專利名稱：：拉米夫定制劑及其制備方法
技術領域：
：本發明涉及拉米夫定制劑領域，具體涉及一種拉米夫定膠囊、片劑及其制備方法。
背景技術：
：拉米夫定(Lamivudine)，其化學名為(2R-順式)_4_氨基_1_(2_羥甲基_1，3_氧硫雜環戊_5-基)-1H-嘧啶-2-酮，化學分子式C8HuN303S分子量229.26，結構式如下拉米夫定是核苷類抗病毒藥，分別于1995年和1998年批準用于治療人類免疫缺陷病毒(HIV)感染和CHB。拉米夫定對體外及實驗性感染動物體內的乙型肝炎病毒(HBV)有較強的抑制作用，可在HBV感染細胞和正常細胞內代謝生成拉米夫定三磷酸鹽，它是拉米夫定的活性形式，既是HBV聚合酶的抑制劑，亦是此聚合酶的底物。拉米夫定三磷酸鹽滲入到病毒DNA鏈中，阻斷病毒DNA的合成。拉米夫定三磷酸鹽不干擾正常細胞脫氧核苷的代謝，它對哺乳動物DNA聚合酶a和13的抑制作用微弱，對哺乳動物細胞DNA含量幾乎無影響。拉米夫定對線粒體的結構、DNA含量及功能無明顯的毒性。對大多數乙型肝炎患者的血清HBVDNA檢測結果表明，拉米夫定能迅速抑制HBV復制，其抑制作用持續于整個治療過程，同時使血清氨基轉移酶降至正常。長期應用可顯著改善肝臟壞死炎癥性改變，并減輕或阻止肝臟纖維化的進展。拉米夫定口服后吸收良好，成人口服拉米夫定O.lg約1小時左右達血藥峰濃度(Cmax)1.11.5ug/ml，生物利用度為80%85%。拉米夫定與食物同時服用可使達峰時間(Tmax)延遲0.252.5小時、血藥峰濃度(Cmax)下降1040%，但生物利用度不變。靜脈給藥研究結果表明拉米夫定平均分布容積(Vd)為1.3L/kg，平均系統清除率為0.3L/h/kg，拉米夫定主要(>70%)經有機陽離子轉運系統經腎清除，血消除半衰期(tl/2)為57小時。在治療劑量范圍內，拉米夫定的藥物代謝動力學呈線性關系，血漿蛋白結合率低。體外研究顯示與血清白蛋白結合率<16%36%。拉米夫定可通過血-腦脊液屏障進入腦脊液。拉米夫定主要以藥物原型經腎臟排泄，腎臟排泄約占總清除量的70%左右，僅5%10%被代謝成反式硫氧化物的衍生物。CN1255849A介紹了一種基本上不含乙醇及乙二胺四乙胺的拉米夫定口服液體制劑，但處方組成太復雜。CN101199491A介紹了一種拉米夫定片劑的制備方法，但工藝較繁瑣。
發明內容本發明所要解決的技術問題是提供一種拉米夫定制劑及其制備方法，以克服現有技術的不足。本發明所述的拉米夫定制劑，包括膠囊劑、片劑、顆粒劑或散劑；所述膠囊劑由膠囊和直接灌裝在所述膠囊中的拉米夫定原料組成，或者是由膠囊和直接灌裝在所述膠囊中的拉米夫定原料制成的顆粒組成，所述顆粒粒徑大小為12-16目篩的過篩物；所述片劑為由拉米夫定原料直接壓片或經制粒后壓片而成；所述的拉米夫定膠囊劑的制備方法之一，包括如下步驟將拉米夫定原料直接灌裝在膠囊中，即可獲得膠囊劑；所述的拉米夫定膠囊劑的制備方法之二，包括如下步驟將拉米夫定壓成大片，硬度0-20kg，將大片過12-16目篩，將過篩物灌裝在膠囊中，即可獲得膠囊劑；所述的拉米夫定膠囊劑的制備方法之三，包括如下步驟向100重量份拉米夫定中加入0-50重量份的純化水，制軟材，過16-20目篩，置烘箱中干燥，干顆粒過16