專利名稱：阿奇霉素滴眼劑及其制備方法
技術領域：
本發明屬于醫藥技術領域，涉及一種阿奇霉素滴眼劑及其制備方法。具 體的說是阿奇霉素與適宜輔料的凍干粉和其配套的等滲緩沖液組成的滴眼 液及其制備方法。
背景技術：
許多眼部疾病如青光眼，結膜炎，角膜炎等，如果得不到及時控制和 有效治療最終將導致失明的嚴重后果。使用適宜的藥物能夠有效控制病情, 緩解或根除癥狀。
阿奇霉素(Azithromycin C3SH72N2012，分子量748.99)是一種半合成 的雜氮十五元環的大環內酯類抗生素。與母體原料紅霉素相比，阿奇霉素 具有對酸比較穩定，在機體組織中濃度高，作用持續時間長，抗菌譜廣， 副作用低等優點。阿奇霉素對常見致病菌中的革蘭氏陽性球菌具有強抗菌 活性，對金葡萄菌，溶血性鏈球菌，肺炎鏈球菌，草綠色鏈球菌，奈瑟氏 鏈球菌，嗜血流感桿菌等MIC<0. 06mf/L,與羅紅霉素，紅霉素相似或稍 強。革蘭氏陰性菌中的大腸桿菌，產氣桿菌，枸櫞酸桿菌，不動桿菌及消 化鏈球菌等，阿奇霉素的抗菌作用強于羅紅霉素與紅霉素。
據文獻報道，阿奇霉素口服制劑適宜治療衣原體和其它易感病原體引 起的結膜炎癥等眼部感染，而現在人群中結膜炎的發病率很高，尤其是由 沙眼衣原體導致的沙眼更是普遍，我國有10%以上的盲人是患沙眼致盲的。 目前臨床上治療沙眼尚無特別好的眼用制劑。現有的阿奇霉素各劑型治療 眼部感染時，需要至少口服0.5-1.0 g劑量的阿奇霉素，才能使人房水， 淚液及結膜組織中阿奇霉素含量達到最小抑菌濃度，這樣造成很大浪費。 而且為治療眼睛局部感染卻導致全身各組織中均有較高的血藥濃度，會造 成副作用，肝臟負擔重等不良后果。同時口服大劑量阿奇霉素時可能干擾 胃腸道內正常菌群。
然而阿奇霉素水溶性很差，無法直接制備成滴眼液，在現有的技術中，
阿奇霉素的液體制劑的制備大多采用將阿奇霉素與適當的酸成鹽的方法， 以提高其溶解度。成鹽后阿奇霉素在水中的溶解度得到了很大的提高，但
是其水溶液穩定性卻很差，使得制備其滴眼液面臨巨大的難題。
發明內容
本發明的目的在于制備一種穩定的，易于工業化生產的阿奇霉素眼用 制劑。提供一種阿奇霉素眼用凍干產品以及滴眼液，使其在貯藏過程中保 持其化學和物理性質的穩定，避免降解產物的產生，以解決阿奇霉素液體
制劑的穩定性問題。
70年代末，英國weyth公司首先將注射劑的冷凍干燥技術應用在口服 制劑上，開始研究口服凍干組合物，80年代謝勒公司參與研發，重點研究 高效低耗的工業化生產。口服凍干組合物是釆用真空冷凍干燥的方法生產， 通常包括三步1凍結將藥液置于模具中，冷凍至完全凝固、成型；2升華干燥用減壓升溫等方法將水分和溶質分離；3包裝。
目前，在國內外的研究中，對于冷凍干燥粉針，以及冷凍干燥口腔速 溶片的研究已經曰趨成熟，本發明擬將冷凍干燥技術用于滴眼劑的制備， 用以提高在水溶液中不穩定的藥物的穩定性，如阿奇霉素。具體方式為， 首先將阿奇霉素與適宜輔料冷凍干燥成片劑，然后制備含有適當防腐劑的 等滲緩沖液，患者臨用之前將片劑投入到配套的專用液當中，片劑應迅速 崩解。該片劑應具有如下要求1成型性良好，以便有利于產品的生產、 包裝、運輸以及使用。2崩解速度快，以便于患者的使用。
另外一種實施方式為將凍干前的藥液裝入專用的塑料滴眼液瓶中，直 接進行凍干，患者在臨用前將配套緩沖液倒入前述含藥的瓶子中，搖晃后 即可使用。
本發明是通過如下技術方案來實現的
本發明包括阿奇霉素凍干粉或片劑和等滲緩沖液兩部分:其中
1、 阿奇霉素粉或片劑中含有阿奇霉素可溶性鹽，還含有凍干支撐劑， 凍干保護劑，每個單計量包裝中各組分的重量份配比為(重量百分比)
阿奇霉素30-60 酸1 ~ 10
凍干支撐劑5~50 凍干保護劑4~40
其中酸為磷酸、硫酸、鹽酸、乳糖酸、門冬氨酸、天冬氨酸、馬來酸、 富馬酸、蘋果酸，任選其中的一種。
凍干支撐劑優選于明膠，海藻糖，普魯蘭。 凍干保護劑優選于甘露醇、右旋糖酐、麥芽糖、蔗糖。 具體制備方式如圖1所示。
2、 與上述眼用凍干產品使用的配套等滲緩沖液中，含有注射用水，還 含有PH調節劑、等滲調節劑、金屬離子絡合劑、防腐劑、粘度調節劑。 每個單計量包裝中各組分的配比為(各輔料的質量比例)
