化合物20(S)-人參皂苷Rh2在制備抗疲勞藥物中的應用的制作方法

專利名稱：：化合物20(S)-人參皂苷Rh2在制備抗疲勞藥物中的應用的制作方法
技術領域：
：本發明涉及化學物質在醫藥領域中的用途。更具體的說是化合物20(S)-人參皂苷Rh2，即20(S)-原人參二醇-3-O-3-D-葡萄吡喃糖苷在制備抗疲勞、尤其是癌因性疲勞藥物中的應用。
背景技術：
：化合物20(S)-人參皂苷Rh2，化學名是3-0-P-D-葡吡喃糖基-達瑪烷-24-烯-3e,120,2O(S)-三醇，為白色粉末狀，無臭。可溶于甲醇、乙醇，微溶于乙酸乙酯，幾乎不溶于水，不溶于乙醚、氯仿。CAS號78214-33-2，其結構式為隨著社會競爭日趨激烈，生活節奏加快、工作壓力增大，疲勞癥的發病率呈日益增高的趨勢。據文獻報道，在西方國家，疲勞癥是人們前往醫院就診的五大原因之一。雖然疲勞癥不像癌癥、心腦血管疾病那樣直接危及人們的生命，但可嚴重影響人類的生活質量。據美國疾病預防與控制中心預測，本病將成為21世紀影響人類健康的主要問題之一。疲勞也是癌癥患者最常見的主觀癥狀之一，它可由癌癥本身引起，也可由癌癥治療引起，與一般性的疲勞相比，癌因性疲勞具有發生快、程度重、能量消耗大、持續時間長、不可預知和通常不可緩解等特點。即一般性疲勞僅引起有限的能量消耗，故即使在極度疲勞時，也有能力來完成他們真正想做的事，但在癌因性疲勞時則不能完成，另一方面，癌因性疲勞不能通過睡眠和休息來緩解。目前癌因性疲勞的發生非常普遍。據文獻報道，76%的化療患者每個月至少有幾天感到疲勞，30%的患者每天都經歷疲勞。疲勞與惡心、抑郁、疼痛等副作用相比，fe持續時間長，嚴重影響患者生活質量。曾經有人作過調查，有癌因性疲乏經歷的患者中，有91%認為疲勞防礙了正常生活，88%認為疲勞改變了閂常生活規律，53%感到悲傷、受挫和易怒，75%調換了工作，同時癌因性疲勞還影響了他們對生命意義的理解。對于癌因性疲勞的治療，目前缺乏有效的藥物和方法，僅僅通過被動的心理調節或給予激素(如皮質類固醇、孕酮、雄激素)、興奮劑等藥物，但絕大多數疲勞程度并沒有得到緩解。人參自古是滋補強壯的良藥，現代研究也顯示，人參在抗疲勞中發揮了良好的作用，但起作用的成分不詳。20(S)-人參皂苷Rh2是一種珍貴的次生苷，是鮮人參在加工成紅參時，由某些二醇組皂苷受熱降解后生成的，是人參的有效活性成分之一，先前的研究表明20(S)-人參皂苷Rh2具有很強的抗癌和抗癌增效作用。結合臨床對疲勞癥，尤其是癌因性疲勞藥物的需求，對20(S)-人參皂苷Rh2進行深入研究，發現20(S)-人參皂苷Rh2對疲勞癥和癌因性疲勞有很好的改善作用，且不良反應輕微，是一種理想的治療疲勞和癌因性疲勞的藥物。另外為了解決其來源少，天然含量低，提取工藝復雜等問題，公司已建立了其化學半合成的方法(中國專利號CN1587273A)，形成了價格低廉，反應溫和，質量可控的生產流程。
發明內容化合物20(S)-人參皂苷Rh2在制備治療疲勞、尤其是癌因性疲勞藥物中的用途。本發明提供了一種治療疲勞、尤其是癌因性疲勞的藥物組合物，該藥物組合物由20(S)-人參皂苷Rh2與藥學上可接受的載體或輔料組成。為了更好地理解本發明，下面用20(S)-人參皂苷Rh2的藥理毒理試驗及結果、臨床試驗及結果來說明其在制藥領域的新用途。本發明的非臨床安全性評價的研究結果如下一、急性毒性試驗1、小鼠口服急性毒性試驗在最大給藥濃度和最大給藥容量條件，小鼠經口灌胃給予20(S)-人參皂苷Rh210g/kg,連續觀察14天，動物未見死亡及異常毒性反應。