一種鎮痛消瘤藥物及其制備方法

專利名稱：一種鎮痛消瘤藥物及其制備方法
技術領域：
本發明涉及一種鎮痛消瘤藥物及其制備方法。
背景技術：
目前，涉及鎮痛消瘤的中藥制劑主要有以下文獻中國發明專利CN1133725公 開了癌瘤消腫止痛膏、中國發明專利CN1081104公開了癌痛止痛膏及其配制方法、 中國發明專利CN1276226公開了化癌消瘤膏、中國發明專利CN1153645公開了皮膚 癌用皮癌散、皮癌膏、逍遙散加味及其配制和中國發明專利CN1615970公開了抗白 血病的中藥制劑復方黃黛片及其制備方法。前四個專利文獻中涉及的藥物的主要成 分中含有雄黃，同時也是膏劑，但是都是由多種中藥組成的復方，而且只是過小于 200目篩，過大的粒徑不利于起效，且膏劑中的載體也不夠安全。第五個專利文獻 涉及的復方黃黛片作為一種口服片劑，大、中劑量會造成ALT的升高，表明其有一 定的肝毒性，而且也只是應用于血液病治療。因此，急需毒副作用低、安全、療效 好的鎮痛消瘤中藥制劑。

發明內容
本發明的目的是提供一種鎮痛消瘤藥物及其制備方法。
本發明所提供的鎮痛消瘤藥物，它的活性成分是雄黃和生姜，所述雄黃和所述 生姜的質量比為(1-3) : (1-3);所述雄黃和所述生姜的粒徑大小為60-500nm。 其中，所述藥物中還含有載體，所述雄黃、所述生姜和所述載體的質量比為 (1-3) : (1-3) : (4-10);所述雄黃和所述生姜的粒徑大小優選為60-200nm。
本發明的鎮痛消瘤藥物中加入所述載體后，可做成多種劑型，如可制成膏劑或 者膏藥護袋或貼劑。
當將本發明的藥物制成膏劑時，所述載體優選由下述7種物質中的至少一種組 成甘油單硬脂酸酯、羥丙基甲基纖維素、肉豆蔻酸異丙酯、尼泊金甲酯、尼泊 金丙酯、硬脂酸聚羥氧-40-酯或生理鹽水組成。
所述載體可由如下的物質組成所述甘油單硬脂酸酯8-12%，所述羥丙基甲基 纖維素0.5-1.5%，所述肉豆蔻酸異丙酯8-12% ，所述尼泊金甲酯0.5-1.5%，所述 尼泊金丙酯0. 5-1. 5%，所述硬脂酸聚羥氧-40-酯9-12%和所述生理鹽水60-70%;所述數值均為質量百分數。
其中，所述載體具體可為如下l)或2)或3):
1) 所述甘油單硬脂酸酯8%，所述羥丙基甲基纖維素1.5%，所述肉豆蔻酸異丙 酯8% ，所述尼泊金甲酯1.5%，所述尼泊金丙酯1.5%，所述硬脂酸聚羥氧-40-酯 12%和所述生理鹽水67. 5%;
2) 所述甘油單硬脂酸酯8%，所述羥丙基甲基纖維素1%，所述肉豆蔻酸異丙酯 10%，所述尼泊金甲酯1%，所述尼泊金丙酯1%，所述硬脂酸聚羥氧-40-酯12%和所 述生理鹽水67%;
3) 所述甘油單硬脂酸酯9%，所述羥丙基甲基纖維素1%，所述肉豆蔻酸異丙酯 10%，所述尼泊金甲酯0.5%，所述尼泊金丙酯0.5%，所述硬脂酸聚羥氧-40-酯12% 和所述生理鹽水67%;
上述數值均為質量百分數。
本發明的鎮痛消瘤軟膏使用時先確定敷藥范圍，使敷藥區包含瘤體，并大于瘤 體范圍10-50mm。
本發明的另一目的是提供一種制備所述鎮痛消瘤藥物的方法。
本發明所提供的制備所述鎮痛消瘤藥物的方法，是將雄黃和生姜烘焙制成粉末 后，加工成60-500rnn的顆粒，然后將所述雄黃和所述生姜按照所述質量份進行混 合得到鎮痛消瘤藥物。
將上述方法加以改進后，即可制備鎮痛消瘤乳膏，如將雄黃和生姜烘焙制成粉 末后，加工成60-500nm的顆粒，然后將所述雄黃、所述生姜和所述載體按照所述 質量份進行混合后乳化，得到鎮痛消瘤軟膏。
