一種胞嘧啶中間體3，3-二乙氧基丙腈的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及化學與醫藥學領域，具體涉及一種胞嘧啶中間體3,3-二乙氧基丙腈 制備方法。
【背景技術】
[0002] 3, 3-二乙氧基丙腈是合成胞嘧啶的重要原料，而胞嘧啶是重要的合成中間體，用 于合成胞苷、拉米夫定、胞苷酸等核苷類藥物，國內外市場空間巨大。
[0003] 3, 3-二乙氧基丙腈的結構如式V :
[0005] 目前，在工業上合成3, 3-二乙氧基丙腈的方法是：以乙腈為原料，在過量甲醇鈉 或乙醇鈉作用下，和甲酸乙酯反應，得到腈基乙醛鈉鹽，腈基乙醛鈉鹽和過量的酸乙醇反 應，得到1，3-二乙氧基丙腈。這個方法的缺點是用到大量的甲醇鈉和酸乙醇（HCl/EtOH)， 增加了反應步驟，提高了成本，環境污染大。隨著國家對于環境保護更嚴格的管控，限制了 該方法的進一步應用。
【發明內容】
[0006] 為了解決現有技術的不足，本發明提供了一種胞嘧啶中間體3,3_二乙氧基丙腈 的制備方法。
[0007] 本發明的技術方案是：一種胞嘧啶中間體3,3_二乙氧基丙腈的制備方法，包括以 下步驟：步驟1 :以乙腈為原料，在催化劑的作用下，與，過氧化叔丁醇（TBHP)反應，繼而 和一氧化碳氣體發生羰基化反應，得到腈基乙醛；步驟2 :腈基乙醛在催化量的酸乙醇作用 下，與乙醇反應得到3，3-二乙氧基丙腈。
[0008] 本發明的進一步改進包括：
[0009] 所述的催化劑是三氯化鐵。
[0010] 所述的催化劑的量是10mol%〇
[0011] 用此方法得到的3,3_二乙氧基丙腈，和尿素發生縮合反應，用于制備胞嘧啶，合 成效果好，胞嘧啶質量高。說明了 3,3_二乙氧基丙腈品質的可靠。
[0012] 其反應歷程為：
[0014] 反應機理：
[0015] 該反應不同于現有方法中靠強堿奪取乙腈氫質子的反應機理，而是利用自由基反 應機理奪取乙腈氫質子，得到乙腈自由基，繼而和一氧化碳發生羰基化反應，直接得到腈基 乙醛（IV)。腈基乙醛在催化量的酸乙醇作用下，生成3, 3-二乙氧基丙腈（V)。
[0016] 具體為取3,3_二乙氧基丙腈（50(^，3.6111〇1)，尿素（2358,3.9111〇1)，加入到甲苯 (1L)中，加入氫氧化鈉（140g，3. 6mol)，回流反應12小時，降至室溫，將反應液真空濃縮，溶 于熱水，加冰醋酸調pH至7.0,有固體結晶出來，過濾，用水重結晶得白色結晶350g，即為胞 嘧啶，收率89%。
[0017] 本發明提供的合成方法，乙腈羰基化步驟中，不需要過量的甲醇鈉或乙醇鈉，條件 為溫和的中性條件；將酸化步驟中過量的酸乙醇，改變為10%的酸乙醇，降低了成本，更加 安全環保。反應僅需要兩步，路線短，不需要使用過量的甲醇鈉和酸乙醇，操作簡便，易于產 業化。該方法以乙腈為原料，在催化量三氯化鐵的作用下，與氧化劑TBHP反應，繼而和C0 氣體發生羰基化反應，得到腈基乙醛，腈基乙醛在催化量的酸乙醇作用下，得到3,3_二乙 氧基丙腈。
【具體實施方式】
[0018] 下面結合實施例對本發明做詳細說明。
[0019] 實施例1 :