表明20(S)-人參皂苷Rh2小鼠灌胃的最大耐受量為IOg/kg。2、Beagle犬口服急性毒性試驗在最大給藥濃度和最大給藥容量條件，Beagle犬口服灌胃給藥劑量為2g/kg，連續觀察14天，動物未見死亡及異常毒性反應。表明，20(S)-人參皂苷Rh2Beagle犬經灌胃的最大耐受量為2g/kg。二、一般藥理學試驗20(S)-人參皂苷Rh2(20mg/kg、40mg/kg、80mg/kg)經口灌胃給予麻醉Beagle犬，麻醉Beagle犬的血壓(收縮壓、舒張壓)、心率，P、T、R波和QRS、PR、Q-T間期、呼吸頻率和呼吸幅度等指標均無明顯影響。20(S)-人參皂苷Rh2(150mg/kg、300mg/kg及600mg/kg)對小鼠Irwin's行為試驗評分及爬桿試驗評分均無明顯影響。表明，.20(S)-人參皂苷Rh2在試驗條件下不影響動物的中樞神經系統和心血管呼吸系統。三、長期毒性試驗1、對大鼠灌胃給藥的長期毒性試驗以100mg/kg、300mg/kg以及600mg/kg劑量給SD大鼠連續口服20(S)-人參卓苷Rh2三個月停藥后恢復四周長期毒性試驗。結果顯示①一般情況動物在給藥和恢復期間，未見明顯異常現象，皮毛光滑，行為活動TF.常，體重增加，攝食飲水正常；②血液學和血液生化學指標動物在給藥結束和恢復期后，各指標均在正常范圍內波動，未見明顯異常；③骨髓和尿常規指標動物在給藥結束和恢復期后，各指標未見明顯異常；④組織病理學指標動物在給藥結束和恢復期后，動物各臟器肉眼未見明顯異常，臟器重量和臟器系數與對照組相比未見顯著差異，各臟器病理未見明顯異常改變。結果表明，20(S)-人參皂苷Rh2大鼠長期給藥未見明顯毒性反應。2、對Beagle犬灌胃給藥的長期毒性試驗Beagle犬口服20(S)-人參皂苷Rh2(40mg/kg、8(kg/kg及160mg/kg)三個月，恢復期繼續觀察四周。結果顯示①一般情況動物在給藥和恢復期間，未見明顯異常現象，皮毛光滑，行為活動正常，體重增加，攝食飲水體溫正常；②血液學和血液生化學指標動物在給藥結束和恢復期后，各指標均在正常范圍內波動，未見明顯異常；③心電圖指標動物在給藥結束和恢復期后，各指標均在正常范圍內波動，未見明顯異常；④骨髓和眼科檢查動物在給藥結束和恢復期后，骨髓細胞和各分類細胞均未見異常；眼底血管紋路清晰無出血點、滲出，視乳頭無水腫，動靜脈管徑比正常，無靜脈迂曲現象；⑤免疫學和尿糞檢測指標動物在給藥結束和恢復期后，免疫學和尿糞檢測各指標均在正常范圍內波動，未見明顯異常；⑥組織病理學指標動物在給藥結束和恢復期后，動物各臟器肉眼未見明顯異常，臟器重量和臟器系數與對照組相比未見顯著差異，各臟器病理未見明顯異常改變。結果表明，20(S)-人參皂苷Rh2Beagle犬長期給藥未見明顯毒性反應。四、致突變試驗Ames試驗、哺乳動物培養細胞(CHL)染色體畸變試驗和小鼠微核試驗顯示，20(S)-人參皂苷Rh2無致突變作用。5本發明的藥效學研究結果如下一、抗疲勞游泳試驗動物昆明種小鼠，體重1822g,由上海市中科院實驗動物中心提供，合格證號SCXK(滬)2003-0003。瘤株肝癌H22，上海醫藥工業研究院藥理室傳代維持。樣品20(S)-人參皂苷Rh2，純度99.0%，由上海藥谷藥業有限公司研制并提供，批號040701。對照藥5—氟尿嘧啶(5-Fu)，批號040307，上海旭東海普制藥廠。方法取健康昆明小鼠40只，皮下接種肝癌H22，次日隨機分組給藥，連續7天，末次給藥后30min，將動物分別放入盛水容器內，觀察各荷瘤鼠自投入水內到鼻孔沉下水面所需的時間(即游泳時間)。