專利名稱：馬度米星銨固體分散體及其制備方法
技術領域：
本發明屬于化學制藥領域，具體為一種防治雞球蟲病的馬度米星銨固體分散體及其制備方法。
背景技術：
馬度米星銨(英文名Maduramicin Ammonium),又稱馬杜霉素銨、馬杜拉霉素，化學 名稱為(3R，4S，5S,6R，7S,22S) -23,27-二去甲氧-2,6,22-三去甲基-11-0-去甲氧-22- ((2,6-二去 氧-3,4-二-0-甲基-5 -L-阿拉伯已吡喃糖基)氧)-6-甲氧洛諾霉素A單銨鹽，分子式C47H83N017; 分子量934.17。馬度米星銨是美國氰胺公司80年代開發出的一種新型聚醚類離子載體抗生素，由微生物 Actinomadurayumaensis發酵產生，它具有很廣的抗球蟲譜，對柔嫩艾美耳、堆型艾美耳、 布氏艾美耳和緩釋艾美耳、變位艾美耳及毒害艾美耳球蟲都有很好的效果。馬度米星銨為白 色結晶性粉末，熔點為165~167°C，不溶于水，可溶于有機溶劑，由于其抗球蟲譜廣，不易 產生耐藥性，因此應用十分廣泛。但其用量極小，而且安全范圍非常窄，推薦使用劑量與中 毒劑量很接近，如生產實踐中使用不當，很容易造成家禽中毒，經濟損失慘重。目前我們國 家規定，馬度米星銨用于預防雞球蟲病在伺料中添加的量為5mg/kg，當劑量超過5mg/kg時， 對雞的生長就有抑制作用，表現為啄羽、生長發育停止、飼料轉化率降低等，嚴重時甚至導 致雞只死亡。目前國內外馬度米星銨的處理大致有幾種方法 一是直接用馬度米星銨原粉與載體混合 制成預混劑，按規定劑量加入到飼料中混合后使用；二是將不溶于水的馬度米星銨先溶于乙 酸乙酯、苯甲醇等有機溶劑中，然后將溶液均勻噴灑在豆粕或玉米芯載體上，經混合、干燥 后形成預混劑，按規定劑量加入到詞料中混合使用；三是先將馬杜霉素原粉與淀粉的混合物 制成顆粒后，再與載體混合制成預混劑，按規定劑量加入到飼料中混合使用，如專利公開號 為CN1460485A《制造獸藥馬杜霉素銨、伊維菌素或地克珠利預混劑的新工藝》；四是將馬度 米星銨溶于有機溶劑中制成乳劑或液體制劑，供雞飲水使用，如專利公開號為CN101129330A 《一種馬杜霉素銨微乳的制備方法》和專利公開號為CN1129100A《馬杜霉素(銨)液體劑》。 第一種方法制備的馬度米星銨預混劑是簡單的預混，馬度米星銨預混劑由于用量低，因此很 難在詞料中混合均勻，需要在混合過程中進行逐級預混，操作起來比較繁瑣， 一旦藥物在飼料屮沒有混合均勻，就容易造成部分雞只由于攝入過量而發生的中毒現象；而且馬度米星銨 原粉為結晶性粉末、不溶于水，因此溶解度低，生物利用度差。第二種和第三種方法制備的 馬度米星銨預混劑，雖然克服了不易在飼料中混合均勻的缺點，但藥物本身仍然以晶體形式 存在，仍然存在藥物在體內不易被吸收利用，生物利用度差的問題。第四種方法制備的馬度 米星銨乳劑或液體制劑中都含有有機溶劑，其使用方法為直接用水進行稀釋，供雞只飲用， 當雞只飲用藥物的同時，也攝入了部分有機溶劑，而有機溶劑對動物本身具有一定的危害性， 長時間飲用還會造成有機溶劑在體內形成殘留而影響動物性食品的安全；據報道，使用馬度 米星銨液體制劑很容易造成雞只發生中毒現象，其原因可能為雞只的飲水量會隨天氣的變 化而不同，天氣寒冷時，雞只的飲水量較少，而當夏天天氣炎熱的時候，雞只就會以增加飲 水量達到降溫解暑的目的，因此容易形成藥物攝入不足而影響雞球蟲病的控制，或者藥物攝 入過量而發生中毒現象，造成馬度米星銨液體制劑的劑量不易控制和使用不便的問題；液體 制劑本身還具有穩定性差、包裝成本大、攜帶、運輸、貯存不便等問題。 發明內容本發明的目的是提供一種馬度米星銨固體分散體及其制備方法。