一種含異甘草素的溫控緩釋注射劑及其制備方法

專利名稱：：一種含異甘草素的溫控緩釋注射劑及其制備方法
技術領域：
：本發明涉及一種含異甘草素的溫控緩釋注射劑，屬于藥物
技術領域：
。具體而言，該發明涉及一種能將異甘草素穩定釋放于實體腫瘤局部的誘導癌分化的緩釋凝膠制劑，主要為緩釋凝膠注射劑，該緩釋凝膠制劑在溫室下為溶液，在熱血動物體內可變為半固態或固態凝膠，因而能將所包涵的異甘草素在腫瘤局部緩慢釋放，從數日至數周。
背景技術：
：化療藥物局部應用，特別是局部緩釋，已經成為當前實體腫瘤化療的研究方向和熱點。然而，目前可生物降解的緩控釋制劑多用固態聚合物如聚乙醇酸、聚乳酸或其共聚物等作為緩釋載體。由于此類高分子載體的疏水性能，這些聚合物在緩釋藥物制備過程中需要有機溶劑，如二氯甲烷，氯仿，乙酸或二甲基甲酰胺等。為去除有毒的有機溶劑，必須廣泛干燥。因此，在大多數情況下，最終緩釋制劑多為固體形狀(例如，微球，片狀或棒狀)，需要較復雜的植入過程，且易造成組織創傷甚至腫瘤細胞種植或播散。另外，有機溶劑或高熱過程常導致許多抗瘤有效成份降解變性，固體植入劑也不能有效覆蓋腫瘤切除后的不規則瘤腔，因此對術后殘留腫瘤細胞不能有效清除，不能有效控制術后復發。因此，研究開發新的易于操作、環保、有效且適用廣泛的緩釋制劑便成為目前亟待解決的問題。異甘草素是甘草中的一種異黃酮化合物，它有著很強的藥理活性，具有抑制腫瘤細胞增殖、誘導腫瘤細胞凋亡、抗病毒、抗自由基、松弛血管、抑制脂質過氧化等生物活性，其中抗腫瘤作用是近年來的研究熱點。作為腫瘤細胞分化的誘導劑已有相關文獻報道。
發明內容本發明針對現有技術的不足，提供一種含異甘草素的抗瘤藥物緩釋劑，具體而言，是一種含異甘草素的緩釋凝膠注射劑。該緩釋凝膠注射劑在室溫下為溶液，在熱血動物體內可變為半固態或固態凝膠；流動性好不僅能使緩釋劑有效覆蓋腫瘤切除后的不規則瘤腔從而對術后殘留腫瘤細胞有效清除，對術后止血及預防瘤細胞擴散也有較好的預防效果。半固態或固態凝膠不僅能延長藥物釋放時間還可維持較高的藥物濃度，并能增加藥物的敏感性；該誘導癌分化藥物緩釋劑不僅具有好的釋藥特性，而且環保、剌激性小，應用方便，效果明顯。研究表明疏水性聚酯與親水性聚乙二醇所形成的兩親性共聚物具有獨特的溫度敏感性，在常溫下為溶液，在體溫條件下可變為半固態或固態凝膠，因此可以將所含的藥用成分緩慢釋放。本發明發現當疏水性聚酯與親水性聚乙二醇所形成的兩親性共聚物溶液與一定量的異甘草素混合后可形成具有緩釋功能的注射用水凝膠，該水凝膠在5°C_251:條件下為透明液態，在3(TC_371:左右可變為不流動的半固態或固態水凝膠。但此凝膠溫度受多種因素影響，其中主要是水凝膠中藥物種類、藥物含量、兩親性共聚物的分子量、兩親性共聚物中疏水性聚酯與親水性聚乙二醇的重量比、聚乙二醇的分子量、聚酯中單體的重量比。本發明還發現，含異甘草素的水凝膠可將其中的異甘草素緩慢釋放，其釋放的周期可為數日到數月，主要取決于所用兩親性共聚物的分子量、聚酯及聚乙二醇的分子量及其嵌段構型、兩親性共聚物中疏水性聚酯與親水性聚乙二醇的重量比、異甘草素的種類及以上為重量百分比其中，緩釋凝膠注射劑的制備有多種方法，本發明溫控緩釋注射劑可用下列方法和步驟制備(1)分別配制兩親性共聚物溶液和異甘草素，單獨分裝儲存，注射前將兩親性共聚物溶液和異甘草素充分混勻后制成誘導癌分化緩釋凝膠注射劑，然后儲存在低溫或冷凍狀態，使用前升溫復溶后使用；(2)先配制異甘草素制成藥物注射劑，然后與一定量的兩親性共聚物混合成為誘導癌分化緩釋凝膠注射劑。在-l(TC或以下儲存備用。應用前復溶后體內注射。與兩親性共聚物的混合可在生產車間完成，也可將其單獨分裝運輸儲存，在臨床應用前完成。