結果:20(S)-人參皂苷Rh2各劑量組動物游泳時間明顯長于對照組動物(P〈0.01),表明20(S)-人參皂苷Rh2對荷瘤動物具有一定的抗疲勞作用。結果見表1。表l.20(S)-人參皂苷Rh2對荷瘤小鼠耐疲勞試驗(^±"n=10)組別劑量(mg/kg)游泳時間(分)陰性對照^Rh2高劑量30Rh2中劑量15Rh2低劑量7.5注與陰性對照組相比，*代0.05**代0.01二、耐缺氧試驗動物C57BL/6小鼠，體重1822g,由上海市中科院實驗動物中心提供，合格證號SCXK(滬)2003-0003。瘤株B16黑色素瘤，上海醫藥工業研究院藥理室傳代維持。，樣品20(S)-人參皂苷Rh2，純度99.0%，由上海藥谷藥業有限公司研制并提供，批號040701。對照藥5—氟尿嘧啶(5-Fu)，批號040307,上海旭東海普制藥廠。方法取健康C57BL/6小鼠40只，尾靜脈接種B16黑色素瘤細胞，次R隨機分組給藥，連續7616.49±4.825.45±7.524.60±7.9*24.20±8.0*天。給藥結束時，將各組小鼠分別置于放有5克鈉石灰的廣口瓶中，記錄各小鼠的存活時間。結果,20(S)-人參皂苷Rh2各劑量組動物存活時間明顯長于對照組動物(代0.01)，表明20(S)-人參皂苷Rh2對荷瘤動物具有一定的耐缺氧作用。結果見表2。表2.20(S)-人參皂苷Rh2對lewis肺癌荷瘤小鼠耐缺氧試驗(；±"n=10)<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>注與陰性對照組相比，*代0.05**代0.01三、淋巴細胞增殖試驗動物C57BL/6小鼠，體重1822g，由上海市中科院實驗動物中心提供，合格證號SCXK(滬)2003-0003。瘤株小鼠Lewis肺癌，上海醫藥工業研究院藥理室傳代維持。樣品20(S)-人參皂苷Rh2，純度99.0%，由上海藥谷藥業有限公司研制并提供，批號040701。對照藥絲裂霉素(顧C)，批號385BBE，R本協和發酵工業株氏會社。方法'取健康C57BL/6小鼠50只，足趾接種Lewis肺癌，次R隨機分組給藥，連續10天，末次給藥后24h在無菌條件下取小鼠脾臟，用100目篩網制成單個脾細胞懸液，用含10%滅活小牛血清的RPMI1640培養液調節細胞濃度為1Xl(f個細胞/ml后，加至96孔細胞培養板，每孔100u1，再加入含ConA(5ug/ml)的培養液100u1，置37°C5。/。C(U咅養箱孵育72h后，棄去上清液，加入5mg/mlMTT溶液20u1，置37。C5%0)2培養箱孵育2h后，加入消化液100y1，再放置至次日測各孔OD值，并計算刺激指數。刺激指數=xioo%結果20(S)-人參皂苷Rh2各劑量能顯著促進荷瘤小鼠淋巴細胞的增殖活性。結果見表3。表3.20(S)-人參皂苷Rh2對荷Lewis肺癌小鼠淋巴細胞增殖活性影響(^±"n=10)組另l」劑量(mg/kg)OD值刺激指數陰性對照一0.473±0.10—陽性MMC20.453±0.100.957Rh2高劑量300.815±0.05**1.72Rh2中劑量150.825±0.07"1.74Rh2低劑量7.50.810±0.06"1.71注與陰性對照組相比，林P〈0.01四、天然殺傷細胞(NK)活性試驗動物C57BL/6小鼠，體重1822g，由上海市中科院實驗動物中心提供，合格證號SCXK(滬)2003-0003。瘤株小鼠Lewis肺癌，上海醫藥工業研究院藥理室傳代維持。樣品20(S)-人參皂苷Rh2，純度99.0%，由上海藥谷藥業有限公司研制并提供，批號040701。