專利名稱：注射用氨溴索的制備方法
技術領域：
本發明涉及注射用氨溴索的制備方法。
背景技術：
氨溴索的結構式如下
Br
其英文名為ambroxol，已經有鹽酸鹽商品可供購買，同時也有注射用鹽酸氨 溴索上市。
氨溴索還經常與其它藥物配伍使用，尤其是與抗生素。馬會清(沐舒坦與頭 孢哌酮鈉存在配伍禁忌河北醫學.2005,11(1):97)發現，鹽酸氨溴索注射液與頭 孢哌酮鈉配伍后會馬上又有沉淀生成，該沉淀不容易復溶。
同時本發明人發現，鹽酸氨溴索制成的注射用粉未，不容易復溶，在溶液 pH高于7時，會有固體析出。
在市售的鹽酸氨溴索注射液的說明書中規定不得與pH高于6.3的其他溶 液合用。
本發明人意外地發現，依本發明的制備方法得到的注射用氨溴索凍干粉末具 有良好的溶解性，可以與pH5-9的溶液混合使用，并且可以和頭孢哌酮鈉配伍使 用。
發明內容
本發明的目的之一是提供一種注射用氨溴索的制備方法，具有良好的凍干后 復溶性，同時能與pH為5-9的溶液合用。本發明的一個實施例發現當與抗生素 頭孢哌酮鈉混合使用時，也能很好地溶解。
本發明人意外地發現，依據凍干粉的一般制備過程，在配制鹽酸氨溴索的溶液時，先用堿調溶液pH6-8，再用磷酸調pH5-6，然后再按一般的凍干粉針制備 過程制得的注射用氨溴索具有復溶性好，同時能與頭孢哌酮鈉配伍的性能。
制備氨溴索注射用凍干粉末時，首先配置含鹽酸氨溴索的水溶液，制備方法 為將鹽酸氨溴索與水以重量比1: 80-100混合，以此種比例混合時在工業生產上 較為方便，與水以更低或更高的比例進行混合也是可以的。
一般地，配置鹽酸氨溴索溶液時，可以加入注射用凍干粉末所需要的支撐 劑，比如甘露醇，右旋糖酑等。
支撐劑的用量為鹽酸氨溴索重量的1-10倍，更優選的用量為鹽酸氨溴索重 量的l-5倍，最優選的用量為鹽酸氨溴索重量的2-5倍。本發明的實施例提供了 甘露醇l、 2和5倍量的實施方式。
配置好鹽酸氨溴索溶液后，用堿調pH至6-8。所用的堿可以預先配制成溶 液，比如配置成10%的濃度，堿可以是中國藥典単:提到的常用堿，比如氫氧化鈉、 氫氧化鉀。
用堿調高pH后需要用磷酸將pH調到5-6，更優選的，調pH至5.8-6.0。
將磷酸調節后的溶液用水調節氨溴索溶液至合適的濃度，以適合于冷凍干燥 生產為準，然后依冷凍干燥的一般過程制成凍干粉末。
將本發明的注射用凍干粉末比之同樣量的鹽酸氨溴索凍干粉，與4ml的注射 用水混合其溶解速度要快。
將本發明的注射用凍干粉末與100ml的pH5、 6、 7、 8、 9的注射用水混合， 發現沒有沉淀析出或渾濁形成。
將同樣量的鹽酸氨溴索凍干粉與100ml的pH7、 8、 9的注射用水混合，發 現有沉淀析出或渾濁形成。
將本發明的注射用凍干粉末與100ml的注射用水混合，加入頭孢哌酮鈉發現 沒有沉淀析出或渾濁形成。
將同樣量的鹽酸氨溴索凍干粉與100ml的注射用水混合，加入頭孢哌酮鈉發 現溶液渾濁。
本發明的氨溴索凍干粉可以適用于使用鹽酸氨溴索的疾病場合。
具體實施例方式
下面通過實施例的方式進一歩說明本發明，并不因此將本發明限制在所述的 實施例范圍之中。
4實施例1
1、 處方
鹽酸氨溴索 30g 甘露醇 60g 針用活性炭 3g 10%NaOH 適量 10%H3PO4 適量
加水至:_3000ml
制成 1000支
2、 工藝
取處方量鹽酸氨溴索、甘露醇加入到約80%處方量注射用水中，攪拌至完全 溶解，滴加適量10MNaOH，調節至pH6，充分攪拌，此時有渾濁生成，待均勻 后滴加10Q/。H3PO4，調pH為5.0，加熱至40'C下攪拌，加入處方量針用活性炭， 保溫攪拌30min，粗濾，脫碳后0.2211111微孔濾膜精濾，注射用水加至含量。測 中間體含量，折算體積后分裝入西林瓶中，冷凍干燥即得。
實施例2、
1、處方
鹽酸氨溴索30g
甘露醇60g
針用活性炭3g
腦NaOH適量
10%H3PO4適量
加水至3000ml
制成1000支
2、工藝
取處方量鹽酸氨溴索、甘露醇加入到約80%處方量注射用水中，攪拌至完全 溶解，滴加適量10。/。NaOH，調節至pH6.7，充分攪拌，此時有渾濁生成，待均 勻后滴加10%H3PO4，調pH為5.8，加熱至40'C下攪拌，加入處方量針用活性 炭，保溫攪拌30min，粗濾，脫碳后0.221 11微孔濾膜精濾，注射用水加至含量。測中間體含量，折算體積后分裝入西林瓶中，冷凍干燥即得。
實施例3、
1、處方
鹽酸氨溴索30g
甘露醇60g
針用活性炭3g
腦NaOH適量
10%H3PO4適量
加水至3000ml
制成1000支
2、工藝
