹽洛中充分冷卻。將0.072g(l腿ol)亞硝酸鈉溶于lmL水后，滴加到反應瓶中，并攪拌反應20分鐘。用醋酸鈉調反應液pH值至5-6后，控制反應溫度在0-5'C下，逐滴加入用少量無水乙醇溶解的0.093g(lmmol)苯胺，同時用醋酸鈉保持pH值5-6不變。反應2h后，靜置過夜。抽濾，水洗濾餅，至濾液無色，得粗品。以石油醚乙酸乙酯=15:1為洗脫劑，經柱層析分離，得到0.154g橙黃色晶體，收率47.5%。步驟E:6-甲氧基-7-正丁氧基-4-苯胺基苯并[d][1,2，3]三嗪的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>將0.154g(0.47mmo1)1-苯基-3-(2-氰基-4-甲氧基-5-正丁氧基苯基)三氮烯，30mL70y。乙醇水溶液加入到反應瓶中，加熱至回流反應lh,旋轉蒸干溶劑。向蒸干的固體中加入20mL冰醋酸，加熱至沸騰反應lh。抽濾，用3H)，1.49(m,2H),1.81(m，2H),1H),7.62(s，1H),7.88(s,1H),水洗濾餅，至濾液無色。濾餅用無水乙醇重結晶，得到0.121g淺褐色粉末狀晶體，收率78.6%。MS:(M+H)325.W-NMR(DMSO，5(ppm)):0.97(t,3H),1.51(m,2H),1.81(m，2H),4.03(s，3H)，4.24(t，2H),7.18(t,1H)，7.45(t，2H)，7.56(s,1H)，7.83(d，2H)，7.92(s,1H),9.59(s,1H).按照實施例11的制備方法，選擇適當的原料，制得實施例12-實施例77化合物。實施例12:6-甲氧基-7-正丁氧基-4-(3-氟-4-溴苯胺基)苯并[d][1，2，3]三嗪的制備MS:(M+H)421,H1—麗R(DMSO，5(ppm)):0.97(t,3H),1.49(m,2H)，1.81(m,2H),4.04(s,3H)，4.25(t,2H),7.61(s，1H)，7.67(m，1H),7.76(m，1H)，7.89(s，1H)，8.14(d，1H)，9.75(s,1H).實施例13:6-甲氧基-7-正丁氧基-4-(3，5-二氯苯胺基)苯并[d][1，2,3]三嗪的制備MS:(M+H)393.IT-麗R(DMSO，5(ppm)):0.97(t，4.05(s，3H)，4.25(t，2H)，7.36(s，8.10(s，1H)，9.72(s,1H).實施例14:6-甲氧基-7-正丁氧基-4-(3,5-二氟苯胺基)苯并[d][1,2,3]三嗪的制備MS:(M+H)361.H1-腿(DMSO，5(ppm)):0.97(t,4.05(s,3H),4.25(t，2H)，7.00(t，7.91(s，1H),9.81(s，1H).實施例15:6-甲氧基-7-正丁氧基-4-(3,4-二氯苯胺基)苯并[d][1,2,3]三嗪的制備MS:(M+H)393.W-麗R(DMSO，5(ppm)):0.97(t，4.04(s，3H),4.25(t，2H)，7.61(s,8.31(m,1H)，9.71(s，1H).實施例16:6-甲氧基-7-正丁氧基-4-(4-氯苯胺基)苯并[d][1，2，3]三嗪的制備MS:(M+H)359.W-NMR(DMSO，5(ppm)):0.97(t,3H)，1.49(m,2H),1.81(m，2H)，4.03(s，3H)，4.24(t，2H),7.50(d，2H),7.58(s，1H)，7.91(d，3H)，9.64(s,1H).實施例17:6-甲氧基-7-正丁氧基_4-(3-三氟甲基苯胺基)苯并[d][1,2,3]三嗪的制備3H),1.49(m,2H),1.81(m,2H),1H)，7.62(s，1H)，7.76(d，2H),3H)，1.50(m，2H)，1.81(m，2H),1H),7.70(d,1H),7.91(m，2H),81(d，2H),7.94(s,1H)，(3-三氟甲氧基苯胺基)苯并1.49(m，2H)，1.81(m，2H),7.57(m，2H),7.93(m,2H),MS:(M+H)393.H!-NMR(DMS0，5(ppm)):0.97(t，3H)，1.49(m,2H)，1.81(m，2H),4.04(s，3H),4.24(t，2H)，7.50(d，1H)，7.60(s，1H)，7.71(t，1H),7.90(s，1H)，8.29(m，2H),9.77(s,1H).實施例18:6-甲氧基-7-正丁氧基-4-(4-三氟甲基苯胺基)苯并[d][1,2,3]三嗪的制備MS:(M+H)393.H'-NMR(DMS0，5(ppm)):0.98(t，3H),1.50(m,2H),1.82(m，2H),4.05(s,3H)，4.26(t，2H)，7.62(s，1H),8.16(d，2H)，9.80(s，1H).實施例19:6-甲氧基-7-正丁氧基-4-[d][1，2，3]三嗪的制備MS:(M+H)409.H-麗R(DMSO,5(ppm)):0.97(t，3H)4,04(s，3H),4.25(t，2H)，7.15(d，1H)，8.01(s,1H)，9.74(s,1H).實施例20:6-甲氧基-7-正丁氧基-4-(4-三氟甲氧基苯胺基)苯并[dH1，2,3]三嗪的制備MS:(M+H)409.H1-NMR(DMSO，5(ppm)):0.97(t,3H)，4.04(s，3H),4.25(t，2H),7.46(d，2H)，7.98(d，2H),9.69(s，1H).實施例21:6-甲氧基-7-正丁氧基-4-(3-氯苯胺基)苯并[d][1,2,3]三嗪的制備MS:(M+H)359.W-腿(DMSO，5(ppm)):0.97(t,3H)，1.49(m，2H)，1.81(m，2H),4.04(s，3H),4.25(t，2H),7.21(d,1H)，7.47(t，1H)，7.59(s，1H),7.86(m，2H)，8.10(s，1H)，9.64(s，1H).