對照藥絲裂霉素(MMC)，批號385BBE，円本協和發酵工業株氏會社；方法取健康C57BL/6小鼠50只，足趾接種Lewis肺癌，次日隨機分組給藥，連續10天，末次給藥后24h在無菌條件下取小鼠脾臟，用100目篩網制成單個脾細胞懸液，低滲除去紅細胞，將細胞懸液轉入培養瓶，37°C5°/￡02條件孵育lh后去除貼壁細胞，計數活細胞并調整細胞濃度為3Xl(f個/ml作為效應細胞。靶細胞取L929體外培養細胞，常規培養24h，以培養液調整細胞濃度為1.5Xl()5個/ml，使效靶細胞之比為20:1。取96孔培養板分別加入效應細胞和靶細胞，另設效應細胞和靶細胞對照，于37'C5。/。C02條件孵育4h后，加入5mg/mlMTT染色液，再孵育2h后加入消化液于次R測各孔0D值，并計算NK細胞毒活性。麗加脫主諸0/[靶細胞對照組OD均值一(實驗組OD均值一效應細胞OD均值)]v，謹NK細胞毒沽性％=-廿,,,Amn,-,TOAn^仏；^-X100%耙細胞對照組OD均值結果20(S)-人參皂苷Rh2各劑量能顯著促進荷瘤小鼠NK細胞的活性。結果見表4c8表4.20(S)-人參皂苷Rh2對荷瘤小鼠天然殺傷細胞活力影響(S±s，ri=10)組另lj劑量(mg/kg)OD值NK活性(%)陰性對照—0.570±0.0734.48陽性MMC20.632±0.0527.36Rh2高劑量300.377±0.09**55.52Rh2中劑量150.382±0.05**56.09Rh2低劑量7.50.387±0.06**56.67注與陰性對照組相比，**P〈0.01，其中靶細胞00值=0.87±0.09五、小鼠腹腔巨噬細胞吞噬功能試驗動物昆明種小鼠，體重1822g，由上海市中科院實驗動物中心提供，合格證號SCXK(滬)2003-0003。樣品20(S)-人參皂苷Rh2，純度99.0%，由上海藥谷藥業有限公司研制并提供，批號040701。方法取健康雄性昆明種小鼠40只，隨機分組給藥，連續給藥10天，末次給藥后各組小鼠腹腔注射0.5%水解蛋白1.5ml/鼠，24h后腹腔注射每毫升1X1C)6的雞紅細胞懸液0.2ml/只；隔40min后用生理鹽水洗脫、收集小鼠腹腔液；離心，取細胞沉淀液制成涂片，用甲醇固定，吉姆薩染色封片，用油鏡計數IOO個巨噬細胞中吞噬雞紅血球的巨噬細胞數及吞噬雞紅血球的總數，并計算吞噬百分比和吞噬指數。吞噬百分比％=吞噬指數:IOO個巨噬細胞中吞噬雞紅血球的巨噬細胞數IOO個巨噬細胞IOO個巨噬細胞中吞噬雞紅血球的總數X100%IOO個巨噬細胞X100%20(S)-人參皂苷Rh2各劑量能顯著提高小鼠腹腔巨噬細胞吞噬功能。結果見表5:表5.20(S)-人參皂苷Rh2對小鼠腹腔巨噬細胞吞噬功能(；±^，n=10)組別f《u，、吞噬百分率吞噬指數_(mg/kg)_陰性對照一19.2±6.70.382±0.12Rh2高劑量3038.5士4.9"0.688±0.l廣Rh2中劑量1536.3士6.(T0.685±0.09**Rh2低劑量7.538.3士6.2"0.703±0.14**注與陰性對照組相比，**P<0.01六、溶血素抗體生成試驗動物昆明種小鼠，體重1822g，由上海市中科院實驗動物中心提供，合格證號SCXK(滬)2003-00Q3。'樣品20(S)-人參皂苷Rh2，純度99.0%，由上海藥谷藥業有限公司研制并提供，批號040701。方法取健康昆明種小鼠40只，每鼠腹腔注射5%生理鹽水雞紅細胞懸液0.2ml/只進行免疫。隨機分組給藥，連續10天。末次給藥后次閂摘眼球取血，離心，取血清用生理鹽水稀釋100倍后，取稀釋血清lml，與5%雞紅細胞懸液0.5ml，10%補體0.5ml混合，置37。