取處方量鹽酸氨溴索、甘露醇加入到約90%處方量注射用水中，攪拌至完全 溶解，滴加適量10。/。NaOH，調節至pH7.6，充分攪拌，此時有渾濁生成，待均 勻后滴加10%H3PO4，調pH為6.0，加熱至4(TC下攪拌，加入處方量針用活性 炭，保溫攪拌30min，粗濾，脫碳后0.22um微孔濾膜精濾，注射用水加至含量。 測中間體含量，折算體積后分裝入西林瓶中，冷凍干燥即得。
實施例4、
1、處方
鹽酸氨溴索30g
甘露醇30g
針用活性炭3g
腦NaOH適量
10%H3PO4適量
加水至-3000ml
制成廳O支
2、工藝
取處方量鹽酸氨溴索、甘露醇加入到約90%處方量注射用水中，攪拌至完全 溶解，滴加適量10。/。NaOH，調節pH至8.0，充分攪拌，此時有渾濁生成，待均 勻后滴加10%H3PO4，調pH為6.0，加熱至40。C下攪拌，加入處方量針用活性炭，保溫攪拌30min，粗濾，脫碳后0.2211111微孔濾膜精濾，注射用水加至含量。 測中間體含量，折算體積后分裝入西林瓶中，冷凍干燥即得。
實施例5、
1、處方
鹽酸氨溴索30g
甘露醇150g
針用活性炭3g
10%NaOH適量
10%H3PO4適量
加水至3000ml
制成1000支
2、工藝
取處方量鹽酸氨溴索、甘露醇加入到處方量的注射用水中，攪袢至完全溶解，
滴加適量10。/。NaOH,調節至pH7.0，充分攪拌，此時有渾濁生成，待均勻后滴 加10。/。H3PO4，調pH為5.9,加熱至4(TC，攪拌，加入處方量針用活性炭，保 溫攪拌30min，粗濾，脫碳后0.22um微孔濾膜精濾，注射用水加至含量。測中 間體含量，折算體積后分裝入西林瓶中，冷凍干燥即得。
實施例6、
1、 處方
鹽酸氨溴索 30g 甘露醇 60g 針用活性炭 3g
加水至:_3000ml
制成 1000支
2、 工藝
取處方量鹽酸氨溴索、甘露醇加入處方量注射用水中，攪拌至完全溶解，加 熱至4(TC，攪拌，加入處方量針用活性炭，保溫攪拌30min，粗濾，脫碳后0.22um 微孔濾膜精濾，注射用水加至含量。測中間體含量，折算體積后分裝入西林瓶中， 冷凍干燥即得。實施例7、溶解度比較
l.將實施例1-6的產品，每支加水4ml，其濃度為7.5mg/ml,觀察溶液的溶 解情況，結果如表l所示。
表1溶解情況比較
實施例123456
溶解情況澄清無色澄清無色澄清無色澄清無色澄清無色渾濁
2.不同pH溶液中的溶解情況比較
將實施例l-6的產品，分別與100ml的pH5、 6、 7、 8、 9注射用溶液混合， 觀察溶液的溶解情況，結果如表2所示。
表2溶解情況比較
實施例123456
pH5澄清無色澄清無色澄清無色澄清無色澄清無色澄清無色
pH6澄清無色澄清無色澄清無色澄清無色澄清無色澄清無色
pH7澄清無色澄清無色澄清無色澄清無色澄清無色渾濁
pH8澄清無色澄清無色澄清無色澄清無色澄清無色渾濁
pH9澄清無色澄清無色澄清無色澄清無色澄清無色渾濁，固體顆粒
實施例8與頭孢哌酮鈉的配伍
將實施例1-6的產品，分別與配成100ml的頭孢哌酮鈉注射用溶液混合，觀 察溶液的溶解情況，結果如表3所示。
表3溶解情況比較
實施例123456
溶液變化澄清無色澄清無色澄清無色澄清無色澄清無色渾濁
8
權利要求
1、氨溴索注射用凍干粉末的制備方法，其特征在于包含下面的步驟1)配置含鹽酸氨溴索的水溶液；2)用氫氧化鈉調pH為6-8；3)用磷酸調pH為5-6；4)分裝，冷凍干燥。
2、 根據權利要求1所述的注射用氨溴索凍干粉末的制備方法，其特征還在于 步驟l)的鹽酸氨溴索水溶液制備方法為鹽酸氨溴索與水以重量比1: 80-100混合。
3、 根據權利要求1所述的注射用氨溴索凍干粉末的制備方法，其特征還在于 步驟1)的鹽酸氨溴索水溶液制備方法為鹽酸氨溴索、甘露醇與水以重量比1: 1-5: 80-100混合。
4、 根據權利要求3所述的注射用氨溴索的制備方法，其特征還在于鹽酸氨溴 索、甘露醇與水以重量比l: 1-2: 80-100混合。
5、 根據權利要求4所述的注射用氨溴索的制備方法，其特征還在于鹽酸氨溴 索、甘露醇與水以重量比l: 1: 80-100混合。
6、 根據權利要求5所述的注射用氨溴索的制備方法，其特征還在于鹽酸氨溴 索、甘露醇與水以重量比l: 2: 80-100混合。
全文摘要
本發明涉及一種注射用氨溴索凍干粉末的制備方法，該方法配置含鹽酸氨溴索的水溶液后，用氫氧化鈉調pH為6-8，再用磷酸調pH為5-6，分裝冷凍干燥即得。該方法制得的氨溴索凍干粉末比之鹽酸氨溴索，復溶性好，溶液pH高于7時無沉淀，同時能與頭孢哌酮鈉配伍使用。
文檔編號A61K9/19GK101491501SQ200810010209
公開日2009年7月29日 申請日期2008年1月24日 優先權日2008年1月24日
發明者鵬 王 申請人:沈陽華泰藥物研究有限公司