實施例22:6-甲氧基-7-正丁氧基-4-(3-氯-4-氟苯胺基)苯并[d][1,2,3]三嗪的制備MS:(M+H)377.H1—NMR(DMSO，5(ppm)):0.97(t，3H)，1.50(m,2H),1.81(m，2H),4.03(s，3H),4.22(t,2H),7.51(m,1H),7.54(s,1H),7.86(m，2H)，8.18(d，1H)，9.66(s，1H).實施例23:6-甲氧基-7-正丁氧基-4-(3-三氟甲基-4-氟苯胺基)苯并[d]U，2，3]三嗪的制備MS:(M+H)411.H丄-謹R(DMSO，5(ppm)):0.97(t，3H),1.49(m，2H)，1.81(m，2H)，4.04(s，3H)，4.25(t,2H)，7.62(m,2H),7.87(s，1H),8.29(m，2H),9.78(s，1H).1.49(m，2H),1.81(m，2H),7.58(s，1H)，7.90(s，1H),實施例24:6-甲氧基-7-正丁氧基-4-(2-氟苯胺基)苯并[d][1,2,3]三嗪的制備MS:(M+H)343.H-NMR(DMS0，5(ppm)):0.97(t，3H)，1.49(m,2H),1.81(m,2H),4.01(s，3H)，4.24(t,2H)，7.35(m，3H),7.59(m，2H)，7.87(s,1H),9.66(s,1H).實施例25:6-甲氧基-7-正丁氧基-4-(3-溴苯胺基)苯并[d]U，2,3]三嗪的制備MS:(M+H)403.H1-麗R(DMSO,5(ppm)):0.97(t，3H)，1.49(m,2H),1.81(m,2H)，4.04(s，3H),4.25(t,2H)，7.39(m，2H)，7.59(s,1H),7.90(m,2H)，8.22(s,1H)，9.66(s，1H).實施例26:6-甲氧基-7-正丁氧基-4-(4-氟苯胺基)苯并[d][1，2,3]三嗪的制備—MS:(M+H)343.W-NMR(DMS0，5(ppm)):0.97(t,3H)，1.49(m,2H),1.81(m,2H),4.03(s，3H)，4.24(t，2H)，7.29(t，2H)，7.56(s，1H),7.84(m，3H),9,59(s，1H).實施例27:6-甲氧基-7-正丁氧基-4-(4-甲基苯胺基)苯并[d][1，2,3]三嗪的制備MS:(M+H)339.HL賜R(DMS0，5(ppm)):0.97(t,3H),1.49(m，2H)，1.81(m，2H),4.02(s，3H),4.24(t，2H)，7.25(d,2H)，7,54(s，1H)，7.70(d，2H)，7.90(s,1H)，9.51(s,1H).實施例28:6-甲氧基-7-乙氧基-4-苯胺基苯并[d][1,2,3]三嗪的制備MS:(M+H)297.H1-NMR(DMS0，5(ppm)):1.44(t，3H)，4.03(s,3H),4.31(m，2H),7.18(t，1H)，7.45(t,2H),7.55(s，1H)，7.83(d,2H),7.92(s,1H)，9.59(s，1H).實施例29:6-甲氧基-7-乙氧基-4-(3-氟-4-溴苯胺基)苯并[d][1,2,3]三嗪的制備MS:(M+H)393.H'-麗R(DMSO，5(ppm)):1.44(t,犯)，4.04(s，3H),4.31(m，2H),7.59(s，1H),7.72(m,2H),7.89(s,1H)，8.14(d,1H),9.74(s，1H).實施例30:6-甲氧基-7-乙氧基-4-(3，5-二氯苯胺基)苯并[d][1,2,3]三嗪的制備MS:(M+H)365.W-畫R(DMS0，5(ppm)):1.44(t，3H)，4.05(s，3H)，4.31(m，2H)，7.36(s，1H),7.62(s,1H)，7.88(s，1H)，8.10(s,1H),9,71(s，1H).實施例31:6-甲氧基-7-乙氧基-4-(3,5-二氟苯胺基)苯并[d][1，2，3]三嗪的制備MS:(M+H)333.H'-NMR(DMS0，5(ppra)):1.45(t，3H)，4.05(s，3H)，4.31(m，2H)，7.00(t,1H),7.62(s,1H),7.75(d,2H),7.88(s,1H),9.75(s，1H).實施例32:6-甲氧基-7-乙氧基-4-(3，4-二氯苯胺基)苯并[d][1，2，3]三嗪的制備MS:(M+H)365.H一畫R(DMSO,5(ppm)):1.44(t，3H)，4.04(s,3H),4.31(m,2H)，7.60(s，1H)，7.70(d，1H)，7.91(m,2H)，8.31(m，1H),9.71(s，1H).實施例33:6-甲氧基-7-乙氧基-4-(4-氯苯胺基)苯并[d][1,2，3]三嗪的制備MS:(M+H)331..W-NMR(DMS0，5(ppm)):1.44(t,3H)，4.03(s，3H),4.29(m，2H),7.53(m，3H)，7.91(m，3H),9.68(s，1H).實施例34:6-甲氧基-7-乙氧基-4-(3-三氟甲基苯胺基)苯并[d][1,2，3]三嗪的制備MS:(M+H)365.W-NMR(DMSO,5(ppm)):1.45(t,3H)，4.05(s，3H)，4.31(m，2H),7.52(d，1H),7.60(s,1H),7.69(t，1H),7.92(s，1H),8.29(m,2H),9.78(s，1H).實施例35:6-甲氧基-7-乙氧基-4-(4-三氟甲基苯胺基)苯并[d][1,2,3]三嗪的制備MS:(M+H)365.W-NMR(DMS0，5(ppm)):1.45(t,3H)，4.05(s，3H)，4.31(m，2H)，7.60(s，1H)，7.81(d，2H),7.94(s,1H),8.16(d,2H)，9.80(s,1H).