同靜脈給藥和口服給藥相比較，本發明的鎮痛消瘤軟膏的優點在于其能將原材 料形成很小的納米顆粒，便于透皮給藥，同時其含有的載體又可以提供很好的附著 性，增長給藥時間，起到緩釋作用，易于達到并維持穩定的血藥濃度，對于治療起 到積極的作用。另一方面，透皮給藥避免了藥物的首過效應，減少藥物對于內臟器 官的毒性，也就降低了藥物的毒副作用。實驗證明，本發明的鎮痛消瘤軟膏通過透 皮給藥，可以顯著降低毒副作用，可以維持很好的血藥濃度，可以用于治療多種腫 瘤，如肝癌、皮膚癌和腦膠質瘤等。


圖1為納米化后透射電鏡檢測2為產品性狀
圖3為給藥方式
圖4為鎮痛消瘤軟膏對肝癌的效應 圖5為鎮痛消瘤軟膏對皮膚癌的效應 圖6為鎮痛消瘤軟膏對皮膚癌的效應 圖7為鎮痛消瘤軟膏對膠質瘤的效應 圖8為鎮痛消瘤軟膏進行體外透皮實驗的結果 圖9為鎮痛消瘤軟膏的有效成分對細胞增殖抑制作用 圖IO為鎮痛消瘤軟膏的有效成分與細胞自噬作用的關系 圖11為HE染色結果 圖12為免疫組化染色結果 圖13為臟器中砷的分布情況 圖14為血砷的濃度的測定結果
具體實施例方式
實施例1、制備鎮痛消瘤軟膏
將雄黃(亳州敬德藥業有限公司)和生姜焙制好，加入低溫球磨機內， 2000-4000rpm工作5min，停止15min后，在相同條件下工作5 min，重復6-7次， 同時要確保工作溫度小于40。C，將雄黃和生姜加工成納米顆粒。取加工好的雄黃和 生姜顆粒溶于水中，在投射電鏡下(JEM-2011 JOEL，東京)觀察雄黃和生姜顆粒 和顆粒大小。
結果如圖1所示，表明雄黃和生姜顆粒大小在60-100nm，圖1中標尺為60 nm。 取加工好的50g雄黃顆粒和50g生姜顆粒與200g的載體加入乳化機， 6000-8000rpm (旋轉半徑為1-2cm)條件下乳化5min，然后停止15min，再在同等 條件下工作5min，重復2-3次，直至形成均一穩定的乳化產品，成品的性狀如圖2 所示。
載體由如下成分在50-7(TC混合而成16g甘油單硬脂酸酯，3g羥丙基甲基纖 維素、16g肉豆蔻酸異丙酯、3g尼泊金甲酯、3g尼泊金丙酯、24g硬脂酸聚羥氧-40-酯和135g生理鹽水。
實施例2、制備鎮痛消瘤軟膏
按照實施例1中的方法將雄黃和生姜制成60-200nm的顆粒。取加工好的50g雄黃顆粒和75g生姜顆粒與250g的載體按照實施例1中的方 法混合乳化形成成品。
載體由如下成分在50-70'C條件下混合而成20g甘油單硬脂酸酯，2. 5g羥丙 基甲基纖維素、25g肉豆蔻酸異丙酯、2.5g尼泊金甲酯、2.5g尼泊金丙酯、30g 硬脂酸聚羥氧-40-酯和167. 5g生理鹽水。
實施例3、制備鎮痛消瘤軟膏
按照實施例1中的方法將雄黃和生姜制成60-200nm的顆粒。
取加工好的75g雄黃顆粒和50g生姜顆粒與250g的載體按照實施例1中的方 法混合乳化形成成品。
載體由如下成分在50-7(TC條件下混合而成22.5g甘油單硬脂酸酯、羥丙基 甲2.5g基纖維素、25g肉豆蔻酸異丙酯、1.25g尼泊金甲酯、1.25g尼泊金丙酯、 30g硬脂酸聚羥氧-40-酯，167. 5g生理鹽水。
實施例4、實施例1的鎮痛消瘤軟膏對肝癌的效應
在裸小鼠(6-8周)背側皮下分別種入1X1()6個H印G2肝癌細胞，形成小的腫 瘤包塊。