若在臨床應用前進行混合，最好在注射前1到3天完成并儲存在低溫最好冷凍狀態，使用前升溫復溶后使用。兩親性共聚物在注射性水凝膠中的含量可為5%到40%，但以10%到30%為優選，15%到28%為最優選。(3)分別配制異甘草素溶液和兩親性共聚物，單獨分裝儲存，在注射前將異甘草素溶液和兩親性共聚物充分混勻后制成誘導癌分化緩釋凝膠注射劑，然后儲存在低溫或冷凍狀態，使用前升溫復溶后使用；(4)將一定量的兩親性共聚物與一定量的異甘草素混合，然后加溶媒制成溫控緩釋注射劑。儲存在低溫或冷凍狀態，使用前升溫復溶后使用；凝膠過程可在生成車間完成，也可將兩親性共聚物與異甘草素可單獨或混合后包裝、運輸、儲存，在臨床應用前加溶媒。若在臨床應用前加溶媒，最好在注射前充分混合并儲存在低溫最好冷凍狀態，使用前升溫復溶后使用。異甘草素和緩釋凝膠的包裝及應用取決于生成工藝和臨床應用要求。異甘草素和緩釋凝膠可單獨或組(混)合包裝。組合包裝指單獨生產并分裝后儲存在統一個包裝盒內，而混合包裝指異甘草素均勻分散與緩釋凝膠中。單獨或組合包裝與混合包裝的不同之處是，當單獨或組合包裝時異甘草素在體內注射前與緩釋凝膠混合，而混合包裝則是在生產過程中已將異甘草素均勻分散于緩釋凝膠中，用前只需在室溫下升溫后直接注射。或(5)將一定量的兩親性共聚物與一定量的異甘草素混合，單獨或混合后包裝、運輸、儲存，在臨床應用前加溶媒充分混合并儲存在低溫至冷凍狀態，使用前升溫復溶后使用。A:異甘草素0.01-40%B:兩親性共聚物5%-40%C:溶媒60%-90%D:調節劑0-15%經過大量實驗研究發現，本發明緩釋凝膠注射劑由以下成分組成以上方法中可加入0_15%的調節劑。上述方法只是用于說明而非局限本發明。其中方法"(l)"為優選。緩釋注射劑的制備方法是任意的，可用若干種方法制備。然而藥物的種類與含量以及兩親性共聚物的組成與單體的重量比是決定緩釋注射劑的凝膠化溫度和藥物釋放行為的關鍵因素，須經大量試驗和創造性勞動才可獲得。緩釋凝膠的黏度為10cp-3000cp(5°C-30°C時)，優選100cp-2000cp(5°C-30°C時)，最優選100cp-1000cp(5°C-30。C時)。異甘草素在緩釋劑中的重量百分比從0.001%-40%，以0.1%_30%為佳，以1%_20%為最佳。適合于本發明的兩親性共聚物由聚酯及聚乙二醇組成，其中，聚酯及聚乙二醇嵌段構型聚酯_聚乙二醇_聚酯或聚乙二醇_聚酯_聚乙二醇，以聚酯_聚乙二醇_聚酯為首選；聚酯及聚乙二醇嵌段共聚物可為，但不限于，聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸、乙交酯丙交酯共聚物_聚乙二醇_乙交酯丙交酯、聚乙二醇_聚乳酸_聚乙二醇、聚乙二醇_乙交酯丙交酯_聚乙二醇，其中以乙交酯丙交酯共聚物_聚乙二醇_乙交酯丙交酯和聚乙二醇_乙交酯丙交酯_聚乙二醇為優選，以乙交酯丙交酯共聚物_聚乙二醇_乙交酯丙交酯為最優。聚酯可為，但不限于，聚乳酸、聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物、外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、端羧基聚乳酸、端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物中的任意一種或多種的共聚物。上述聚酯的平均分子量為500-30000，其中以800-20000為優選，1000-10000為最優選。