實施例36:6-甲氧基-7-乙氧基-4-(3-三氟甲氧基苯胺基)苯并[d][1，2,3]三嗪的制備MS:(M+H)381.H-NMR(DMSO，5(ppm)):1.45(t，3H),4.05(s，3H)，4.31(m,2H)，7.15(d，1H),7.57(m,2H),7.93(m，2H),8,04(s，1H),9.73(s,1H).實施例37:6-甲氧基-7-乙氧基-4-(4-三氟甲氧基苯胺基)苯并[d][1,2，3]三嗪的制備MS:(M+H)409.H1-麗R(DMSO，5(ppm)):1.44(t,3H)，4.04(s，3H),4.30(m,2H)，7.46(d,2H)，7.57(s,1H),7.90(s,1H),7,98(d,2H),9.69(s,1H).實施例38:6-甲氧基-7-乙氧基-4-(3-氯苯胺基)苯并[d][1,2，3]三嗪的制備MS:(M+H)331.f一麗R(DMSO，5(ppm)):1.44(t，3H),4.04(s,3H),4.30(m，2H),7.21(d，1H),7.47(t，1H)，7.59(s，1H),7.84(d，1H),7.90(s，1H)，8.09(s，1H)，9.65(s，1H).實施例39:6-甲氧基-7-乙氧基-4-(3-氯-4-氟苯胺基)苯并[d][1,2,3]三嗪的制備MS:(M+H)349.H'-NMR(DMSO,5(ppm)):1.44(t,3H),4.03(s,3H),4.30(m,2H)，7.51(m，1H)，7.54(s,1H),7.81(m，1H)，7.87(s，1H),8.18(d，1H)，9.66(s，1H).實施例40:6-甲氧基-7-乙氧基-4-(3-三氟甲基-4-氟苯胺基)苯并[d][1，2，3]三嗪的制備MS:(M+H)383.H'-麗R(DMS0，5(ppm)):1.44(t，3H),4.04(s,3H),4.31(m,2H),7.60(m，2H),7.88(s,1H)，8.28(m,2H)，9.79(s，1H).實施例41:6-甲氧基-7-乙氧基-4-(2-氟苯胺基)苯并[d][1，2，3]三嗪的MS:(M+H)315.H1—應R(DMS0，5(ppm)):1.45(t，3H),4.02(s，3H)，4.31(m，2H)，7,36(m，3H),7.59(m，2H),7.88(s，1H)，9.67(s，1H).實施例42:6-甲氧基-7-乙氧基-4-(3-溴苯胺基)苯并[d][1,2,3]三嗪的制備MS:(M+H)375.IT一麗R(DMS0，5(ppm)):1.44(t，3H)，4.04(s，3H)，4.31(m,2H),7.39(m，2H),7.58(s,1H),7.90(m,2H)，8.21(s，1H)，9.64(s，1H).實施例43:6-甲氧基-7-乙氧基-4-(4-甲基苯胺基)苯并[d][1,2，3]三嗪的制備MS:(M+H)311.H1—NMR(DMSO，5(ppm)):1.44(t，3H)，4.02(s，3H)，4.30(m,2H),7.25(d,2H),7.53(s，1H)，7.70(d，2H)，7.90(s,1H)，9.50(s,1H).實施例44:6-甲氧基-7-戊氧基-4-苯胺基苯并[d][1,2,3]三嗪的制備MS:(M+H)339.H丄-NMR(DMS0，5(ppm)):0.92(t，3H)，1.39(m，4H)，1.82(m,2H)，4.03(s,3H),4.23(t，2H)，7.18(t，1H),7.45(t，2H),7.56(s，1H),7.83(d,2H)，7.92(s,1H),9.59(s,1H).實施例45:6-甲氧基-7-戊氧基-4-(3-氟-4-溴苯胺基)苯并[d][1，2，3]三嗪的制備MS:(M+H)435.W-NMR(DMSO，5(ppm)):0.93(t，3H),1.42(m,4H)，1.82(m，2H),4.04(s，3H)，4.24(t,2H)，7.61(s，1H),7.74(m，2H),7.90(s,1H)，8.16(d，1H),9.75(s，1H).實施例46:6-甲氧基-7-戊氧基-4-(3,5-二氯苯胺基)苯并[d][1，2，3]三嗪的制備MS:(M+H)407.W-麗R(DMSO,5(卯m)):0.93(t，3H)，1.41(m,4H),1.82(m，2H),4.03(s，3H)，4.24(t，2H)，7.36(s，1H)，7.61(s，1H)，7.88(s，1H),8.09(s，1H)，9.72(s,1H).實施例47:6-甲氧基-7-戊氧基-4-(3，5-二氟苯胺基)苯并[d][1，2，3]三嗪的制備MS:(M+H)375.H-隱(DMSO,5(ppm)):0.92(t,3H),1.42(m,4H)，1.83(m,2H),4.05(s,3H)，4.24(t，2H),7.00(t,1H)，7.62(s，1H)，7.75(d，2H),7.88(s，1H),9.77(s,1H).實施例48:6-甲氧基-7-戊氧基-4-(3，4-二氯苯胺基)苯并[d][1，2，3]三嗪的制備MS:(M+H)407.IT-麗R(DMS0，5(ppm)):0.92(t，3H)，1.42(m，4H),1.82(m,2H),4.04(s,3H),4.24(t，2H)，7.60(s，1H)，7.70(d，1H),7.91(m，2H)，8.31(m，1H),9.71(s，1H).實施例49:6-甲氧基-7-戊氧基-4-(4-氯苯胺基)苯并[d][1，2，3]三嗪的制備MS:(M+H)373.W-應R(DMSO，5(ppm)):0,92(t，3H)，1.42(m,4H),1.81(m,2H)，4.03(s,3H)，4.24(t，2H)，7.53(m，3H)，7.91(m，3H),9.63(s,1H).