將植入H印G2肝癌細胞的裸小鼠隨機分成3組，直接涂于腫瘤皮膚組、不直接 涂于腫瘤皮膚組和對照組，每組6只。直接涂于腫瘤皮膚組在腫瘤種植后16天的 裸小鼠的腫瘤皮膚上涂覆實施例1的鎮痛消瘤軟膏；不直接涂于腫瘤皮膚組在腫瘤 種植后16天的裸小鼠的非腫瘤皮膚上涂覆實施例1的鎮痛消瘤軟膏；對照組在腫 瘤種植后用乳膏基質處理的裸小鼠；實施例1的鎮痛消瘤軟膏按照每天100微升 /(20g體重，2平方厘米)的劑量透皮給藥，連續給藥3天，并開始記錄腫瘤生長 和體重變化。實驗重復3次。
實驗結果如圖4所示，在腫瘤種植后的第22天(實施例1的涂覆鎮痛消瘤軟 膏后6天)開始，腫瘤大小上開始有差異，直接涂于腫瘤皮膚組的裸小鼠的皮下腫 瘤沒有明顯的生長，在腫瘤種植后的25天和28天時腫瘤大小分別為497. 77± 127.25 (立方毫米)和434.94士178. 16 (立方毫米)；不直接涂于腫瘤皮膚組和對 照組裸小鼠的皮下腫瘤都有明顯的生長，在腫瘤種植后的25天時腫瘤大小分別為 2054.89±467. 11 (立方毫米)和3406. 99±629. 83 (立方毫米)，在腫瘤種植后的 28天時腫瘤大小分別為2420. 38±691. 15 (立方毫米)和5680. 24±643. 22 (立方 毫米)。實施例5、實施例2的鎮痛消瘤軟膏對皮膚癌的效應
a) 實施例2的鎮痛消瘤軟膏對皮膚癌的效應
在雄性C57BL/6小鼠(6-8周，體重20-24克)背側皮下種入1 X 107個B16黑 色素瘤細胞， 一周左右后形成小的腫瘤包塊。
將植入B16黑色素瘤細胞的雄性C57BL/6小鼠隨機分成3組，直接涂于腫瘤皮 膚組、不直接涂于腫瘤皮膚組和對照組，每組6只。直接涂于腫瘤皮膚組在腫瘤種 植后10天的雄性C57BL/6小鼠的腫瘤皮膚上涂覆實施例2的鎮痛消瘤軟膏；不直 接涂于腫瘤皮膚組在腫瘤種植后10天的雄性C57BL/6小鼠的非腫瘤皮膚上涂覆實 施例2的鎮痛消瘤軟膏;對照組在腫瘤種植后用乳膏基質處理的雄性C57BL/6小鼠。 實施例2的鎮痛消瘤軟膏按照每天100微升/ (20g體重 2平方厘米)的劑量透 皮給藥，連續給藥3天，并開始記錄腫瘤生長和體重變化。實驗重復3次。
實驗結果如圖5所示，在腫瘤種植后的第16天(實施例2的鎮痛消瘤軟膏涂 敷6天)，腫瘤大小上開始有差異，直接涂于腫瘤皮膚組的雄性C57BL/6小鼠的皮 下腫瘤沒有明顯的生長，在腫瘤種植后的19天和22天時腫瘤大小分別為577. 77 ±147.05 (立方毫米)和534.94土99.36 (立方毫米)；不直接涂于腫瘤皮膚組和 對照組的雄性C57BL/6小鼠的皮下腫瘤都有明顯的生長，在腫瘤種植后的19天時 腫瘤大小分別為1954. 89±427. 61 ((立方毫米)和6406. 99±589. 86 ((立方毫 米)，在腫瘤種植后的22天時腫瘤大小分別為2320.38土594.36 (立方毫米)和 7680. 24±884. 88 (立方毫米)。腫瘤生長進展見圖6。
b) 實施例2的鎮痛消瘤軟膏對腫瘤內血管生成的作用
取a)中鎮痛消瘤軟膏涂敷20天后的直接涂于腫瘤皮膚組，不直接涂于腫瘤皮 膚組和對照組的雄性C57BL/6小鼠做HE染色和免疫組化染色分析。其中免疫組化 分析中所用的抗體為羊抗鼠VEGF抗體(北京博奧森生物技術有限公司)。