C恒溫箱中保溫30min后，O'C冰箱中中止反應。離心取上清液于721分光光度計540nm處比色，測定0D值，另設不加血清的空白對照取其上清液作為比色時調"0"的基準。結果20(S)-人參皂苷Rh2各劑量能促進小鼠溶血素抗體的生成。結果見表6。表6.20(S)-人參皂苷Rh2對小鼠溶血素抗體生成的影響(；±^，n=10)<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>注與陰性對照組相比，**P<0.01本發明的臨床研究結果如下一、20(S)-人參皂苷Rh2治療癌因性疲勞的臨床研究1病例選擇1.1納入標準(1)年齡1875歲，性別不限；(2)經病理組織學和/或細胞學檢査確診為腫瘤患者；(3)符合國際疾病分類ICD-10關于癌因性疲乏的診斷標準；—(4)預計生存期》3個月，依從性良好，可以按照研究要求服用藥物并獨立完成各項表格的填寫及完成隨訪；(5)血象正常，心、肺、肝、腎等主要器官功能基本正常。其中，WBC》3.5X109，RBC》3X109，Hb》90g/L，PLT》90X107L，血漿總膽紅素《1.5X正常值上限，ALT、AST、AKP均《2.5X正常值上限(骨轉移患者AKP《10X正常值上限)，尿素氮、肌酐《1.25X正常值上限，Karnofsky評分》60分，心電圖無明顯異常；1.2排除標準(1)入組前14天口服或靜脈使用過含人參成分制劑的患者；(2)臨床觀察期間需服用中樞神經系統興奮劑和皮質類固醇藥物的患者；(3)下丘腦-垂體-腎上腺軸及顱腦腫瘤患者；(4)具有其他病因如嚴重電解質紊亂、中重度貧血、n度以上骨髓抑制、中重度疼痛、嚴重焦慮和/或抑郁導致疲勞的患者；(5)患者認知障礙不能很好配合者，教育水平受限無法理解并完成表格填寫者；(6)心、肝、腎等主要臟器功能衰竭，Karnofsky評分〈60分。1.3終止實驗及剔除標準入選病例有下列情況之一者可終止實驗(1)嚴重不良反應，被迫中途停藥，無法評價療效，可終止實驗，但須進行不良反應評價；(2)研究期間，患者接受大量中樞神經系統興奮劑和皮質類固醇藥物，或經其他干預措施后，疲勞癥狀改善；(3)因腫瘤疾病進展出現顱腦轉移，或Karnofsky評分下降至60分，患者無法理解并完成表格的填寫；(4)其他未遵守研究方案，無法評價的病例。2、試驗方法采用單盲、隨機對照研究。入選病例隨機分入干預組和安慰劑組進行研究。千預組口服20(S)-人參皂苷Rh2膠囊，每閂兩次，每次兩粒，每粒含20(S)-人參皂苷25mg，共服用四周；安慰劑組，口服與受試藥物相同的空白膠囊，服用方法同干預組。兩組在服藥期間均不接受任何其他抗疲勞治療措施。試驗觀察期間患者可接受抗腫瘤藥物或手術治療，但不得使用任何其他影響療效評價的藥物，如孕激素、利他林精神興奮劑、左卡尼汀，口服或靜脈應用其他中醫藥。3、觀察項目和評價指標3.1主要觀察項目簡明疲勞量表(BFI量表)，屬于單維疲勞測評量表，總共有9個條目，采用ll點計分法(0-10)評估，并按各個觀察時間點記錄相應評分(用藥甜、用藥第3天、用藥第7天、用藥第14天、用藥第21天、用藥第28天)。評價方法為1-3分為輕度疲勞，4-6為中度疲勞，7-10為重度疲勞，將用藥后的每個觀察時間點評分與用藥前基線BFI評分相比，療效分為四級，由l-10分降到0為治愈，重度疲勞降到中輕度疲勞以及中度疲勞降低到輕度疲勞為緩解，反之為疲勞加重，保保持同一疲勞級別為無明顯變化。