專利名稱：一種口服復方紫杉醇膠囊劑及制備方法
技術領域：
本發明涉及藥品的制備領域，尤其是一種提高了紫杉醇的口服 生物利用度的治療癌癥的膠囊劑及其制備方法。
背景技術：
癌癥危害人類健康，已成為導致人類死亡的主要疾病之一， 與病毒性疾病、老年性疾病并稱為現代醫學的三大挑戰。
紫杉醇的主要藥理活性是抗腫瘤，臨床用于治療卵巢癌，乳房癌，肺癌 和鼻咽癌。其作用機制是在細胞分裂時能與細胞微管蛋白結合，使細胞內形 成穩定的微管束，以干擾細胞周期的G — 2有絲分裂，從而抑制腫瘤細胞的生 長。紫杉醇的劑量限制毒性主要為神經毒性、骨髓抑制以及心臟和腎臟毒 性。
紫杉醇難溶于水，口服生物利用度極低。現行用于化療的紫杉醇制劑 (Paclitaxel—是將紫杉醇溶于聚氧乙烯蓖麻油(Cremphor EL)與無水乙醇 1:1的混合液中，濃度為7mmol/L，給藥前用0. 9%生理鹽水或5%葡萄糖液稀 釋到終濃度0.35 1.4 mmol/L。在用藥時需要使用一系列過濾器，以防止將 一些小顆粒注入體內。紫杉醇的給藥方案為每三周一次3 h或24 h靜脈注射， 藥量為135或175 mg/m2。此外紫杉醇還可以通過靜脈和腹腔輸注給藥。
紫杉醇注射劑雖然已得到了廣泛的應用，但其仍存在很多不足。1、穩定 性和水溶性較差；2、與某些靜脈輸人設備不相容；3、嚴重的過敏反應(主要 是復合溶媒中的聚氧乙烯蓖麻油在體內降解時能釋放組織胺，會發生嚴重的 過敏反應，臨床需要通過預先給患者服用甾體激素和H及H2受體拮抗劑或延 長輸注時間來克服不良反應的發生)；4 、更為一重的是紫杉醇在臨床抗腫瘤 治療中，出現了多藥耐藥性，而導致治療的失敗。
口服給藥是最方便的給藥途徑，而紫杉醇(TAX) 口服時卻存在生物利用 度極差的問題，難于經口服給藥。文獻報道，由于胃腸道上皮細胞膜上存在 P-gp (P糖蛋白抑制劑)，導致紫杉醇被泵出腫瘤細胞，出現臨床上的抗腫瘤 藥物的多藥耐藥現象。 一
發明內容
發明目的本發明提供一種口服復方紫杉醇膠囊劑及制備方法，其目的在 于提高紫杉醇口服藥的溶解度和穩定性，以及通過聯合給藥達到調高紫杉醇 口服生物利用度和克服紫杉醇多藥耐藥等方面存在的問題。
技術方案本發明是通過以下技術方案來實現的
一種口服復方紫杉醇膠囊劑，用于治療卵巢癌、乳房癌、肺癌和鼻咽癌， 其特征在于所述膠囊劑的內容物為固態，由紫杉醇包合物和漢防己甲素組成，
其中紫杉醇包合物的組份占總內容物質量的80 99%，漢防己甲素的的組份占
總內容物質量的1 20%;
-所述紫杉醇包合物由環糊精和紫杉醇組成，環糊精與紫杉醇的摩爾比為環 糊精紫杉醇=1: 10 1: 60;其中的環糊精選用a-環糊精、P-環糊精、羥
丙基一p-環糊精、羥乙基一P-環糊精、二甲基一(3-環糊精、單琥珀酰一二甲基 一(3-環糊精、隨機甲基化一P-環糊精、6-羧甲基一(3-環糊精、Y-環糊精。 環糊精選用羥丙基一卩-環糊精。
選用羥丙基-13 -環糊精是用親水性輔料或潛溶劑溶解的，其中親水性輔料 為聚乙烯吡咯烷酮、羥丙甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉中的一種；所述潛溶 劑為聚乙二醇-400,丙二醇中的一種。
所述的親水性輔料或潛溶劑的濃度為1 10% (m/v)。
一種如上所述的口服復方紫杉醇膠囊劑的制備方法，其特征在于該方法 是按以下步驟進行