兩親性共聚物的平均分子量可為500-28000，其中以600-16000為優選，1000-8000為最優選；兩親性共聚物中，聚酯與聚乙二醇的重量比可為9-6:11-4，以9-7:l-3為優選，以9-7:l-2為最優選，即兩親性共聚物中聚乙二醇的重量百分比可為5%-40%，以7%-到30%為優選，以10%_25%為最優選，聚酯的重量百分比可為60%-95%，以70%_93%為優選，以75%_90%為最優選。兩親性共聚物的凝膠化溫度，即變為不流動凝膠的溫度，可為30°C_37°C，以31°C-36.5t:為優選，以32°C-36t:為最優選。聚乙二醇的平均分子量可為200-20000，其中以300-10000為優選，500-3000為最優選。緩釋凝膠系統中的溶媒為滅菌后可體內注射的液體，如，但不限于，蒸餾水、注射用水、緩沖液、生理沖液、細胞培養液、體液、組織液。溶媒的制備取決于溶媒的種類，普通溶媒有市售，也可以自制，但必須嚴格按照有關標準操作。溶媒在緩釋注射劑中的重量百分比為60%-90%，以70%_90%為優選，以75%_85%為最優選。本方面還發現，當緩釋凝膠中加入甘露醇、山梨醇等物質時，凝膠化溫度和藥物釋放速度可以發生一定程度的變化，此類可調節藥物釋放速度或凝膠化溫度的物質稱為調節劑。緩釋凝膠中可加入的調節劑可為，但不限于，各種糖、鹽、羧甲基纖維素鈉、(碘)甘油、二甲基硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物質、吐溫20、吐溫40、吐溫80、木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲克素、殼聚糖、膠原蛋白、明膠、蛋白膠中的一種或其組合。調節劑可為其它藥用輔料，如但不限于，充填劑、增溶劑、吸收促進劑、成膜劑、凝膠劑、致孔劑，賦形劑或阻滯劑等。其在緩釋凝膠中的重量比可為0.10%-15%。緩釋注射劑的給藥途徑取決于多種因素，為在原發或轉移腫瘤所在部位獲得有效濃度，藥物可經多種途徑給予，如皮下，腔內、瘤內、瘤周注射或放置、選擇性動脈注射、淋巴結內及骨髓內注射。以選擇性動脈注射、腔內、瘤內、瘤周注射或放置為優選。本發明可以用于制備治療人及動物的各種腫瘤的藥物制劑，主要為緩釋注射劑或緩釋植入劑，所指腫瘤包括腦腫瘤、腦膠質瘤、腎癌、肝癌、膽囊癌、膽管癌、頭頸部腫瘤、口腔癌、甲狀腺癌、皮膚癌、血管癌、骨肉癌、淋巴癌、肺癌、胸腺癌、食管癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌、視網膜母細胞瘤、鼻咽癌、卵巢癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、前列腺挨餓、膀胱癌、結腸癌、直腸癌、睪丸癌、何杰金淋巴結瘤、非何杰金淋巴結瘤、非小細胞肺癌或其轉移的癌。緩釋注射劑可用于腫瘤切除術后，可有效控制殘存瘤細胞，因而可控制術后復發；可用于各種原因不能手術切除的病人；可用于控制轉移病灶，如淋巴結等；用于晚期病人；控制晚期并發癥；與其它抗癌藥物或方法聯用，如局部注射的抗癌藥物與其它途徑給藥的化療藥物的聯合、與放療或免疫治療的聯合。異甘草素臨床應用劑量取決于病人的具體情況，包括年齡、體重、性別、腫瘤類型、腫瘤部位、腫瘤大小及數目、治療經歷，可從0.001%-800mg/kg體重，以0.1%-6800mg/kg體重為優選，O.5%-500!1^/1^體重為最優選。對于以臨床可全身給藥的原料藥制成的緩釋凝膠注射劑，其用藥總量可為其靜脈用藥最大耐受量的數倍甚至數十倍。本發明所制的緩釋注射劑中還可加入其它藥用成分，如，但不限于，抗菌素、止疼藥、抗凝藥、止血藥、鎮靜藥、抗抑郁藥等。