本發明具有穩定性好、 溶出速度快、生物利用度高、容易在飼料中混合均勻、便于貯存和運輸、使用安全等優點， 還可以根據需要將馬度米星銨固體分散體制成不同劑型。本發明的馬度米星銨固體分散體是一種用3 24倍重量的聚維酮(PVP)或泊洛沙姆為 載體材料稀釋馬度米星銨后制成的馬度米星銨固體分散體。本發明的馬度米星銨固體分散體的制備方法為以下步驟(1) 稱取馬度米星銨原料和按馬度米星銨原料重量計3 24倍重量的聚維酮(PVP)或 泊洛沙姆，用有機溶劑溶解馬度米星銨原料和載體材料，并混合均勻；(2) 將混合均勻的溶液于旋轉蒸發儀上蒸發去除有機溶劑，水浴溫度為40 65。C;(3) 將除去有機溶劑的物料置于真空干燥箱中干燥8-30h，溫度為25 65'C，干燥物料 經粉碎后，即為細度為60-200目(0.25~0.075mm)的馬度米星銨固體分散體。以上步驟l所述有機溶劑為無水乙醇、甲醇和氯仿其一。以上步驟1所述有機溶劑溶解馬度米星銨原料和載體材料的方法是用有機溶劑分別溶 解馬度米星銨原料和載體材料，然后將液體溶液混合均勻，或者先將原料馬度米星銨與載體 材料混合均勻后，再用有機溶劑使其溶解。本發明所述馬度米星銨固體分散體的制備方法可以將步驟(1)獲得的混合均勻的溶液直 接進行噴霧干燥，噴霧干燥器出口溫度為80~90°C，進口溫度為140~150°C，噴頭壓力284kPa，滴速130 150滴/min，得到細度為60~200目(0.25~0.075mm)的馬度米星銨固體分散體。本發明的馬度米星銨固體分散體可以根據需要將其制成預混劑、顆粒劑或溶解于水中制 成液體制劑。綜上所述，本發明采用馬度米星銨為原料，加入載體材料，包括聚維酮(PVP)、泊洛沙 姆，分別采用溶劑法、噴霧干燥法制備馬度米星銨固體分散體。 以下進一步敘述本發明所述的溶劑法和噴霧干燥法1. 溶劑法亦稱共沉淀法稱取原料馬度米星銨與載體材料，所述的載體材料可選擇聚維酮(PVP)、泊洛沙姆，重 量百分比為1: 3 — 1: 24，加入有機溶劑無水乙醇、甲醇或氯仿，分別溶解馬度米星銨原料和載體材料，然后將液體溶液混合均勻，或者先將原料馬度米星銨與載體材料混合均勻后，再用有機溶劑使其溶解；將混合均勻的溶液于旋轉蒸發儀上蒸發去除有機溶劑，水浴溫度為 40 65°C，蒸發的時間根據投料量和水浴的溫度為20min 300min;將除去有機溶劑的殘留物 置于真空干燥箱中干燥8~30h，溫度為25~65'C;干燥物經粉碎后，得到細度為60~200目 (0.25~0.075mm)的馬度米星銨固體分散體。2. 噴霧干燥法稱取原料馬度米星銨與載體材料，所述的載體材料可選擇聚維酮(PVP)、泊洛沙姆，重 量百分比為1: 3 — 1: 24，加入有機溶劑無水乙醇、甲醇或氯仿，分別溶解馬度米星銨原料 和載體材料，然后將液體溶液混合均勻，或者先將原料馬度米星銨與載體材料混合均勻后， 再用有機溶劑使其溶解；將混合均勻的溶液進行噴霧干燥，噴霧干燥器出口溫度為80 9(TC、 進口溫度為140 150°C、噴頭壓力284kPa、滴速130 150滴/min，得到細度為60~200目 (0.25 0.075mm)的馬度米星銨固體分散體。本發明所述的馬度米星銨固體分散體可制成預混劑、顆粒劑或溶解于水中制成液體制劑。 本發明的優點在于本發明制備的馬度米星銨，是將其均勻分布在載體材料中，避免了 馬度米星銨以晶體的形式存在，增加了馬度米星銨的溶出速度，提高了其生物利用度。該方 法制備的馬度米星銨均勻度高、流動性好、很容易在飼料中混合均勻、安全性高、可避免由 于藥物混合不均勻而造成的動物中毒的現象，而且穩定、使用方便，可以根據需要將其制成 預混劑、顆粒劑或直接溶于水中制成液體制劑。