pH調節劑10~50份 等滲調節劑1~10份 金屬離子絡合劑1~5份 防腐劑1~5份 粘度調節劑1~10份 純化水加至適量
其中PH調節劑優選自磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鉀、磷酸氫 二鉀、硼酸、硼砂。
等滲調節劑優選自甘露醇、氯化鈉、硼酸，葡萄糖、氯化鉀。 金屬離子絡合劑優選自依地酸二鈉。
防腐劑優選自尼泊金酯類、苯扎溴銨、苯扎氯銨、柳硫汞、山梨酸、苯 甲酸鈉。
粘度調節劑優選自PVP、甲基纖維素、HPMC、卡波姆、透明質酸鈉、泊洛沙姆、海藻酸鈉、殼聚糖。
患者使用前，將片劑投入到配套的專用液當中，片劑應迅速崩解；或將 凍干前的藥液裝入專用的塑料滴眼液瓶中，直接進行凍干，患者在臨用前 將配套緩沖液倒入前述含藥的瓶子中，搖晃后即可使用。
本發明將奇霉素凍干粉和其溶液分別配制，其在貯藏過程中保持其化 學和物理性質的穩定，避免降解產物的產生，以解決阿奇霉素液體制劑的 穩定性問題。
圖1為凍干產品的制備方法
具體實施例方式
在以下實施例中進一步舉例說明本發明，這些實施例僅用于說明本發 明，而對本發明沒有限制。 實施例1 凍干產品
阿奇霉素
明膠
腦C
2. lg 0. 35g 1.4g 12ml
甘露醇
10%磷酸
純水
至70 ml
制成100片(瓶)
等滲緩沖液
MP04 12H20
3. 313g 6. 3575g
NaH2P04 . 2H20
透明質酸鈉
氯化鈉
0. 5g 0. 95g
0. 15 g 0. 5 g
500 ml
羥苯乙酯 依地酸二鈉
純水加至
制成100瓶
實施例2
凍干產品
阿奇霉素
甘露醇
10%磷酸
純水
2. lg 1. 8g 12ml
至70 ml
制成100片(瓶)等滲緩沖液:
Na2HP04 12H20
NaH2P04 . 2H20
透明質酸鈉
羥苯乙酯
依地酸二鈉
純水加至
制成100片(瓶)
3, 313g 6. 3575g lg
0. 15 g 0. 5 g 500 ml
制成100瓶
實施例4
凍干產品:
阿奇霉素
明膠
腦C
甘露醇 10%磷酸
純水
5g 1.5g 0. 5g 1.4g
12ml 70 ml
制成100片(瓶)
等滲緩沖液:
12H20
2H20
酸鈉
酉k
旨
』鈉
3. 313g 6. 3575g 0. 5g 0. 95g 0. 15 g 0. 5 g 500 ml
制成100瓶
實施例3
凍干產品:
明膠 固C
甘露醇 10%磷酸
純水
5g 1.8g
0. 35g
12ml 70 ml
g g質鈉乙酸加
H 明化苯地水
化 透氯羥依純等滲緩沖液:
Na2HP04 12H20
NaH2P04 2H20
透明質酸鈉
氯化鈉
苯扎氯銨
依地酸二鈉
純水加至
3. 313g 6. 3575g lg
0. 95g 0.2 g 0. 5 g 500 ml
制成100瓶
凍干產品的制備方法凍干產品的制備方法為將阿奇霉素與10%磷酸溶 液混合，加入全量70 %的注射用水，并加入HPMC、甘露醇，攪拌使溶 解，使用0.22 iam濾膜過濾除菌，作為相A;取處方量的明膠，加入全 量10°/。的注射用水，IOO'C水浴加熱30min，作為相B,混合A相和B相， 加入足量的注射用水并將2相混合均勻。用移液槍將上述混合液定量轉 移至專用凍干模具中，-8(TC冰箱預凍5小時，然后轉入真空冷凍干燥 機凍干即得。
等滲緩沖液的制備方法將處方量的尼泊金乙酯加入注射用水中水 浴加熱使其溶解，然后依次加入處方量的緩沖鹽、等滲調節劑，防腐劑、 金屬離子絡合劑，補注射用水至足量，12rC熱壓滅菌2G min,分裝即
通過穩定性考察試驗，該滴眼劑性狀、鑒別、PH值、微生物含量限 度、含量測定等均符合規定。
動物急性毒性試驗顯示，對兔角膜應用阿奇霉素滴眼劑之后，角膜 完整、光滑。結果表明多次給藥，對角膜上皮無影響。
對兔眼刺激性試驗，參照中華人民共和國衛生部《新藥審批辦法》 中關于臨床前研究的有關規定，采用一次滴藥法進行兔眼的刺激性試 驗。用生理鹽水作對照，在