-20目篩整粒，將過篩物灌裝在膠囊中，即可獲得膠囊劑；所述的拉米夫定片制備方法之一包括如下步驟將拉米夫定原料直接壓片，即可獲得片劑；所述的拉米夫定片制備方法之二，包括如下步驟將拉米夫定壓成大片，硬度0-20kg，將大片過12-16目篩，將過篩物壓片，即可獲得片劑；所述的拉米夫定片制備方法之三，包括如下步驟向100重量份拉米夫定中加入0-50重量份的水，制成為軟材，過16-20目篩，將篩余物置烘箱中干燥，然后過16-20目篩整粒，將過篩物壓片，即可獲得片劑；所述顆粒劑或散劑的制備方法之一包括如下步驟將拉米夫定原料直接制粒；所述顆粒劑或散劑的制備方法之二，包括如下步驟將拉米夫定壓成大片，硬度0-20kg，將大片過12-16目篩，將過篩物進行制粒即可獲得顆粒劑或散劑；所述顆粒劑或散劑的制備方法之三，包括如下步驟向100重量份拉米夫定中加入0-50重量份的純化水，制軟材，過16-20目篩，置烘箱中干燥，干顆粒過16-20目篩整粒，將過篩物制粒即可獲得顆粒劑或散劑。—般藥物制劑中，為到達安全有效，質量可控的要求，都需添加各種賦形劑。但是按照本發明制備的拉米夫定制劑，不僅含量均勻，溶出性和穩定性良好，而且處方中無需添加任何填充劑、崩解劑、助流劑、潤滑劑等輔料，成本顯著降低；所需工藝都是制劑生產中制粒、過篩、烘干等簡單常規的操作，易于掌握與調節。具體實施方式實施例1拉米夫定膠囊將100g拉米夫定原料直接灌裝膠囊，制得1000粒。每粒含量為0.lg。采用中國藥典規定的方法進行試驗，結果見表1。表1直接灌裝膠囊影響因素試驗結果4<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>實施例2拉米夫定膠囊拉米夫定100g共制得1000粒先將拉米夫定壓成大片，硬度4kg，將大片過14目篩，將過篩物灌裝膠囊。采用中國藥典規定的方法進行試驗，結果見表2。表2干法制粒膠囊影響因素試驗結果<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>實施例3拉米夫定膠囊拉米夫定100g7JC15g共制得1000粒向100g拉米夫定中加入15g的水，制軟材，過18目篩，將過篩物置烘箱中，6(TC干燥2小時，干顆粒過18目篩整，灌裝膠囊。采用中國藥典規定的方法標準進行試驗，結果見表3。表3加水制粒膠囊影響因素試驗結果\^牛高溫60'C高濕75%光照4500XLo天5天io天5天io天5天io天30min溶出度。/。100.66100.2997.5398.3097.77101.88100.07含量％99.5699.1099.6399.0299.3299.0999.21單一最大雜質％0.060.080.050.070.060.060.06總雜質％0.150.200.140.160.140.150.11水楊酸NDNDNDNDNDNDND對映體NDNDNDNDNDNDND實施例4拉米夫定顆粒劑拉米夫定100g純化水15g共制得1000包向100g拉米夫定中加入15g的純化水，制軟材，過18目篩，置烘箱中干燥，6(TC干燥2小時，干顆粒過18目篩整即可。實施例5拉米夫定顆粒劑拉米夫定100g純化水15g共制得1000包向100g拉米夫定中加入15g的水，制軟材，過18目篩，置烘箱中干燥，6(TC干燥2小時，干顆粒過18目篩整即可。