實施例50:6-甲氧基-7-戊氧基-4-(3-三氟甲基苯胺基)苯并[d][1,2,3]三嗪的制備MS:(M+H)407.W-麗R(DMSO，5(ppm)):0.93(t,3H)，1.43(m，4H)，1.84(m,2H),4.06(s，3H),4.25(t，2H)，7.52(d,1H),7.61(s，1H),7.70(t,1H)，7.92(s，1H),8.30(m,2H),9.79(s，1H).實施例51:6-甲氧基-7-戊氧基-4-(4-三氟甲基苯胺基)苯并[d][1,2，3]三嗪的制備MS:(M+H)407.W-NMR(DMSO,5(ppm)):0.92(t,3H),1.42(m,4H)，1.83(m，2H),4.05(s，3H)，4.25(t，2H),7.61(s,1H),7.81(d，2H),7.93(s，1H)，8.16(d,2H)，9.81(s,1H).實施例52:6-甲氧基-7-戊氧基-4-(3-三氟甲氧基苯胺基)苯并[d]'[1，2,3]三嗪的制備.MS:(M+H)421H1-麗R(DMSO,5(ppm)):0.92(t,3H),1.42(m，4H),1.83(m，2H)，4.05(s，3H)，4.24(t，2H)，7.15(d,1H),7.57(m，2H),7.92(m,2H)，8.04(s，1H),9.72(s,1H).實施例53:6-甲氧基-7-戊氧基-4-(4-三氟甲氧基苯胺基)苯并[d][1，2，3]三嗪的制備MS:(M+H)423.H丄-NMR(DMSO,5(ppm)):0.92(t，3H),1.42(ra，4H)，1.83(m，2H),4.04(s，3H),4.24(t,2H),7.46(d,2H)，7.58(s,1H)，7.90(s，1H),7.98(d，2H)，9.69(s,1H).實施例54:6-甲氧基-7-戊氧基-4-(3-氯苯胺基)苯并[d][1,2,3]三嗪的制備MS:(M+H)373.H!-NMR(DMSO,5(ppm)):0.92(t，3H)，1.42(m,4H),1.83(m，2H)，4.04(s,3H),4.23(t，2H)，7.21(d,1H)，7.47(t，1H)，7.59(s，1H)，7.84(d，1H),7.90(s，1H)，8.10(s,1H)，9.66(s,1H).實施例55:6-甲氧基-7-戊氧基-4-(3-氯-4-氟苯胺基)苯并[d][1，2,3]三嗪的制備MS:(M+H)391.H1-麗R(DMS0，5(ppm)):0.92(t，3H),1.42(m，4H)，1.82(m,2H)，4.04(s,3H),4.24(t,2H),7.51(t，1H)，7.59(s，1H)，7.87(m,2H)，8.18(d，1H)，9.67(s，1H).實施例56:6-甲氧基-7-戊氧基-4-(3-三氟甲基-4-氟苯胺基)苯并[d]一[1，2,3]三嗪的制備MS:(M+H)425.W-麗R(DMSO，5(ppm)):0.92(t,3H)，1.42(m，4H)，1.83(m，2H),4.04(s,3H),4.24(t,2H)，7.60(m，2H),7.88(s，1H),8.29(m，2H)，9.78(s，1H).實施例57:6-甲氧基-7-戊氧基-4-(2-氟苯胺基)苯并[d][1,2，3]三嗪的制備MS:(M+H)357.W-NMR(DMSO,5(ppm)):0.92(t,3H),1.42(m，4H),1.83(m,2H),4.01(s，3H)，4.24(t,2H)，7.36(m，3H)，7.59(m，2H),7.88(s,1H),9.65(s，1H).實施例58:6-甲氧基-7-戊氧基-4-(3-溴苯胺基)苯并[d][1,2，3]三嗪的制備MS:(M+H)417.H'-麗R(DMS0，5(ppm)):0.92(t，3H)，1.42(m，4H),1.82(m，2H)，4.04(s,3H),4.24(t，2H)，7.39(m，2H)，7.59(s,1H),7.91(m，2H)，8.21(s，1H),9.63(s,1H).實施例59:6-甲氧基-7-戊氧基-4-(4-氟苯胺基)苯并[d][1,2，3]三嗪的MS:(M+H)357.H1—NMR(DMSO，5(ppm)):0.92(t,3H)，1.42(m,4H)，1.82(m，2H)，4.03(s,3H),4.23(t，2H)，7.29(t,2H)，7.55(s，1H)，7.82(m,2H),7.88(s，1H),9.60(s，1H).實施例60:6-甲氧基-7-戊氧基-4-(4-甲基苯胺基)苯并[d]U,2，3]三嗪的制備MS:(M+H)353.H1—麗R(DMSO,5(ppm)):0.92(t,3H)，1.42(m,4H),1.83(m，2H),4.02(s，3H),4.23(t，2H)，7.25(d,2H),7.53(s,1H)，7.69(d,2H),7.90(s，1H)，9.50(s，1H).實施例61:6-甲氧基-7-氯丙氧基-4-苯胺基苯并[d][1,2，3]三嗪的制備MS:(M+H)345.H1-麗R(DMSO,5(ppm)):2.29(m，2H),3.84(t,2H)，4.04(s,3H),4.37(t,2H)，7.18(t，1H),7.45(t，2H)，7.60(s，1H)，7.83(d，2H)，7.94(s,1H)，9.59(s，1H).實施例62:6-甲氧基-7-氯丙氧基-4-(3-氟-4-溴苯胺基)苯并[d][1,2，3]三嗪的制備MS:(M+H)443.H1-NMR(DMSO,5(ppm)):2.30(m,2H),3.84(t，2H),4.05(s，3H)，4.38(t,2H)，7.66(s,1H)，7.76(m，2H)，7.92(s,1H),8.13(d,1H),9.77(s，1H).實施例63:6-甲氧基-7-氯丙氧基-4-(3，5-二氯苯胺基)苯并[d][1,2,3]三嗪的制備MS:(M+H)413.H!-NMR(DMS0，5(ppm)):2.30(m，2H)，3.84(t，2H)，4.06(s,3H),4.39(t，2H),7.37(s,1H)，7.68(s，1H)，7.91(s，1H),8.10(s，1H)，9.74(s,1H).