給藥后1、 2、 4、 24、 48和72小時，觀察角膜、結膜、虹膜及分 泌物情況。根據刺激性試驗積分和判定標準，結果表明阿奇霉素凍千滴 眼劑對兔眼無刺激性。
家兔眼內消除動力學試驗結果表明，阿奇霉素凍干滴眼劑的 AUCO-1、 MRT分別是對照組(阿奇霉素普通滴眼液)的4. 07倍和1. 78 倍，顯著提高了生物利用度和眼內滯留時間。
權利要求
1. 阿奇霉素滴眼劑，其特征在于包含阿奇霉素凍干粉和與其配套的等滲緩沖液，其中阿奇霉素凍干粉含有阿奇霉素可溶性鹽、酸、凍干支撐劑、凍干保護劑，其特征在于各成分的組成如下(質量百分比)阿奇霉素 30～60酸 1～10凍干支撐劑 5～30凍干保護劑 4～40；與其配套的等滲緩沖液包括注射用水、pH調節劑、等滲調節劑、金屬離子絡合劑、防腐劑、粘度調節劑，各組分的配比為(各輔料的質量比例)pH調節劑 10～50份等滲調節劑 1～10份金屬離子絡合劑 1～5份防腐劑 1～5份粘度調節劑 1～10份純化水加至適量。
2. 根據權利要求1所述的阿奇霉素滴眼劑，其特征在于所述的酸為磷 酸、硫酸、鹽酸、乳糖酸、門冬氨酸、天冬氨酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸，任選其中的一種；凍干支撐劑優選于明膠，海藻糖，普魯蘭；凍干保 護劑優選于甘露醇、右旋糖酐、麥芽糖、蔗糖；所述的pH調節劑優選自磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、硼酸、硼砂；等滲調節劑優選自甘露醇、氯化鈉、硼酸，葡萄 糖、氯化鉀；金屬離子絡合劑優選自依地酸二鈉；防腐劑優選自尼泊金酯 類、苯扎溴銨、苯扎氯銨、柳硫汞、山梨酸、苯甲酸鈉；粘度調節劑優選 自pvp、甲基纖維素、hpmc、卡波姆、透明質酸鈉、泊洛沙姆、海藻酸鈉、殼聚糖。
3. 阿奇霉素滴眼劑的制備方法，其特征在于 凍干粉的制備方法將阿奇霉素與10 y。酸溶液混合，加入全量70 %的注射用水，并加入凍干保護劑，攪拌使溶解，使用O. 22 ym濾膜過濾 險菌，作為相A;取處方量的凍干支撐劑，加入全量10%的注射用水，100 。C水洛加熱30min，作為相B,混合A相和B相，加入足量的注射用水并 將2相混合均勻。用移液槍將上述混合液定量轉移至專用凍干模具中，-8(TC冰箱預凍5小時，然后轉入真空冷凍干燥機凍干即得；等滲緩沖液的制備方法將處方量的防腐劑加入注射用水中水洛加熱 使其溶解，然后依次加入處方量的緩沖鹽、等滲調節劑，防腐劑、金屬離 子絡合劑，補注射用水至足量，12rC熱壓滅菌"min,分裝即得。
4、 根據權利要求l所述的阿奇霉素滴眼劑，其特征在于阿奇霉素凍干粉可以以粉末形式使用，也可以以片劑形式使用。
5、 根據權利要求4所述的阿奇霉素滴眼劑，其特征在于當阿奇霉素凍干粉以粉末形式使用時，臨用前將配套緩沖液倒入含阿奇霉素凍干粉的瓶子中，搖晃后使用；當阿奇霉素以片劑形式使用時，臨用前，將片劑 投入到配套的等滲緩沖液當中，片劑應迅速崩解。
全文摘要
本發明屬于醫藥技術領域，公開了阿奇霉素滴眼劑及其制備方法。該滴眼劑包括阿奇霉素凍干粉和與其配套的等滲緩沖液，阿奇霉素凍干粉的組成如下(質量百分比)阿奇霉素30～60，酸1～10，凍干支撐劑5～30，凍干保護劑4～40；與其配套的等滲緩沖液的各輔料重量比例組成如下pH調節劑10～50份，等滲調節劑1～10份，金屬離子絡合劑1～5份，防腐劑1～5份，粘度調節劑1～10份，純化水加至適量。本發明具有用量少，全身副作用小，直接在眼部吸收，快速到達有效抑菌濃度，迅速發揮治療作用的優點；將阿奇霉素凍干粉和其溶液分別配制，其在貯藏過程中保持化學和物理性質的穩定，避免降解產物的產生，以解決阿奇霉素液體制劑的穩定性問題。
文檔編號A61P31/04GK101433519SQ20081022996
公開日2009年5月20日 申請日期2008年12月19日 優先權日2008年12月19日
發明者何仲貴, 劉曉紅, 進 孫, 孫英華, 徐士釗, 王永軍 申請人:沈陽藥科大學