[0020] 過氧化叔丁醇（5mL，52mmol)，三氯化鐵（0. 84g，5. 2mmol)和乙腈（10mL)加入到反 應罐中，通入一氧化碳氣體，保持壓力為5-10個大氣壓，加熱到120°C，反應10小時，反應結 束后，降至室溫，將剩余的一氧化碳氣體排掉，過濾，將母液轉移到茄形瓶中，真空濃縮，得 到腈基乙醛。
[0021] 腈基乙醛不需要進一步純化，直接加入乙醇（10mL)和酸乙醇（lmL)，室溫攪拌，反 應8小時，將母液轉移到茄形瓶中，真空濃縮，殘留液精餾，得到3, 3-二乙氧基丙腈（V)，收 率 76%〇
[0022] 實施例2 :
[0023] 過氧化叔丁醇（50mL，520mmol)，三氯化鐵（8. 4g，52mmol)和乙腈（100mL)加入到 反應罐中，通入一氧化碳氣體，保持壓力為5-10個大氣壓，加熱到120°C，反應10小時，反應 結束后，降至室溫，將剩余的一氧化碳氣體排掉，過濾，將母液轉移到茄形瓶中，真空濃縮， 得到腈基乙醛。
[0024] 腈基乙醛不需要進一步純化，直接加入乙醇（50mL)和酸乙醇（10mL)，室溫攪拌， 反應8小時，將母液轉移到茄形瓶中，真空濃縮，殘留液精餾，得到3, 3-二乙氧基丙腈（V)， 收率79%。
[0025] 實施例3 :
[0026] 過氧化叔丁醇（500mL，5. 2mol)，三氯化鐵（84g，520mmol)和乙腈（1L)加入到反應 罐中，通入一氧化碳氣體，保持壓力為5-10個大氣壓，加熱到120°C，反應15小時，反應結束 后，降至室溫，將剩余的一氧化碳氣體排掉，過濾，將母液真空濃縮，得到腈基乙醛。
[0027] 腈基乙醛不需要進一步純化，直接加入乙醇（500mL)和酸乙醇（50mL)，室溫攪拌， 反應8小時，將母液轉移到茄形瓶中，真空濃縮，殘留液精餾，得到3, 3-二乙氧基丙腈（V) 收率77%。
[0028] 實施例4 :
[0029] 3,3_ 二乙氧基丙腈（500g，3. 6mol)，尿素（235g，3. 9mol)，加入到甲苯（1L)中，加 入氫氧化鈉（140g，3. 6mol)，回流反應12小時，降至室溫，將反應液真空濃縮，溶于熱水，加 冰醋酸調pH至7. 0，有固體結晶出來，過濾，用水重結晶得白色結晶350g，即為胞嘧啶，收率 89%〇
[0030] 實施例5 :
[0031] 3,3_ 二乙氧基丙腈（50g，360mol)，尿素（23. 5g，390mol)，加入到甲苯（200L)中， 加入氫氧化鈉（14g，360mol)，回流反應12小時，降至室溫，將反應液真空濃縮，溶于熱水， 加冰醋酸調pH至7. 0,有固體結晶出來，過濾，用水重結晶得白色結晶35g，即為胞嘧啶，收 率 89%。
[0032] 實施例6 :
[0033] 過氧化叔丁醇（50mL，520mmol)，三氯化鐵（4. 2g，26mmol)和乙腈（100mL)加入到 反應罐中，通入一氧化碳氣體，保持壓力為5-10個大氣壓，加熱到120°C，反應10小時，反應 結束后，降至室溫，將剩余的一氧化碳氣體排掉，過濾，將母液轉移到茄形瓶中，真空濃縮， 得到腈基乙醛。
[0034] 腈基乙醛不需要進一步純化，直接加入乙醇（50mL)和酸乙醇（10mL)，室溫攪拌， 反應8小時，將母液轉移到茄形瓶中，真空濃縮，殘留液精餾，得到3, 3-二乙氧基丙腈（V)， 收率71 %。