慢性病治療疲勞功能評估量表(FACIT-F量表)，由40個條目構成，分成5個維度身體狀況、社會家庭狀況、情緒狀況、功能狀況、附加關注。評分方法為在評分時正向條目直接計0-4分，逆向條目則反向計分。將各個維度所包括的條目得分相加即可得到該維度的得分，若條目的回答上有缺省值(未回答)則相應維度的計分方法為該維度各條目得分之和X該維度的條目數+實際回答的條目數。因該表格填寫較為繁瑣，為保證量表有效性和完成率，設置用藥前各維度評分為基線評分，觀察時間點為用藥第14天、用藥第28天，將五個維度于分別與基線評分相比，進行療效評價，評分越高，生活質量越好，評分增高者為疲勞緩解，評分降低為疲勞加重，分數不變設為無變化。3.2次要評價指標KPS評分①改善KPS評分增加》10分，并維持4周以上；②穩定KPS評分無明顯變化；③下降KPS評分減少《10分。中醫癥狀少氣懶言、神疲勞力、動輒氣短、納差、自汗；疲勞治療滿意度不滿、一般、好、很好。3.3不良反應評價嚴密觀察治療過程中可能出現的各種不良反應，按NCCNCTCAE2.0進行不良反應評價。3.4數據處理和統計采用SPSS13統計學軟件進行分析，對兩組單向有序資料進行Ridit分析。4結果4.1一般臨床資料本研究符合入選標準并完成有效問巻的患者36例，干預組20例，對照組16例，兩組患者在男女比、年齡、病期、疲勞程度方面差異均無顯著性(P〉0.Q5)，結果見表7。表7.—般臨床資料組別性別-年齡腫瘤分期疲勞男女I期II期III期IV期輕度中度重度干預組91158.5000201136安慰劑組8854.5000161964.2主要觀察指標4.2.1BFI評分變化20(S)-人參皂苷Rh2膠囊能顯著改善第14、21、28天的BFI評分。結果見表8。表8.兩組用藥后BFI評分變化情況比較觀察時間干預組安慰劑組P值緩解無變化加重緩解無變化加重第3天811121310.0975第7天812021220.07第14天109111140.0033第21天119011230.0021第28天109111140.0034.2.2FACIT-F量表觀察20(S)-人參皂苷Rh2膠囊能顯著改善第14天FACIT-F量表中的情緒維度、功能維度和附加維度的評分(P<0.05)，改善第28天FACIT-F量表中的情緒維度的評分(P<0.05)，結果見表9。13表9.兩組用藥后FACIT-F各維度評分變化比較組別指標第14天P值第28天P值緩解無變化加重緩解無變化加重干預組身體維度53120.899853120.7871家庭維度580.67136680.4929情緒維度11630.017711450.0427功能維度9380.04817490.1278附加關注13250.00279290.0827安慰劑組身體維度259—169一家庭維度295—286一情緒維度367-286一功能維度1510一1510一附加關注169一1510一4.3次要評價指標4.3.1中醫癥狀改善情況20(S)-人參皂苷Rh2膠囊對中醫癥狀神疲乏力、納差有改善的趨勢，結果見表IO。_表IO兩組用藥對中醫癥狀改善的比較_干預組安慰劑組，，緩解，，加重g，緩解，，加重P{月ij化刖it4.3.2治療滿意度結果20(S)-人參皂苷Rh2膠囊對治療滿意度明顯好于對照組，結果見表11。613212363513110253503'0.2。30.09110.0820.5784729297K8士曰力短懶勞氣差汗氣疲輒納自少神動表11兩組用藥對治療滿意度的比較滿意度干預組(人數，n)對照組(人數，n)不滿l(5%)5(30%)一般11(55%)10(65%)好6(30%)1(5%)很好2(10%)0(0%)4.3.3KPS評分變化20(S)-人參皂苷Rh2膠囊KPS評分明顯好于對照組(P〈0.05)，結果見表12。