實施例64:6-甲氧基-7-氯丙氧基-4-(3，5-二氟苯胺基)苯并[d][1，2，3]三嗪的制備MS:(M+H)381.H1-畫R(DMS0，5(ppra)):2.30(m,2H)，3.84(t，2H)，4.06(s,3H)，4.39(t，2H)，7.00(t,1H)，7.68(s，1H)，7.75(d，2H)，7.92(s,1H),9.80(s，1H).實施例65:6-甲氧基-7-氯丙氧基-4-(3,4-二氯苯胺基)苯并[d][1,2,3]三嗪的制備-MS:(M+H)413.H1-NMR(DMSO,5(ppm)):2.30(m，2H),3.84(t，2H),4.05(s,3H),4.38(t,2H)，7.66(s，1H)，7.71(d,1H)，7.91(m，2H),8.31(m,1H),9.74(s，1H).實施例66:6-甲氧基-7-氯丙氧基-4-(4-氯苯胺基)苯并[d][1,2,3]三嗪的制備-MS:(M+H)379.H'-NMR(DMSO,5(ppm)):2.29(m，2H)，3.84(t,2H),4.04(s，3H),4.37(t,2H)，7.51(d,2H)，7.62(s,1H)，7.91(m,3H)，9.66(s，1H).實施例67:6-甲氧基-7-氯丙氧基-4-(3-三氟甲基苯胺基)苯并[1，2,3]三嗪的制備MS:(M+H)413.H'-畫R(DMSO,5(ppm)):2.30(m，2H),3.84(t,2H)，4.06(s,3H)，4.39(t，2H)，7.51(d，1H)，7.66(s，1H)，7.71(t，1H)，7.94(s，1H),8.27(m,2H)，9.81(s，1H).實施例68:6-甲氧基-7-氯丙氧基-4-(4-三氟甲基苯胺基)苯并[d][1,2，3]三嗪的制備MS:(M+H)413.H'-匿R(DMS0，5(ppm)):2.30(m,2H),3.84(t，2H),4.06(s,3H),4.38(t,2H)，7.67(s,1H),7.81(d,2H)，7.96(s,1H),8.16(d,2H)，9.84(s，1H).實施例69:6-甲氧基-7-氯丙氧基-4-(3-三氟甲氧基苯胺基)苯并[d][1，2,3]三嗪的制備MS:(M+H)429.fT一NMR(DMS0，5(ppm)):2.30(m,2H)，3.84(t，2H)，4.06(s，3H)，4.38(t,2H)，7.15(d，1H),7.57(m，2H),7.92(m，2H),8.05(s，1H)，9.75(s，1H).實施例70:6-甲氧基-7-氯丙氧基-4-(4-三氟甲氧基苯胺基)苯并[d][1，2，3]三嗪的制備MS:(M+H)429.H1-NMR(DMS0，5(ppm)):2.24(m，2H)，3.79(t，2H)，4.00(s,3H)，4.33(t，2H),7.41(d,2H),7.59(s,1H),7.88(s，1H)，7.93(d，2H)，9.68(s，1H).實施例71:6-甲氧基-7-氯丙氧基-4-(3-氯苯胺基)苯并[d][1，2，3]三嗪的制備MS:(M+H)379.H^證(DMSO,5(ppm)):2.32(m，2H),3.70(t,2H),4.05(s,3H)，4.38(t，2H)，7.22(d,1H)，7.47(t，1H),7.64(S，1H),7.85(d,1H),7.93(s，1H)，8.10(s,1H),9.69(s，1H).實施例72:6-甲氧基-7-氯丙氧基-4-(3-氯-4-氟苯胺基)苯并[d][1,2，3]三嗪的制備MS:(M+H)397.W-NMR(DMS0，5(ppm)):2.30(m，2H)，3.84(t,2H)，4.04(s,3H)，4.38(t,2H)，7.51(t,1H),7.64(s,1H)，7.82(m，1H)，7.90(s，1H),8.19(d，1H),9.70(s，1H).實施例73:6-甲氧基-7-氯丙氧基-4-(3-三氟甲基-4-氟苯胺基)苯并〖d][1，2，3]三嗪的制備MS:(M+H)431.H!-NMR(DMS0，5(ppm)):2.30(m,2H),3.84(t,2H),4.05(s，3H),4.38(t，2H)，7.62(m，2H),7.91(s，1H)，8.29(m,2H)，9.82(s，1H).實施例74:6-甲氧基-7-氯丙氧基-4-(2-氟苯胺基)苯并[d]U,2，3]三嗪的制備MS:(M+H)363.H'-麗R(DMS0，5(ppm)):2.28(m,2H),3.83(t，2H)，4.01(s，3H),4.36(t，2H)，7.34(m,3H)，7.59(m，2H)，7.88(s，1H)，9.68(s，1H).實施例75:6-甲氧基-7-氯丙氧基-4-(3-溴苯胺基)苯并[d]U,2，3]三嗪的制備MS:(M+H)423.H1-麗R(DMS0，5(ppm)):2.30(m，2H)，3.84(t,2H),4.05(s,3H),4.38(t,2H)，7.40(m，2H),7.64(s，1H)，7.93(m，2H),8.22(s，1H),9.68(s，1H).實施例76:6-甲氧基-7-氯丙氧基-4-(4-氟苯胺基)苯并[d][1,2，3]三嗪的制備MS:(M+H)363.H'-麗R(DMS0，5(ppm)):2.29(m，2H)，3.84(t，2H),4.03(s，3H)，4.37(t，2H)，7.29(t，2H)，7.61(s，1H)，7.84(m，2H),7.91(s,1H)，9.63(s,1H).實施例6-甲氧基--氯丙氧基—-"-甲基苯胺基)苯并[d][1，2，3]三嗪的制備MS:(M+H)359.H丄-麗R(DMS0，5(卯m)):2.29(m,2H)，3.84(t，2H)，4.03(s,3H),4.37(t，2H),7.25(d，2H)，7.59(s，1H)，7.70(d，2H)，7.93(s,1H),9.56(s，1H).