具體實施方式實施例1.將4、2g兩親性嵌段共聚物乙交酯丙交酯_聚乙二醇_乙交酯丙交酯分別放入一號、二號、兩個容器中，然后分別向兩個容器中加入注射用水6、8毫升，配制成40%、20%水凝膠。兩親性嵌段共聚物中聚乙二醇的分子量為800-1200，占兩親性嵌段共聚物重量的20%;乙交酯丙交酯共聚物中，乙交酯丙交酯的摩爾比為6:1。實施例2.測定實施例1中水凝膠的凝膠化溫度，結果顯示40%和20%的水凝膠的凝膠化溫度分別為28t:和35°C。實施例3.將4、2g兩親性嵌段共聚物乙交酯丙交酯_聚乙二醇_乙交酯丙交酯分別放入一號、二號、兩個容器中，然后分別向兩個容器中加入注射用水6、8毫升，配制成40%、20%水凝膠。兩親性嵌段共聚物中聚乙二醇的分子量為1200-1600，占兩親性嵌段共聚物重量的15%;乙交酯丙交酯共聚物中，乙交酯丙交酯的摩爾比為4:1。實施例4.測定實施例3中水凝膠的凝膠化溫度，結果顯示40%和20%的水凝膠的凝膠化溫度分別為29。C和36°C。以上試驗結果顯示，當凝膠水溶液濃度介于30%_40%之間時，凝膠化反應受藥物影響明顯，且黏度過大，不利于注射。實施例5.將2.5g兩親性嵌段共聚物(兩親性嵌段共聚物乙交酯丙交酯_聚乙二醇_乙交酯丙交酯中聚乙二醇的分子量為1500，占兩親性嵌段共聚物重量的15%;乙交酯丙交酯共聚物中，乙交酯與丙交酯的摩爾比為5:1)放入容器中，然后加入生理鹽水7.5毫升，配制成25%共聚物水凝膠。然后平均分裝到5個分別盛有400、200、100、20和2mg異甘草素的容器中，制的含20%、10%、5%、1%和0.1%異甘草素的誘導癌分化的緩釋凝膠注射劑。測得其凝膠化溫度分別為37"、35"、34"、33"和31.5°C。實施例6.測定實施例5中的不同濃度異甘草素的小鼠體內(皮下)釋藥周期，結果發現20%、10%、5%、1%和0.1%異甘草素體內釋放的平均時間(以血液中可測到時間估計)分別為55±7、48±6、40±8、38±6天。實施例7.按照方法"(1)"配制的異甘草素誘導癌分化緩釋注射劑應用較方便，結合實施例1-5制得多種誘導癌分化緩釋注射劑，經凝膠化溫度和體內釋放測定發現，優選的誘導癌分化緩釋注射劑的含藥濃度、組成成分和重量百分比如下0.1%-25%異甘草素，由l-250mg異甘草素，200-260mg兩親性嵌段共聚物，0-70mg甘露醇或0-20mg山梨醇和690-780y1溶媒配制而成。以上兩親性共聚物為聚乙二醇-乙交酯丙交酯共聚物-聚乙二醇，其中聚乙二醇的分子量為800-1200，占兩親性嵌段共聚物重量的15%，乙交酯丙交酯共聚物中，乙交酯丙交酯的摩爾比為6-9:1。研究表明，上述誘導癌分化緩釋凝膠注射劑的凝膠化溫度為31°C_37°〇，動物體內釋放時間為1-9周。誘導癌分化緩釋凝膠注射劑的治療效果可通過如下試驗和治療實施例進一步說明實施例8以大鼠為試驗對象，將2X105個前列腺癌細胞皮下注射于其季肋部位，等腫瘤長至直徑為lcm后將其分成四組，分別瘤內注射O.lml實施例5中含20%、10%、0.1%和0%異甘草素的誘導癌分化緩釋凝膠注射劑。每天測定腫瘤體積，結果顯示(表l)，異甘草素誘導癌分化緩釋注射劑可顯著抑制腫瘤生長，其抑瘤作用呈明顯劑量依賴性，安全可靠。瘤內注射緩釋注射劑操作最簡便易行。表1異甘草素緩釋凝膠注射劑對前列腺癌的抑瘤作用<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>實施例9以大鼠為試驗對象，將2乂105個肺癌細胞皮下注射于其季肋部位，等腫瘤長至直徑為l.Ocm后將其分成四組，分別瘤內注射O.lml實施例5中含20%、10%、0.1%和0%異甘草素的誘導癌分化緩釋凝膠注射劑。