圖1為馬度米星銨原粉和本發明的固體分散體在溶出介質中的累積溶出百分比圖。
具體實施方式
實施例l:選用聚維酮為載體，采用溶劑法制備馬度米星銨固體分散體的生產技術稱量馬度米星銨原料250g，加入500ml氯仿使其溶解，再稱量聚維酮(PVPK30) 750g， 加入500ml氯仿溶解，將馬度米星銨溶液和PVPK30溶液混合均勻。在4(TC水浴中，用旋轉 蒸發儀蒸發90min，將氯仿蒸干，并利用溶劑回收裝置回收氯仿。殘留物轉移至真空干燥箱 中干燥18h (50°C)，取出，粉碎，得到細度為60 200目(0.25 0.075mm)的馬度米星銨固 體分散體1000g。經檢驗合格后，即可稱量、包裝出廠使用。本馬度米星銨固體分散體可根 據需要將其制成預混劑、顆粒劑或直接溶解于水中制成液體制劑。實施例2:選用泊洛沙姆為載體，采用溶劑法制備馬度米星銨固體分散體的生產技術 稱量馬度米星銨原料100g，泊洛沙姆900g，將兩種物質混合均勻后，用800ml乙醇使其 充分溶解。在6(TC水浴中，用旋轉蒸發儀蒸發70min，將乙醇蒸干，并利用溶劑回收裝置回 收乙醇。殘留物轉移至真空干燥箱中干燥20h (50°C)，取出，粉碎，得到細度為60 200目 (0.25~0.075mm)的馬度米星銨固體分散體lOOOg。經檢驗合格后，即可稱量、包裝出廠使 用。本馬度米星銨固體分散體可根據需要將其制成預混劑、顆粒劑或直接溶解于水中制成液 體制劑。實施例3:選用聚維酮為載體，采用噴霧干燥法制備馬度米星銨固體分散體的生產技術 稱量馬度米星銨原料200g，加入400ml甲醇使其溶解，再稱量聚維酮(PVPK15) 800g， 加入600ml甲醇溶解，將馬度米星銨溶液和PVPK15溶液混合均勻。噴霧干燥，噴霧干燥器 出口溫度為80~90°C，進口溫度為140~150°C，噴頭壓力284kPa，滴速130-150滴/min，同 時回收有機溶劑甲醇，得到細度為60~200目(0.25 0.075mm)的馬度米星銨固體分散體1000g。 經檢驗合格后，即可稱量、包裝出廠使用。本馬度米星銨固體分散體可根據需要將其制成預 混劑、顆粒劑或直接溶解于水中制成液體制劑。實施例4:選用泊洛沙姆為載體，采用溶劑法制備馬度米星銨固體分散體的生產技術 稱量馬度米星銨原料42g，泊洛沙姆958g,將兩種物質混合均勻后，用800ml乙醇使其 充分溶解。在65'C水浴中，用旋轉蒸發儀蒸發40min，將乙醇蒸干，并利用溶劑回收裝置回 收乙醇。殘留物轉移至真空干燥箱中干燥30h (40。C)，取出，粉碎，得到細度為60 200目 (0.25~0.075mm)的馬度米星銨固體分散體lOOOg。經檢驗合格后，即可稱量、包裝出廠使 用。本馬度米星銨固體分散體可根據需要將其制成預混劑、顆粒劑或直接溶解于水中制成液 體制劑。為驗證本發明馬度米星銨固體分散體產品的性能，進行以下3項試驗1、采用差示掃描量熱分析法(DSC)對以上實施例制備的馬度米星銨固體分散體進行考察。DSC結果顯示，所述固體分散體中未觀察到藥物的熔點峰，表明馬度米星銨高度分散在 載體材料中，以分子形式或無定型狀態分散于其中。2、 采用體外溶出度實驗測定藥物的溶出情況。 結果表明，其在體外溶出情況良好，較原料藥有明顯改善。(1) 體外溶出度實驗按中國獸藥典2005年版附錄中溶出度的第三法規定進行，轉速 (100±1) r/min，水溶液溫度(37土0.5。C)，溶出介質為人工胃液(不含胃蛋白酶)。(2) 體外溶出度實驗以馬度米星銨原料藥為對照，測定本發明馬度米星銨固體分散體在 體外的溶出情況(見附圖1)。