表12兩組KPS評分比較組別例數KPS評分P值改善穩定下降干擾組2081110.0277對照組162104一4.4不良反應評價本次試驗未觀察到明顯不良反應。5結論采用單盲、隨機對照研究，評價受試藥對腫瘤患者癌因性疲勞及改善生活質量的安全性和有效性。結果顯示，20(S)-人參皂苷Rh2可以降低BFI評分，提高FACTIT-F評分和KPS評分，同時減輕患者神疲乏力、納差等中醫癥狀，從而改善癌癥患者疲勞狀態，提高生活質量。表明20(S)-人參皂苷Rh2在治療腫瘤患者疲勞方面有較好療效。從以上研究結果顯示(1)藥理、毒理試驗結果表明，本發明的20(S)-人參皂苷Rh2安全性高，有良好的抗疲勞的作用，其作用與其增強機體耐缺氧和免疫作用有關。(2)臨床試驗結果表明，本發明的20(S)-人參皂苷Rh2配制成的膠囊劑，對腫瘤患者的疲勞癥狀有很好的改善作用。本發明用20(S)-人參皂苷Rh2治療疲勞、尤其是癌因性疲勞，其半合成工藝穩定、制備簡單，并可制成口服劑劑型、注射劑型、片劑等，使用方便，注射用能作肌肉注射或靜脈注射。本發明的以20(S)-人參皂苷Rh2制備的藥物組合物，其臨床用量以20(S)-人參皂苷Rh2計可以是52000mg，較優選的是20200mg，最優選的是50mg，每R分2次服用。具體實施方案下面將描述本發明的幾個實施例，但本發明的內容完全不局限于此。實施例120(S)-人參皂苷Rh2普通膠囊劑的制備處方20(S)-人參皂苷Rh225mg乳糖170mg羧甲淀粉鈉5mg5%聚維酮(K30)的70%乙醇溶液適量取20(S)-人參皂苷Rh2、乳糖，羧甲淀粉鈉過80目篩混均，加入5%聚維酮1(30的70%乙醇溶液適量制軟材，過40目篩制粒。506(TC烘箱鼓風干燥。干顆粒過40目篩整粒。按處方量灌裝1號膠囊，每粒含20(S)-人參皂苷Rh225mg。實施例220(S)-人參皂苷Rh2普通膠囊劑的制備處方20(S)-人參皂苷Rh225mg微晶纖維素170mg交聯聚維酮5mg5%聚維酮(K30)的70%乙醇溶液適量取20(S)-人參皂苷Rh2、微晶纖維素，交聯聚維酮過80目篩混均，加入5%聚維酮K30的70%乙醇溶液適量制軟材，過40目篩制粒。506(TC烘箱鼓風干燥。干顆粒過40目篩整粒。按處方量灌裝l號膠囊，每粒含20(S)-人參皂苷Rh225mg。實施例320(S)-人參皂苷Rh2普通膠囊劑的制備處方20(S)-人參皂苷Rh225mg聚維酮(K30)175mg乙醇適量硬脂酸鎂lmg取20(S)-人參皂苷Rh2、聚維酮加適量乙醇加熱溶解，置旋轉蒸發儀除去乙醇，冷卻，粉碎，過40目篩，加入處方量的硬脂酸鎂，混合均勻。按處方量灌裝1號會囊，每粒含20(S)-人參皂苷Rh225mg。實施例420(S)-人參皂苷Rh2普通片劑的制備處方.20(S)-人參皂苷Rh225mg乳糖140mg羧甲淀粉鈉5mg5%聚維酮(K30)的70%乙醇溶液適量硬脂酸鎂lmg取20(S)-人參皂苷Rh2、乳糖，羧甲淀粉鈉過80目篩混均，加入5%聚維酮K30的70%乙醇溶液適量制軟材，過20目篩制粒。50-60。C烘箱鼓風干燥。干顆粒過20目篩整粒，加入處方量的硬脂酸鎂，混合均勻，壓片，每片含20(S)-人參皂苷Rh225mg。實施例520(S)-人參皂苷Rh2顆粒劑的制備處方20(S)-人參皂苷Rh2乳糖羧甲基纖維素鈉甜菊苷5%聚維酮(K30)的70%乙醇溶液取20(S)-人參皂苷Rh2、乳糖、羧甲基纖維素鈉，甜菊苷過80目篩混均，加入5%聚維酮K30的70%乙醇溶液適量制軟材，過18目篩制粒。