每天測定腫瘤體積，結果顯示(表2)，異甘草素誘導癌分化緩釋注射劑可顯著抑制腫瘤生長，其抑瘤作用呈明顯劑量依賴性，安全可靠。瘤內注射緩釋注射劑操作最簡便易行。表2異甘草素緩釋凝膠注射劑對肺癌的抑瘤作用組別藥物濃度腫瘤抑制率a)P值對照組—異甘草素組20%86%<0.001%異甘草素組10%79%<0.001%異甘草素組0.P/o鄉<0.05°/0總而言之，所用異甘草素誘導癌分化緩釋凝膠注射劑對多種腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用，上述實施例及以下實施例只是對本發明作進一步說明，并非對其內容和使用作任何限制。實施例10以60只小鼠為試驗對象，將2乂105個肝癌細胞皮下注射于右腋部皮下，等腫瘤長至直徑為l.Ocm后將其隨機分成四組，分別瘤內注射O.lml實施例5中含20%、10%、0.1%和0%異甘草素的誘導癌分化緩釋凝膠注射劑。每天測定腫瘤體積，結果顯示(表3)，異甘草素誘導癌分化緩釋注射劑可顯著抑制腫瘤生長，其抑瘤作用呈明顯劑量依賴性，安全可靠。瘤內注射緩釋注射劑操作最簡便易行。表2異甘草素緩釋凝膠注射劑對肝癌的抑瘤作用9<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>總而言之，所用異甘草素誘導癌分化緩釋凝膠注射劑對多種腫瘤生長均有明顯的抑制作用，上述實施例及以下實施例只是對本發明作進一步說明，并非對其內容和使用作任何限制。本發明所公開和保護的內容見權利要求。權利要求一種含異甘草素的溫控緩釋注射劑，其特征在于溫控緩釋注射劑由以下成分組成A異甘草素0.01％-40％B兩親性共聚物5％-40％C溶媒50％-90％D調節劑0-15％以上為重量百分比其中，兩親性嵌段共聚物和溶媒的混合物具有溫度敏感的凝膠化特性，在低于體溫的環境中為可流動性液體，在熱血動物體內可自動轉變成不流動的且可生物降解吸收的水不溶性凝膠，后者能將所含異甘草素在實體瘤局部緩慢釋放并維持有效藥物濃度數周到數月；溫控緩釋注射劑的黏度為10cp-3000cp(5℃-30℃)；兩親性共聚物選自聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸、乙交酯丙交酯共聚物-聚乙二醇-乙交酯丙交酯、聚乙二醇-聚乳酸-聚乙二醇或聚乙二醇-乙交酯丙交酯-聚乙二醇的嵌段共聚物；溶媒為滅菌后可體內注射的溶液，選自蒸餾水、注射用水、緩沖液、生理沖液、細胞培養液、體液、組織液。其中，溶媒在兩親性嵌段共聚物與溶煤組成的水凝膠中的百分比為60％-99％。2.根據權利要求1所述之溫控緩釋注射劑，其特征在于異甘草素在溫控緩釋注射劑中的重量百分比為0.001%-40%。3.根據權利要求1所述之溫控緩釋注射劑，其特征在于兩親性嵌段共聚物的平均分子量選自500-5000、5000-20000、20000-30000。4.根據權利要求1所述之溫控緩釋注射劑，其特征在于乙交酯丙交酯共聚物中乙交酯與丙交酯的摩爾比選自i-i5:i。5.根據權利要求1所述之溫控緩釋注射劑，其特征在于聚乙二醇的平均分子量可為200-20000。6.根據權利要求1所述之溫控緩釋注射劑，其特征在于所用的藥物釋放調節劑選自糖、鹽、羧甲基纖維素鈉、(碘)甘油、二甲基硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物質、吐溫20、吐溫40、吐溫80、木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲克素、殼聚糖、膠原蛋白、明膠、蛋白膠中的一種或其組合；藥物釋放調節劑在緩釋注射劑的質量百分比為0-15%。