結果表明，本發明固體分散體60分鐘體外累積溶出百分比為 98.46%，比原料藥提高了 38.3倍。3、 抗球蟲應用效果試驗。本發明所制備的馬度米星銨固體分散體，經過對雞抗球蟲效果試驗結果表明，馬度米星 銨固體分散體的抗球蟲指數顯著高于馬度米星銨原粉(見表l)，說明本發明制備的馬度米星 銨固體分散體的抗球蟲應用效果優于馬度米星銨原粉，具有很好的應用前景。表1馬度米星銨原粉與固體分散體抗球蟲效果試驗藥物實驗雞 數(只)存活率 (%)平均增重 (克)相對增重率 (100%)血便記分 (平均)病變值卵囊值ACI固體分散 體20100230.097.7000197.7原粉20100221.091.8000191.8抗球蟲指數按美國默克(Merck)公司公式，ACI=(相對增重率+存活率) 一 (病變值+卵囊值)。
權利要求
1. 一種馬度米星銨固體分散體，其特征在于用3～24倍重量的聚維酮(PVP)或泊洛沙姆為載體材料稀釋馬度米星銨后制成的馬度米星銨固體分散體。
2、 如權利要求1所述馬度米星銨固體分散體的制備方法，其特征在于以下步驟(1) 稱取馬度米星銨原料和按馬度米星銨原料重量計3 24倍重量的聚維酮(PVP)或 泊洛沙姆，用有機溶劑溶解馬度米星銨原料和載體材料，并混合均勻；(2) 將混合均勻的溶液于旋轉蒸發儀上蒸發去除有機溶劑，水浴溫度為40 65'C;(3) 將除去有機溶劑的物料置于真空干燥箱中干燥8-30h，溫度為25 65。C，干燥物料 經粉碎后，即為細度為60~200目(0.25~0.075mm)的馬度米星銨固體分散體。
3、 如權利要求2所述馬度米星銨固體分散體的制備方法，其特征在于步驟1所述有機溶 劑為無水乙醇，甲醇或氯仿其一。
4、 如權利要求2所述馬度米星銨固體分散體的制備方法，其特征在于步驟1所述有機溶 劑溶解馬度米星銨原料和載體材料的方法是用有機溶劑分別溶解馬度米星銨原料和載體材 料，然后將液體溶液混合均勻，或者先將原料馬度米星銨與載體材料混合均勻后，再用有機 溶劑使其溶解。
5、 如權利要求2所述馬度米星銨固體分散體的制備方法，其特征在于將步驟(1)獲 得的混合均勻的溶液直接進行噴霧干燥，噴霧干燥器出口溫度為80 卯'C，進口溫度為 140~150°C，噴頭壓力284kPa，滴速130-150滴/min，得到細度為60~200目(0.25~0.075mm) 的馬度米星銨固體分散體。
6、 如權利要求1所述馬度米星銨固體分散體，其特征在于根據需要將馬度米星銨固體 分散體制成預混劑、顆粒劑或溶解于水中制成液體制劑。
全文摘要
一種馬度米星銨固體分散體，采用3～24倍重量的聚維酮(PVP)或泊洛沙姆為載體材料稀釋馬度米星銨后制成固體分散體。制備方法是用有機溶劑溶解馬度米星銨原料和載體材料，并混合均勻；于旋轉蒸發儀上蒸發去除有機溶劑，將物料置于真空干燥箱中干燥粉碎，或采用噴霧干燥的方法除去溶劑后，獲得細度為60～200目的馬度米星銨固體分散體。可以根據需要將馬度米星銨固體分散體制成預混劑，顆粒劑，或溶解于水中制成液體制劑。由于均勻分布在載體材料中，避免了馬度米星銨以晶體的形式存在，增加了馬度米星銨在動物體內的溶出速度，提高了其生物利用度。容易在飼料中混合均勻、安全性高、可避免由于藥物混合不均勻而造成的動物中毒的現象。
文檔編號A61P33/02GK101273968SQ20081006155
公開日2008年10月1日 申請日期2008年5月6日 優先權日2008年5月6日
發明者底佳芳, 徐天華, 麗 王, 聶月美, 陳聲國, 陳貴才 申請人:浙江匯能動物藥品有限公司;杭州匯能生物技術有限公司