HE染色實驗結果表明，鎮痛消瘤軟膏直接涂抹于腫瘤皮膚后，腫瘤組織內血管 數量有明顯的減少(圖11A)，與對照組(圖11B)相比，每視野內血管數計數(n=6) 明顯減少，有顯著性差異(圖11C)。
免疫組化分析實驗結果表明，與對照組(圖12A)和不直接涂于腫瘤皮膚組相比 (圖12C)，直接涂于腫瘤皮膚組(圖12B)的血管內皮生長因子的表達有明顯的 減少。
上述實驗結果說明，本發明的鎮痛消瘤軟膏可以有效的抑制腫瘤血管的發生。實施例6、實施例3的鎮痛消瘤軟膏對膠質瘤的效應
在雄性Wistar大鼠(體重150-200克)背側皮下種入1X 109個C6膠質瘤細胞， 數周左右后會形成小的腫瘤包塊。
將植入C6膠質瘤細胞的雄性Wistar大鼠隨機分成3組，直接涂于腫瘤皮膚組、 不直接涂于腫瘤皮膚組和對照組，每組6只。直接涂于腫瘤皮膚組在腫瘤種植后22 天的雄性Wistar大鼠的腫瘤皮膚上涂覆實施例3的鎮痛消瘤軟膏；不直接涂于腫 瘤皮膚組在腫瘤種植后22天的雄性Wistar大鼠的非腫瘤皮膚上涂覆實施例3的鎮 痛消瘤軟膏；對照組在腫瘤種植后用乳膏基質處理的雄性Wistar大鼠。實施例3 的鎮痛消瘤軟膏按照每天200微升/ (100g體重'3平方厘米)的劑量透皮給藥， 連續給藥3天，并開始記錄腫瘤生長和體重變化。實驗重復3次。
實驗結果如圖7所示，在腫瘤種植后的第24天(實施例3的鎮痛消瘤軟膏涂 敷2天)，腫瘤大小上開始有差異，直接涂于腫瘤皮膚組的雄性Wistar大鼠的皮 下腫瘤沒有明顯的生長，在腫瘤種植后的26天和28天時腫瘤大小分別為653. 77 ±100.82 (立方毫米)和661. 15±780.92 (立方毫米)；不直接涂于腫瘤皮膚組和 對照組雄性Wistar大鼠的皮下腫瘤都有明顯的生長，在腫瘤種植后26天時腫瘤大 小分別為785. 12±714. 12 (立方毫米)和1005. 16±313. 4 (立方毫米)，在腫瘤 種植后的28天時腫瘤大小分別為802. 79±737. 79 (立方毫米)和1318. 2±256. 22 (立方毫米)。
實施例7、體外透皮實驗
用實施例1中制備的鎮痛消瘤軟膏進行體外透皮實驗。
取體重200士20g的雄性Wistar大鼠，麻醉，剔凈絨毛，小心剝皮，分離皮下 脂肪組織及毛細血管，用生理鹽水反復沖洗數遍，置冰箱保存，備用。
雄性Wistar大鼠皮膚3. 14平方厘米，進行體外透皮實驗。
體外透皮實驗方法如下將皮膚裝入透皮吸收儀(天津正通)，37°C， 200rpm， 按照O， 2， 4， 6， 8， 10， 16， 24小時采樣，用于測定軟膏的體外透皮動力學分析。
體外透皮動力學分析方法如下采用石墨爐原子吸收光譜分析法(Perkin-Elmer Corp.,美國)進行測定。
實驗結果如圖8表明，砷的滲透具有時間依賴關系。
實施例8、鎮痛消瘤藥物對細胞增殖抑制作用
按照實施例1的方法將雄黃和生姜制成納米顆粒(粒徑為60-200nm)。將雄黃和生姜納米顆粒按照l: l的質量比混合，得到消瘤藥物。
將消瘤藥物懸浮于水中，制成消瘤藥物含量分別為0、 0. 5、 1. 0、 1. 5和2. 0g/ml 的懸液，水懸液濃度采用石墨爐原子吸收光譜分析法(Perkin-Elmer Corp.，美 國)進行測定。
將B16黑色素瘤細胞(購自中科院上海細胞所)以1X105個/ml密度種入96 孔板，24小時之后，再分別加入上述濃度的抑瘤藥物水懸液，使B16細胞暴露在0、 0.5、 1.0、 L5和2.0g/ml的抑瘤藥物水懸液中48小時。然后用MTT實驗分析細 胞生長率(細胞生長率=各個濃度的抑瘤藥物00值+未加抑瘤藥物(0濃度)的OD 值*100%)。