[0035] 實施例7 :
[0036] 過氧化叔丁醇（50mL，520mmol)，三氯化鐵（17g，104mmol)和乙腈（100mL)加入到 反應罐中，通入一氧化碳氣體，保持壓力為5-10個大氣壓，加熱到120°C，反應10小時，反應 結束后，降至室溫，將剩余的一氧化碳氣體排掉，過濾，將母液轉移到茄形瓶中，真空濃縮， 得到腈基乙醛。
[0037] 腈基乙醛不需要進一步純化，直接加入乙醇（50mL)和酸乙醇（10mL)，室溫攪拌， 反應8小時，將母液轉移到茄形瓶中，真空濃縮，殘留液精餾，得到3, 3-二乙氧基丙腈（V)， 收率79%。
[0038] 以上顯示和描述了本發明的基本原理和主要特征和本發明的優點。本行業的技術 人員應該了解，本發明不受上述實施例的限制，上述實施例和說明書中描述的只是說明本 發明的原理，在不脫離本發明精神和范圍的前提下，本發明還會有各種變化和改進，這些變 化和改進都落入要求保護的本發明范圍內。本發明要求保護范圍由所附的權利要求書及其 等效物界定。
【主權項】
1. 一種胞嘧啶中間體3, 3-二乙氧基丙腈的制備方法，其特征在于，包括以下步驟： 步驟1 :以乙腈為原料，在催化劑的作用下，與過氧化叔丁醇反應，繼而和C0氣體發生 羰基化反應，得到腈基乙醛； 步驟2 :腈基乙醛在催化量的酸乙醇作用下，與乙醇反應得到3,3_二乙氧基丙腈。2. 根據權利要求1所述的一種胞嘧啶中間體3, 3-二乙氧基丙腈的制備方法，其特征在 于，所述的催化劑是三氯化鐵。3. 根據權利要求2所述的一種胞嘧啶中間體3,3_二乙氧基丙腈的制備方法，其特征在 于，所述的催化劑的量是1Omo1 %。4. 根據權利要求2所述的一種胞嘧啶中間體3,3_二乙氧基丙腈的制備方法，其特征在 于，過氧化叔丁醇與三氧化鐵的物質的量比為10 :1，C0的壓力為5-10個大氣壓，反應溫度 為120°C，反應10小時。5. 根據權利要求1所述的一種胞嘧啶中間體3, 3-二乙氧基丙腈的制備方法，其特征在 于，所述腈基乙醛與酸乙醇的物質的量之比為10 :1，室溫反應8小時。
【專利摘要】本發明公開了一種胞嘧啶中間體3，3-二乙氧基丙腈的制備方法，包括以下步驟：步驟1：以乙腈為原料，在催化劑的作用下，與,過氧化叔丁醇(TBHP)反應，繼而和一氧化碳氣體發生羰基化反應，得到腈基乙醛；步驟2：腈基乙醛在催化量的酸乙醇作用下，與乙醇反應得到3，3-二乙氧基丙腈。用此方法得到的3，3-二乙氧基丙腈，和尿素發生縮合反應，用于制備胞嘧啶，合成效果好，胞嘧啶質量高。該反應不同于現有方法中靠強堿奪取乙腈氫質子的反應機理，而是利用自由基反應機理奪取乙腈氫質子，得到乙腈自由基，繼而和一氧化碳發生羰基化反應，直接得到腈基乙醛。腈基乙醛在催化量的酸乙醇作用下，生成3，3-二乙氧基丙腈。
【IPC分類】C07C255/15, C07C255/17, C07D239/47, C07C253/30
【公開號】CN105399646
【申請號】CN201510952136
【發明人】夏然, 孫莉萍, 陳磊山, 張偉
【申請人】新鄉學院
【公開日】2016年3月16日
【申請日】2015年12月18日