7.根據權利要求1所述之溫控緩釋注射劑，其特征在于所述溫控緩釋注射劑的制備方法選自下列之一分別配制兩親性共聚物溶液和異甘草素，單獨分裝儲存，注射前將兩親性共聚物溶液和異甘草素充分混勻后制成誘導癌分化緩釋凝膠注射劑，然后儲存在低溫或冷凍狀態，使用前升溫復溶后使用；先配制異甘草素制成藥物注射液，然后與一定量的兩親性共聚物混合成為誘導癌分化緩釋凝膠注射劑；在-l(TC或以下儲存備用；應用前復溶后體內注射；分別配制兩親性共聚物和異甘草素溶液，單獨分裝儲存，注射前將異甘草素溶液和兩親性共聚物充分混勻后制成誘導癌分化緩釋凝膠注射劑，然后儲存在低溫或冷凍狀態，使用前升溫復溶后使用；將一定量的兩親性共聚物與一定量的異甘草素混合，然后加入溶媒制成溫控緩釋注射劑。儲存在低溫或冷凍狀態，使用前升溫復溶后使用；將一定量的兩親性共聚物與一定量的異甘草素混合，單獨或混合后包裝、運輸、儲存，在臨床應用前加入溶媒充分混合并儲存在低溫至冷凍狀態，使用前升溫復溶后使用；以上方法中可加入0-15%的調節劑。8.根據權利要求1所述之溫控緩釋注射劑，其特征在于所述溫控緩釋注射劑含有下列成分9%_32%的嵌段共聚物溶液，含0.005%_30%異甘草素。9.根據權利要求1所述之溫控緩釋注射劑，其特征在于所述溫控緩釋注射劑含有下列成分0.1%-25%異甘草素，由l-250mg異甘草素，200-260mg兩親性嵌段共聚物，0-70mg甘露醇或0-20mg山梨醇和690-780y1溶媒配制而成；以上兩親性共聚物為聚乙二醇-乙交酯丙交酯共聚物-聚乙二醇，其中聚乙二醇的分子量為800-1200，占兩親性嵌段共聚物重量的20%，乙交酯丙交酯共聚物中，乙交酯丙交酯的摩爾比為4-9:1。10.根據權利要求8所述之溫控緩釋注射劑，其特征在于所述誘導癌分化緩釋注射劑用于制備治療包括腦腫瘤、腦膠質瘤、腎癌、肝癌、膽囊癌、膽管癌、頭頸部腫瘤、口腔癌、甲狀腺癌、皮膚癌、血管癌、骨肉癌、淋巴癌、肺癌、胸腺癌、食管癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌、視網膜母細胞瘤、鼻咽癌、卵巢癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、前列腺癌、膀胱癌、結腸癌、直腸癌、睪丸癌、何杰金淋巴結瘤、非何杰金淋巴結瘤、非小細胞肺癌的藥物中的應用，可作為手術和化療的輔助治療藥物，增強手術和化療的療藥，減輕其毒性，可抑制腫瘤的復發或轉移。全文摘要一種含有異甘草素的溫控緩釋注射劑，由異甘草素、兩親性嵌段共聚物、溶媒和一定量的藥物釋放調節劑組成；其中，兩親性嵌段共聚物和不含有機溶劑的溶媒的混合物具有溫度敏感的凝膠化特性，在低于體溫的環境中為可流動性液體，在熱血動物體內可自動轉變成不流動的且可生物降解吸收的水不溶性凝膠，后者能將所含異甘草素在實體瘤局部緩慢釋放并維持有效藥物濃度數周到數月；溫控緩釋注射劑的黏度為10cp-3000cp(5℃-30℃)，凝膠化溫度為35℃-37℃。異甘草素緩釋注射劑，配合化療或手術治療，瘤內或瘤周注射或術后瘤腔內放置，能夠明顯誘導癌細胞分化，降低腫瘤轉移和復發的風險，改善患者預后，提高生存質量。文檔編號A61K47/30GK101756888SQ20081007303公開日2010年6月30日申請日期2008年12月25日優先權日2008年12月25日發明者劉婷,李德芳,王婷,王振華,趙文彬,鄭秋生,郭雷,陳紅梅申請人:石河子大學