實施例78:6-氯-4-苯胺基吡啶并[3，2-d][1，2，3]三嗪的制備步驟A:2-氰基-3-硝基-6-氯吡啶的制備將5g(26腿o1)2，6-二氯-3-硝基吡啶，4.64g(0.59mmo1)氰化亞銅及適量N-甲基P比咯烷酮構成的溶液迅速加熱至18(TC,反應15分鐘。冷卻至10°C,將反應液倒入200mL冷水中，充分攪拌30分鐘。抽濾，水洗濾餅。抽干后，將濾餅放入圓底燒瓶中，加入50mL甲苯，加熱至回流，反應IO分鐘，趁熱抽濾，濾餅放回燒瓶中。重復操作3次，合并濾液。濾液用清水萃取三次，再用飽和氯化鈉水溶液萃取一次。有機層用無水硫酸鎂干燥過夜。過濾，減壓蒸除濾液中的溶劑。蒸干后，加入乙醚/石油醚(4:1)混合溶液后，抽濾，濾餅自然干燥。得橙黃色固體1.78g，收率37.55%。'步驟B:2-氰基-6-氯-3-吡啶胺的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>向圓底燒瓶中加入4g(21.8mmo1)2-氰基-3-硝基-6-氯吡啶，15mL濃鹽酸及45mL乙醇，充分攪拌下，向其中分批加入4.27g(76.3mmol)還原鐵粉，加入速度以保持瓶內微沸為準。加入完畢后，加熱至回流反應30分鐘。將反應液倒入650mL冷水中，充分攪拌后過濾。濾餅加入適量乙醚中，充分攪拌后過濾，濾液用無水硫酸鎂干燥。濾液用濃氨水調至堿性后抽濾，濾液用乙醚萃取三次后，將有機層與之前的乙醚溶液合并，用無水硫酸鎂干燥。過濾，減壓蒸除乙醚，得到白色略發黃的固體2.92g,收率87.42%。步驟C:l-苯基-3-(2-氰基-6-氯-3-吡啶基)三氮烯的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>向圓底燒瓶中加入0.153g(lmmo1)2-氰基-6-氯-3-吡啶胺，3mL鹽酸(10mol/L),置于冰鹽洛中充分冷卻。將0.072g(lmmol)亞硝酸鈉溶于lraL水后，滴加到反應瓶中，并攪拌反應20分鐘。逐滴加入用少量無水乙醇溶解的0.093g(l腿ol)苯胺，然后用醋酸鈉調反應液pH值至5-6,控制反應溫度在Q-5'C。反應2h后，靜置過夜。抽濾，水洗濾餅，至濾液無色，得粗品。以石油醚乙酸乙酯=20:1為洗脫劑，經柱層析分離，得到0.116橙黃色晶體，收率45.1%。步驟D:6-氯-4-苯胺基吡啶并[3，2-d][1,2，3]三嗪的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>將0.116g(0.45薩o1)1-苯基-3-(2-氰基-4-甲氧基-5-正丁氧基苯基)三氮烯，30mL70。/。乙醇水溶液加入到反應瓶中，加熱至回流反應lh,旋轉蒸干溶劑。向蒸干的固體中加入20mL冰醋酸，加熱至沸騰反應lh。抽濾，用水洗濾餅，至濾液無色。濾餅用無水乙醇重結晶，得到0.108g淺褐色粉末狀晶體，收率93.1%。MS:(M+H)258.W-麗R(DMSO，5(ppm)):7.22(t，1H),7.45(t，2H)，8.00(d，2H)，8.19(d，1H),8.66(d,1H),10.36(s,1H).-按照實施例78的制備方法，選擇適當的原料，制得實施例79-實施例93化合物。實施例79:6-氯-4-(3-氟-4-溴苯胺基)吡啶并[3，2-d][1,2,3]三嗪的制備MS:(M+H)354.H1—NMR(DMS0，5(ppm)):7.78(t,1H)，7.96(d，1H),8.23(d,2H),8.72(d，1H),10.63(s，1H).實施例80:6-氯-4-(3，5-二氯苯胺基)吡啶并[3,2-d][1，2,3]三嗪的制備MS:(M+Na)350.H'-NMR(DMSO,5(ppm)):7.43(s,1H)，8.24(d,1H)，8.28(s,2H)，8.74(d,1H),10.65(s,1H).實施例81:6-氯-4-(3，5-二氟苯胺基)吡啶并[3，2-d][1，2，3]三嗪的制備MS:(M+H)294.H1-麗R(DMS0，5(ppm)):7.06(t,1H),7.97(d,2H)，8.24(d,1H),8.73(d,1H),10.65(s,1H).實施例82:6-氯-4-(3,4-二氯苯胺基)吡啶并[3,2-d][1,2,3]三嗪的制備—MS:(M+Na)350.H'-NMR(DMSO,5(ppm)):7.72(d,1H),8.11(dd,1H)，8.23(d,1H),8.46(d，1H),8.72(d，1H)，10.62(s,1H).實施例83:6-氯-4-(4-氯苯胺基)吡啶并[3，2-d][1，2，3]三嗪的制備MS:(M+Na)314.W-NMR(DMSO,5(ppm)):7.51(d，2H),8.07(d,2H),8.20(d，1H),8.68(d,1H)，10.49(s,1H).實施例84:6-氯-4-(3-三氟甲基苯胺基)吡啶并[3，2-d][1，2，3]三嗪的制備MS:(M+Na)348.W-NMR(DMS0，5(ppm)):7.56(d，1H)，7.70(t，1H),8.23(d，1H)，8.38(d，1H)，8.52(s,1H)，8.72(d，1H),10.66(s,1H).實施例85:6-氯-4-(4-三氟甲基苯胺基)吡啶并[3，2-d][1，2，3]三嗪的制備MS:(M+Na)348.W-麗R(DMSO,5(ppm)):7,82(d,2H),8.22(d,1H)，8.32(d，2H),8.72(d，1H),10.66(s,1H).實施例86:6-氯-4-(3-三氟甲氧基苯胺基)吡啶并[3,2-d][1，2,3]三嗪的制備MS:(M+Na)364.W-NMR(DMS0，5(ppm)):7.19(d,1H),7.58(t，1H),8.15(d，1H),8.22(d，2H)，8.71(d，1H)，10.61(s,1H).