MTT實驗結果如圖9所示，表明細胞的增殖以濃度依賴的方式被顯著抑制，抑 瘤藥物水懸液濃度小于0.2 g/ml，對增殖的抑制作用將會明顯減弱；當濃度大于 1.0 g/ml，則可以直接殺死腫瘤細胞。
實施例9、鎮痛消瘤藥物與細胞自噬作用
按照實施例1的方法將雄黃和生姜制成納米顆粒(粒徑為60-200nm)。將雄黃 和生姜納米顆粒按照l: l的質量比混合，得到抑瘤藥物。
將抑瘤藥物懸浮于水中，制成抑瘤藥物含量為0. 2g/ml的懸液，水懸液濃度采 用石墨爐原子吸收光譜分析法(Perkin-Elmer Corp.,美國)進行測定。
在Hela-LC3細胞中加入上述濃度的抑瘤藥物水懸液，使Hela-LC3細胞暴露于 0.2 g/ml的暴露于上述抑瘤藥物水懸液8h，熒光顯微鏡下觀察。
在Hela-LC3細胞中加入無菌水作為對照。
實驗結果表明，Hela-LC3細胞中出現吞噬泡點狀聚集(圖10A)，而在對照組 中則沒有這樣的現象(圖10B)，說明鎮痛消瘤軟膏的有效成分有很強的誘導細胞 自噬作用。
實施例10、藥物動力學分析和組織分布
在雄性C57BL/6小鼠(6-8周，體重20-24克)背側皮下種入1X 107個B16黑 色素瘤細胞， 一周左右后形成小的腫瘤包塊。
將植入B16黑色素瘤細胞的雄性C57BL/6小鼠隨機分成3組，直接涂于腫瘤皮 膚組、不直接涂于腫瘤皮膚組和對照組，每組6只。直接涂于腫瘤皮膚組在腫瘤種 植后9天的雄性C57BL/6小鼠的腫瘤皮膚上涂覆實施例2的鎮痛消瘤軟膏；不直接 涂于腫瘤皮膚組在腫瘤種植后9天的雄性C57BL/6小鼠的非腫瘤皮膚上涂覆實施例2的鎮痛消瘤軟膏；對照組在腫瘤種植后用乳膏基質處理的雄性C57BL/6小鼠。實 施例2的鎮痛消瘤軟膏按照每天100微升/ (20g體重 2平方厘米)的劑量透皮 給藥，連續給藥3天，采取腫瘤種植后9、 11、 13、 15和17天的雄性C57BL/6小 鼠的尾靜脈血，用于測定血砷含量。實驗重復3次。
砷含量測定方法采用石墨爐原子吸收光譜分析法(Perkin-Elmer Corp.，美 國)進行測定。
腫瘤種植20天時，處死上述各組的雄性C57BL/6小鼠，分離肝腎和腫瘤組織， 用于測定組織內砷含量，測定方法同上。
實驗結果表明，直接涂于腫瘤皮膚組的雄性C57BL/6小鼠的臟器中砷的分布較 其他組高，在腫瘤中分布最高，這與抗腫瘤呈相關關系(圖13)。血砷在直接涂于 腫瘤皮膚組和不直接涂于腫瘤皮膚組的雄性C57BL/6小鼠中沒有明顯差異(圖14)。
實施例11、鎮痛消瘤軟膏的鎮痛作用
從志愿者中選取3例肝癌晚期伴劇烈疼痛病人，給予本發明的鎮痛消瘤軟膏， 涂抹于肝臟部位皮膚，3天后止痛劑劑量減半，3病例的NRS評分記錄如下
病例NRS、平分
17分一3分/3日內
27分一3分/4日內
37分一3分/5日內
* NRS: 數字疼痛強度評分法(Numeral rating scale, NRS):用0-10的數字 代表不同程度的疼痛。0為無痛，IO為最嚴重疼痛。讓患者自己圈出一個最能代表 疼痛程度的數字。對比治療前后疼痛積分的差異和組間差異
0123456789 10 無痛 最痛 程度分級標準0:無痛 l-3:輕度疼痛