a、紫杉醇包合物的制備
選取環糊精、紫杉醇，摩爾比為l: 10 1: 60;將環糊精用親水性輔料 或潛溶劑的水溶液溶解，將紫杉醇用無水乙醇溶解，將紫杉醇溶液逐滴加入環
糊精溶液中，在25 7(TC下攪拌2 4小時，將所獲得的澄清溶液經微孔濾膜 過濾，續濾液在-40 -8CTC冰箱中預凍，取出經真空冷凍干燥機冷凍干燥 24 72小時后得紫杉醇包合物，備用；其中的環糊精選用a-環糊精、羥丙基 一(3-環糊精、羥乙基一)3-環糊精、二甲基一P-環糊精、單琥珀酰一二甲基一卩-環糊精、隨機甲基化一p-環糊精、6-羧甲基一p-環糊精、Y-環糊精；b、復方紫杉醇膠囊的制備
在潔凈度10萬級條件下，按紫杉醇包合物的組份占總內容物質量的80 99%，漢防己甲素的組份占總內容物質量的1 20%比例混合均勻，過篩后裝入
膠囊，制得。 '環糊精選用羥丙基一(3-環糊精。
所述的親水性輔料為聚乙烯吡咯垸酮、羥丙甲基纖維素、羧甲基纖維素 鈉中的一種；所述潛溶劑為聚乙二醇-400，丙二醇中的一種；親水性輔料或者 潛溶劑的濃度為1 10%。
在步驟a中將所獲得的澄清溶液經0.45pm微孔濾膜過濾。
在步驟b中過60 100目篩。 .
對P-環糊精的制備方法是準確量10份p-環糊精、用10%聚乙二醇-400 水溶液溶解制成飽和溶液，稱取1份紫杉醇用無水乙醇溶解后，逐滴加入.B -CD溶液中，固定轉速600轉/分鐘，于50 "C磁力攪拌4小時，將所靜置過 夜，抽慮，沉淀用蒸餾水、乙醚洗滌，干燥72小時后得紫杉醇包合物；
按照紫杉醇原料藥漢防己甲素=1: 10的質量比將紫杉醇包合物及漢防 己甲素原料藥過80目篩后，按照等量遞加的原則混合后灌膠囊。
優點及效果本發明提供一種口服復方紫杉醇膠囊劑及制備方法，其特點
是提高了紫杉醇的溶解度和穩定性，以及通過聯合漢防己甲素聯合給藥，達到 調高紫杉醇口服生物利用度和克服紫杉醇多藥耐藥的目的。該膠囊劑主要采 用紫杉醇包合物為原料，紫杉醇包合物的優點是同以往的單純采用紫杉醇原料 藥和紫杉醇原料藥物理混合物相比，其溶出度提高，特別是紫杉醇以羥丙基 3-環糊精混合，溶出度大大提高，這樣也就大大提高了其生物利用度，使之 變為可口服吸收，再探尋p-gp抑制劑，兩者組成聯合的復方新制劑有望延長
或避免TAX的多藥耐藥性。本研究旨在以抗腫瘤藥紫杉醇為模型藥，配以從 中藥有效活性成分中，篩選出P-gP抑制劑一一漢防己甲素，使兩者聯合組成 一個全新抗腫瘤的方劑，以改變目前臨床腫瘤藥物的多藥耐藥現象并同時提高 紫杉醇口服生物利用度，降低不良反應，提高紫杉醇的臨床使用率，從而提高 了藥物的治療癌癥的效果。
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圖1為在200mL0, 1M的HC1中紫杉醇原料藥、紫杉醇原料藥及環糊精物 理混合物及紫杉醇包合物的溶出度比較圖2紫杉醇注射劑(5 mg/kg)和復方紫杉醇膠囊(10 mg/kg)在大鼠體 內的血藥濃度曲線圖。
具體實施例方式下面對本發明做進一步說明
本發明通過科學工藝設計，將紫杉醇制成水溶性大的紫杉醇包合物，進 而將其和漢防己甲素混合制備成膠囊劑，其目的在于提高紫杉醇的溶解度和 穩定性，以及通過聯合漢防己甲素聯合給藥達到調高紫杉醇口服生物利用度 和克服紫杉醇多藥耐藥的目的。
實施例h按以下步驟制備復方紫杉醇膠囊劑