實施例87:6-氯-4-(4-三氟甲氧基苯胺基)吡啶并[3,2-d][1，2，3]三嗪的制備MS:(M+Na)364.H丄一NMR(DMS0，5(ppm)):7.46(d,2H),8.13(d，2H)，8.21(d，12H)，8.69(d,1H)，10.56(s,1H).實施例88:6-氯-4-(3-氯苯胺基)吡啶并[3，2-d][1，2，3]三嗪的制備MS:(M+Na)314.H!-NMR(DMSO，5(ppm)):7.27(d，1H)，7.48(t,1H)，8.01(d,1H)，8.23(m，2H)，8.70(d，1H),10.52(s，1H).實施例89:6-氯-4-(3-氯-4-氟苯胺基)吡啶并[3，2-d][1,2，3]三嗪的制備MS:(M+Na)332.H1-麗R(DMSO，5(ppm)):7.52(t，1H)，8.01(m,1H),8.21(d,1H)，8.33(m,1H),8.70(d，1H)，10.56(s,1H).實施例90:6-氯-4-(3-三氟甲基-4-氟苯胺基)吡啶并[3，2-d][1，2，3]三嗪的制備MS:(M+Na)366.H'-NMR(DMSO,5(ppm)):7.62(t,1H),8.21(d,1H),8.42(m,1H)，8.50(m，1H),8.70(d，1H)，10.69(s，1H).實施例91:6-氯-4-(2-氟苯胺基)吡啶并[3,2-d]U，2，3]三嗪的制備MS:(M+Na)298.H!-NMR(DMSO，5(ppm)):7.36(m,3H),7.71(t,1H)，8.21(d,1H)，8.68(d，1H)，10.36(s，1H).實施例92:6-氯-4-(3-溴苯胺基)吡啶并[3,2-d][1，2，3]三嗪的制備MS:(M+Na)358.H1-應R(DMSO，5(ppm)):7.42(m,2H),8.05(m，1H),8.21(d，1H),8.38(s，1H),8.70(d，1H)，10.50(s，1H).實施例93:6-氯-4-(4-氟苯胺基)吡啶并[3,2-d][1，2，3]三嗪的制備MS:(M+Na)298.H1-NMR(DMSO,5(ppm)):7.30(t,2H)，8.00(m,2H)，8.19(d，1H),8.66(d,1H)，10.46(s,1H)...實施例94:本發明產物的藥理研究體外抗腫瘤活性測試1)細胞復蘇從液氮中小心取出細胞(凍存管)，于37'C水洛中迅速將細胞凍存液全部融化，使細胞迅速越過極易受損的0-5匸溫度范圍。在無菌條件下用移液槍吸出細胞懸液放入離心管中，在1300r/min條件下離心3min,輕輕棄去上清液后加入新鮮培養液，吹打混勻細胞，移入培養瓶中放入二氧化碳培養箱中培養，24h后換液一次。2)細胞培養人前列腺癌細胞(DU145，PC-3)培養于含有10%經加熱滅活的胎牛血清、100IU/mL青霉素、100lag/mL鏈霉素及1mmol/LZ-谷氨酰胺的RPMI1640培養液+。人乳腺癌細胞(T47D，MDA-MB231)培養于含有10°/。經加熱滅活的胎牛血清、5Mg/mL胰島素、100IU/mL青霉素、100ng/mL鏈霉素及lmmol/LZ-谷氨酰胺的RPMI1640培養液中。人乳腺癌細胞(MCF-7)培養于含有10。/。經加熱滅活的胎牛血清、5Mg/mL胰島素、100IU/mL青霉素、100jjg/mL鏈霉素及lmol/LZ-谷氨酰胺的DMEM培養液中。鼠Lewis肺癌細胞(LL/2)、鼠黑色素瘤細胞(B16FD)和微血管內皮細胞(MVEC)培養于含有10%經加熱滅活的胎牛血清、4.5g/Lglucose、1.5g/LNaHC03、100IU/mL青霉素、100lag/mL鏈霉素及4mmol/LZ-谷氨酰胺的DMEM培養液中。上述所有細胞株均置于37。C,5%二氧化碳飽和濕度培養箱中孵育。3)細胞傳代細胞復蘇后需培養傳代2-3次待其穩定后方可進行實驗，每次傳代以細胞貼滿培養瓶底部為準。4)細胞埋板細胞生長貼滿培養瓶底部時用胰蛋白酶溶液(0.25%)使其從培養瓶底部消化下來。將細胞消化液倒入離心管中，加入培養液以終止消化。將離心管于1300iVmin條件下離心3min，輕輕棄去上清液后加入5mL培養液，吹打混勻細胞，吸取10ML細胞混懸液加入細胞計數板中計數，調整細胞濃度為2x1(T個/mL。96孔板中除Al孔為空白孔不加細胞外，其余均加入100jiiL細胞混懸液。將96孔板置于培養箱中培養24h,使細胞貼壁伸展生長。、5)細胞加藥先將藥物配制成80mmol/L的DMS0儲存溶液，然后用乙醇將其稀釋成8mmol/L的溶液，再用細胞培養液將其依次稀釋成160pmol/L,pmol/L，80nmol/L,40jjmol/L，20ymol/L和10|imol/L,并加入到96孔板中，每孔加入的藥物溶液體積為100nl，因此藥物加入細胞中的終濃度即為80jumol/L，40jumol/L，20ymol/L,10|amol/L,5|umol/L。每個濃度設3個平行孔，將96孔板放入培養箱中繼續培養4天。6)MTT法考察化合物的細胞生長抑制活性將96孔板每孔中加入MTT(2mg/mL)50nL，放入培養箱中孵育4h后，棄去MTT(四氮唑)溶液，再加入DMSO200|iL,于磁力振蕩器上振蕩10min，使存活細胞與MTT的反應產物曱臜充分溶解。選擇570nm波長，在酶標儀上測定各孔吸光度值(OD),記錄結果。以孔中細胞未加受試藥物測得的0D值作為對照，由下述計算公式分別計算各個測試藥物濃度下的細胞生長抑制率。本文中用半數生長抑制濃度(IG5。值)(即對癌細胞生長產生50%抑制作用時的測試藥物的濃度)來表示癌細胞的生長抑制作用。加藥細胞組OD值細胞增殖抑制率(％)=1--xlOO%空白對照組OD值加藥細胞組0D值是孔中加入藥物時測得的OD值空白對照組OD值是細胞未加入藥物時測得的OD值。