5060。C烘箱鼓風干燥。干顆粒過18目篩整粒，按處方量用鋁塑復合膜袋包裝，每袋含20(S)-人參皂苷Rh225mg。25mg775mg100mg100mg實施例620(S)-人參皂苷Rh2緩釋膠囊劑的制備處方20(S)-人參皂苷Rh2乳糖羥丙甲纖維素K4M25mg7.5mg30mg3%羥丙甲纖維素(E5)水溶液適量硬脂酸鎂0.5mg取20(S)-人參皂苷Rh2、乳糖，羥丙甲纖維素K4M過80目篩混均，加入3%羥丙甲纖維素(E5)水溶液適量制軟材，過20目篩制粒。5060'C烘箱鼓風干燥。干顆粒過20目篩整粒，加入處方量的硬脂酸鎂，混合均勻。按處方量灌裝l號膠囊，每粒含20(S)-人參皂苷Rh225mg。實施例720(S)-人參皂苷Rh2緩釋片劑的制備處方20(S)-人參皂苷Rh225mg乳糖7.5mg羥丙甲纖維素K4M30mg3%羥丙甲纖維素(E5)水溶液適量硬脂酸鎂0.5mg取20(S)-人參皂苷Rh2、乳糖，羥丙甲纖維素K4M過80目篩混均，加入3%羥丙甲纖維素(E5)水溶液適量制軟材，過20目篩制粒。506(TC烘箱鼓風干燥。干顆粒過20目篩整粒，加入處方量的硬脂酸鎂，混合均勻，壓片，每片含20(S)-人參皂苷Rh225mg。上述實例還可選用其它輔料，稀釋劑如乳糖，微晶纖維素，淀粉，糊精，甘露醇，蔗糖，葡萄糖，磷酸鈣，聚乙二醇6000，聚維酮；崩解劑如低取代羥丙纖維素，羧甲淀粉鈉,交聯聚維酮，交聯羧甲基纖維素鈉，甜味劑如甜菊苷，阿司帕坦，甜蜜素，乙酰磺氨酸鉀;粘合劑如預膠化淀粉，羥丙甲纖維素，聚維酮，明膠，羧甲基纖維素鈉；潤滑劑如硬脂酸鎂，滑石粉，微粉硅膠，聚乙二醇6000;潤濕劑如水，乙醇，含水乙醇；表面活性劑如:十二垸基硫酸鈉，土溫80;骨架材料如羥丙甲纖維素，乙基纖維素等。實施例820(S)-人參皂苷Rh2注射用濃溶液的制備處方20(S)-人參皂苷Rh210mg聚氧乙烯蓖麻油527mg無水乙醇396呢取20(S)-人參皂苷Rh2溶于無水乙醇，加入聚氧乙烯蓖麻油，混勻，經O.22um微孔濾膜過濾，分裝封口，于10(TC流通蒸汽滅菌30分鐘即得，每支含20(S)-人參皂苷Rh210mg。18注射用濃溶液的增溶劑還可選用如下輔料吐溫80，泊洛薩姆188，聚氧乙烯氫化蓖麻油，聚氧乙烯醚蓖麻油等。本發明的藥物組合物，最佳給藥方式是口服，劑量為每日2次，每次25mg。權利要求1、化合物20(S)-人參皂苷Rh2在制備抗疲勞、尤其是癌因性疲勞藥物中的應用。2、根據權力要求1所述的藥物是20(S)-人參皂苷Rh2和藥學上可接受的載體或輔料組成的制齊U。全文摘要本發明涉及化合物20(S)-人參皂苷Rh2，即20(S)-原人參二醇-3-O-β-D-葡萄吡喃糖苷在制藥領域中的用途。該化合物能對抗荷瘤動物游泳致疲勞作用、增強荷瘤動物耐缺氧和免疫功能。安全性試驗顯示，該化合物安全性高，不影響動物中樞神經系統和心血管呼吸系統，無致突變作用。臨床研究表明，該化合物能有效降低腫瘤患者的簡明疲勞量表BFI評分，提高慢性疾病治療功能性評估FACTIT-F評分，提高KPS評分，同時能夠減輕中醫癥狀，從而改善腫瘤患者的疲勞程度。表明該化合物在試驗劑量下具有較高的安全性和良好的抗疲勞的作用，可用于疲勞，尤其是癌因性疲勞的治療。文檔編號A61K31/704GK101612159SQ20081004353公開日2009年12月30日申請日期2008年6月23日優先權日2008年6月23日發明者吳偉泳,惠永正,翎楊,王杰軍申請人:上海藥谷藥業有限公司