實施例6拉米夫定片拉米夫定100g共制得1000片將拉米夫定原料直接壓片。實施例7拉米夫定片拉米夫定100g共制得1000片先將拉米夫定壓成大片，硬度10kg，將大片過14目篩，將過篩物，壓片。實施例8拉米夫定片拉米夫定100g67JC18g共制得1000片向lOOg拉米夫定中加入18g的水，制軟材，過16目篩，置烘箱中干燥，5(TC干燥3小時，干顆粒過16目篩整，壓片。權利要求拉米夫定制劑，其特征在于，包括膠囊劑、片劑、顆粒劑或散劑；所述膠囊劑由膠囊和直接灌裝在所述膠囊中的拉米夫定原料組成，或者是由膠囊和直接灌裝在所述膠囊中的拉米夫定原料制成的顆粒組成；所述片劑為由拉米夫定原料直接壓片或經制粒后壓片而成。2.根據權利要求1所述的拉米夫定制劑，其特征在于，所述膠囊中的拉米夫定原料制成的顆粒或顆粒劑或散劑的顆粒的粒徑大小為12-16目篩的過篩物。3.權利要求l所述的拉米夫定制劑的制備方法，其特征在于，包括如下步驟將拉米夫定原料直接灌裝在膠囊中，即可獲得膠囊劑；將拉米夫定原料直接裝袋即可獲得顆粒劑或散劑。4.權利要求l所述的拉米夫定制劑的制備方法，其特征在于，包括如下步驟將拉米夫定壓成大片，硬度0-20kg，將大片過12-16目篩，將過篩物灌裝在膠囊中，即可獲得膠囊劑；將過篩物裝袋即可獲得顆粒劑或散劑。5.權利要求1所述的拉米夫定制劑的制備方法，其特征在于，包括如下步驟向100重量份拉米夫定中加入0-50重量份的純化水，制軟材，過16-20目篩，置烘箱中干燥，干顆粒過16-20目篩整粒，將過篩物灌裝在膠囊中，即可獲得膠囊劑；將過篩物裝袋即可獲得顆粒劑或散劑。6.權利要求l所述的拉米夫定制劑的制備方法，其特征在于，包括如下步驟將拉米夫定原料直接壓片，即可獲得片劑。7.權利要求l所述的拉米夫定制劑的制備方法，其特征在于，包括如下步驟將拉米夫定壓成大片，硬度0-20kg，將大片過12-16目篩，將篩余物壓片，即可獲得片劑。8.權利要求1所述的拉米夫定制劑的制備方法，其特征在于，包括如下步驟向100重量份拉米夫定中加入0-50重量份的水，制成為軟材，過16-20目篩，將篩余物置烘箱中干燥，然后過16-20目篩整粒，將篩余物壓片，即可獲得片劑。全文摘要本發明提供了一種拉米夫定制劑及其制備方法，所述制劑包括膠囊劑、片劑、顆粒劑或散劑；所述膠囊劑由膠囊和直接灌裝在所述膠囊中的拉米夫定原料組成，或者是由膠囊和直接灌裝在所述膠囊中的拉米夫定原料制成的顆粒組成；所述片劑為由拉米夫定原料直接壓片或經制粒后壓片而成；所述顆粒劑為拉米夫定原料直接制粒的產物；所述散劑為拉米夫定原料直接粉碎后的產物。本發明制備的拉米夫定制劑，不僅含量均勻，溶出性和穩定性良好，而且處方中無需添加任何填充劑、崩解劑、助流劑、潤滑劑等輔料，成本顯著降低；所需工藝都是制劑生產中制粒、過篩、烘干等簡單常規的操作，易于掌握與調節。文檔編號A61P31/00GK101732316SQ200810202818公開日2010年6月16日申請日期2008年11月17日優先權日2008年11月17日發明者李金亮,蔡志剛,馬素偉申請人:上海迪賽諾醫藥發展有限公司;上海迪賽諾醫藥投資有限公司