7)化合物對微血管內皮細胞(MVEC)的生長抑制活性結果見表l。表1化合物抑制MVEC細胞生長的IGs。值列表<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>8)化合物對人乳腺癌細胞(T47D,MDA-MB231,MCF-7),人前列腺癌細胞(DU145,PC-3)，鼠Lewis肺癌細胞(LL/2),鼠黑素瘤細胞(B16F0),人臍靜脈內皮細胞(HUVEC)的生長抑制活性結果見表2。表2化合物抑制B16F0,LL/2，DU145,PC-3，T47D，MCF-7,MDA-MB231細胞生長的IG;。值列表<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>-9)急性毒性實驗動物，選用健i昆明種小鼠，雌雄各半，體重為18-22g。動物由沈陽藥科大學實驗動物中心提供。合格證號遼實合字第033號。受試藥物名稱實施例27,實施例84和實施例86。藥物配制:一以0.2%聚山梨酯80(Tween-80)配成混懸液。受試物劑量以mg/kg表示。給藥途徑腹腔注射給藥，給藥容積為0.1mL/10g。釆用多劑量一次給藥。試驗周期和觀察指標給藥后觀察一周。觀察期間逐日記錄小鼠毒性反應情況，以小鼠死亡為主要指標。根據加權回歸方法求得化合物給藥一周后的半數致死劑量(LD5。，mg/kg)。10)化合物急性毒性實驗結果見表3。表3化合物LDs。值列表<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>實施例95將本發明的制備產物和藥學上常用的輔料和賦形劑結合利用現有技術既可制備成片劑、膠囊劑、顆粒劑等各種常用的劑型。權利要求1、芳環并三嗪類衍生物，其特征在于該衍生物的結構通式如I所示其中當X為CH時，Q1和Q2相同或不同，分別獨立地選自氫、被R1取代的C1-C5烷氧基；當X為N時，Q1和Q2相同或不同，分別獨立地選自氫、鹵素、被R1取代的C1-C5烷氧基；Y為C6-C10芳基、5-10元雜芳基，其中，雜芳基可以含有1-4個選自N、O或S的雜原子，并且Y可以被1-3個相同或不同的R2任選取代。2、根據權利要求1所述的芳環并三嗪類衍生物，其特征在于l為鹵素、C3-C7環烷基、5-10元雜環基、5-10元雜芳基；R2為鹵素、硝基、氰基、三氟曱基、三氟甲氧基、C「C4垸基、C「C4烷氧基甲基、N，N-二d《烷基氨基、C3-C，環烷基。3、根據權利要求2所述的芳環并三嗪類衍生物，其特征在于所述環烷基可以包括1-2個碳碳雙鍵或叁鍵，所述雜環基和雜芳基含有l-4個選自N、0或S的雜原子。4、根據權利要求l所述的芳環并三嗪類衍生物，其特征在于通式I中Qi為H,Q2為H,X為CH時，Y為苯基，并且Y可以被1-3個相同或不同的Ri任選取代；R!為鹵素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C廣"烷基、d-C4烷氧基甲基、N，N-二C廠C4烷基氨基、C廣C7環烷基，所述環烷基可以包括1-2個碳碳雙鍵或叁鍵。5、根據權利要求l所述的芳環并三嗪類衍生物，其特征在于通式I中Qi為甲氧基，X為CH，Y為苯基，并且Y可以被l-3個相同或不同的IU壬選取代，Q2為被R2取代的C廣Cs烷氧基；^為鹵素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C廣C4烷基、d-C4烷氧基甲基、N，N-二CrC,烷基氨基、C廠C7環烷基，所述環烷基可以包括l-2個碳碳雙鍵或叁鍵；R2為卣素、C3-C7環烷基、5-10元雜環基、5-IO元雜芳基；所述環烷基可以包括1-2個碳碳雙鍵或叁鍵，所述雜環基和雜芳基含有1-4個選自N、0或S的雜原子。6、根據權利要求l所述的芳環并三嗪類衍生物，其特征在于通式I中Qi為Cl,Q2為H，X為N時，Y為苯基，并且Y可以被1-3個相同或不同的R2任選取代；l為鹵素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C廣C4烷基、烷氧基甲基、N,N-二d-C,烷基氨基、C廠C7環烷基，所述環烷基可以包括l-2個碳碳雙鍵或叁鍵。7、根據權利要求l所述的芳環并三嗪類衍生物，其特征在于該衍生物還包括其光學活性體和其藥物上可接受的鹽、水合物。8、一種藥用組合物，其特征在于該組合物包含權利要求1-7中任何一項的芳環并三嗪類衍生物以及藥物上可接受的賦型劑。9、權利要求1-7中任何一項所述的芳環并三嗪類衍生物在制備用于治療受血管內皮生長因子受體酪氨酸激酶介導的疾病的藥物中的用途。10、權利要求1-7中任何一項所述的芳環并三嗪類衍生物在制備血管內皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑中的應用。11、權利要求1-7中任何一項所述的芳環并三嗪類衍生物在制備治療和/或預防各種癌癥疾病的藥物中的應用。全文摘要本發明屬于醫藥
技術領域：
，涉及通式I所示的芳環并三嗪類衍生物，具體涉及一系列苯并三嗪及吡啶并三嗪類衍生物及其光學活性體和其藥物上可接受的鹽、水合物。式I的衍生物可制成組合物，含有上式I的吡唑并[1，5-a]嘧啶類衍生物，及其光學活性體和其藥物上可接受的鹽、水合物或作為活性成分，以及藥物上可接受的賦型劑。該衍生物及其組合物可制成臨床上可以接受的片劑、膠囊中、注射劑、軟膏等，用于制備血管內皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑，制備用于治療和/或預防癌癥的藥物。文檔編號A61P35/00GK101230045SQ20081001038公開日2008年7月30日申請日期2008年2月14日優先權日2008年2月14日發明者趙臨襄申請人:沈陽藥科大學