4- 6:中度疼痛 7-10:重度疼痛 上述實驗結果表明，給予本發明的鎮痛消瘤軟膏后患者的自覺癥狀明顯改善， 疼痛減輕。
權利要求
1、一種鎮痛消瘤藥物，它的活性成分是雄黃和生姜，所述雄黃和所述生姜的質量比為(1-3)∶(1-3)；所述雄黃和所述生姜的粒徑大小為60-500nm。
2、 根據權利要求1所述的藥物，其特征在于所述藥物中還含有載體，所述雄 黃、所述生姜和所述載體的質量比為(1-3) : (1-3) : (4-10)。
3、 根據權利要求2所述的藥物，其特征在于所述鎮痛消瘤軟膏的劑型為膏劑 或貼劑。
4、 根據權利要求2或3所述的藥物，其特征在于所述載體由下述7種物質中的至少一種組成甘油單硬脂酸酯、羥丙基甲基纖維素、肉豆蔻酸異丙酯、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、硬脂酸聚羥氧-40-酯或生理鹽水組成。
5、 根據權利要求4所述的藥物，其特征在于所述載體由如下物質組成所述 甘油單硬脂酸酯8-12%，所述羥丙基甲基纖維素0.5-1.5%，所述肉豆蔻酸異丙酯 8-12% ，所述尼泊金甲酯0.5-1.5%，所述尼泊金丙酯0. 5-1. 5%，所述硬脂酸聚羥氧 -40-酯9-12%和所述生理鹽水60-70%;所述百分含量為質量百分含量。
6、 根據權利要求5所述的藥物，其特征在于所述載體由如下物質組成所述 甘油單硬脂酸酯8%，所述羥丙基甲基纖維素1.5%，所述肉豆蔻酸異丙酯8%，所述尼 泊金甲酯1.5%，所述尼泊金丙酯1.5%，所述硬脂酸聚羥氧-40-酯12%和所述生理鹽水 67. 5%。
7、 根據權利要求5所述的藥物，其特征在于所述載體由如下物質組成所述 甘油單硬脂酸酯8%，所述羥丙基甲基纖維素1%，所述肉豆蔻酸異丙酯10%，所述尼泊 金甲酯1%，所述尼泊金丙酯1%，所述硬脂酸聚羥氧-40-酯12%和所述生理鹽水67%。
8、 根據權利要求5所述的藥物，其特征在于所述載體由如下物質組成所述 甘油單硬脂酸酯9%，所述羥丙基甲基纖維素1%，所述肉豆蔻酸異丙酯10%,所述尼泊 金甲酯0.5%，所述尼泊金丙酯0.5%，所述硬脂酸聚羥氧-40-酯12%和所述生理鹽水 67%。
9、 制備權利要求1所述的鎮痛消瘤藥物的方法，是將雄黃和生姜烘焙制成粉末 后，加工成60-500nm的顆粒，然后將所述雄黃和所述生姜按照所述質量份進行混合 得到鎮痛消瘤藥物。
10、 制備權利要求2至8中任一所述的鎮痛消瘤藥物的方法，是將雄黃和生姜烘 焙制成粉末后，加工成60-500nm的顆粒，然后將所述雄黃、所述生姜和所述載體按 照所述質量份進行混合后乳化，得到鎮痛消瘤藥物。
全文摘要
本發明公開了一種鎮痛消瘤藥物及其制備方法。該鎮痛消瘤藥物的活性成分是雄黃和生姜，所述雄黃和所述生姜的質量比為(1-3)∶(1-3)；所述雄黃和所述生姜的粒徑大小為60-500nm。所述藥物中還含有載體，所述雄黃、所述生姜和所述載體的質量比為(1-3)∶(1-3)∶(4-10)。加入所述載體后本發明的鎮痛消瘤藥物可制成鎮痛消瘤軟膏。本發明的鎮痛消瘤藥物毒副作用低，血藥濃度穩定。
文檔編號A61K36/9068GK101293086SQ20081011453
公開日2008年10月29日 申請日期2008年6月6日 優先權日2008年6月6日
發明者赟 劉, 周紅英, 周緒天, 穎 張, 溫龍平, 趙奇紅 申請人:中國科學技術大學;安慶市中醫藥鎮痛消瘤研究所