準確量取60份的以羥丙基一e-環糊精(HP-P-CD) 、 1份紫杉醇， HP-iB-CD用O.P/。聚乙烯吡咯烷酮(PVP)水溶液溶解，紫杉醇用無水乙醇溶 解，將藥物溶液逐滴加入HP-e-CD溶液中，固定轉速400 rpm，于25 t:下 磁力攪拌2 h，將所獲得的澄清溶液經0.45 iam微孔濾膜過濾在-40 。C冰箱中 預凍，置真空冷凍干燥機冷凍干燥24 h后得紫杉醇包合物。
將處方量紫杉醇包合物及漢防己甲素原料藥(紫杉醇原料藥漢防己甲素 —:1， m/m)過60目篩后，按照等量遞加的原則混合后灌膠囊。
實施例2:按以下步驟制備復方紫杉醇膠囊劑
準確量取50份的HP-P-CD、 l份紫杉醇，HP-f3-CD用10%丙二醇水溶液 溶解，紫杉醇用乙醇溶解，將藥物溶液逐滴加入HP-3-CD溶液中，固定轉速 500 rpm，于40 。C下磁力攪拌3h，將所獲得的澄清溶液經0.45 |im微孔濾膜 過濾在-60 r冰箱中預凍，置真空冷凍干燥機冷凍干燥48 h后得紫杉醇包合 物。
將處方量紫杉醇包合物及漢防己甲素原料藥(紫杉醇原料藥漢防己甲素 =1: 2， m/m)過80目篩后，按照等量遞加的原則混合后灌膠囊。 實施例3:按以下步驟制備復方紫杉醇膠囊劑準確量取40份(摩爾比)的二甲基一p-環糊精(DM-p-CD) 、 1份紫杉 醇，二甲基一P-環糊精(DM-(3-CD)用0.1%HPMC水溶液溶解，紫杉醇用乙 醇溶解，將藥物溶液逐滴加入二甲基一p-環糊精(DM-p-CD)溶液中，固定轉 速600rpm,于50 。C下磁力攪拌4h，將所獲得的澄清溶液經0,45 pm微孔濾 膜過濾在-80 "C冰箱中預凍，置真空冷凍干燥機冷凍干燥72 h后得紫杉醇包
將處方量紫杉醇包合物及漢防己甲素原料藥(紫杉醇原料藥漢防己甲素 =1: 5， m/m)過100目篩后，按照等量遞加的原則混合后灌膠囊。 實施例4:按以下步驟制備復方紫杉醇膠囊劑
準確量取30份的隨機甲基化—(3-環糊精(RM-p-CD) 、 1份紫杉醇，隨 機甲基化一(3-環糊精(RM-f3-CD)用0.1%CMC-Na水溶液溶解，紫杉醇用乙 醇溶解，將藥物溶液逐滴加入隨機甲基化一P-環糊精(RM-(3-CD)溶液中，固 定轉速700rpm，于60 。C下磁力攪拌2h，將所獲得的澄清溶液經0.45 pm微 孔濾膜過濾在-40 "C冰箱中預凍，置真空冷凍干燥機冷凍干燥24 h后得紫杉 醇包合物。
將處方量紫杉醇包合物及漢防己甲素原料藥(紫杉醇原料藥漢防己甲素 =1: 10， m/m)過60目篩后，按照等量遞加的原則混合后灌膠囊。 實施例5:按以下步驟制備復方紫杉醇膠囊劑
準確量取20份的單琥珀酰一二甲基一P-環糊精(SDM-P-CD) 、 l份紫杉 醇，單琥珀酰一二甲基一卩-環糊精(SDM-(3-CD)用10。/。PEG-400水溶液溶解， 紫杉醇用乙醇溶解，將藥物溶液逐滴加入單琥珀酰一二甲基一P-環糊精 (SDM-P-CD)溶液中，固定轉速800 rpm，于70 。C下磁力攪拌3h，將所獲 得的澄清溶液經0.45,微孔濾膜過濾在-60 "C冰箱中預凍，置真空冷凍干燥 機冷凍干燥48 h后得紫杉醇包合物。
將處方量紫杉醇包合物及漢防己甲素原料藥(紫杉醇原料藥漢防己甲素 =1: 1， m/m)過80目篩后，按照等量遞加的原則混合后灌膠囊。
實施例6:按以下步驟制備復方紫杉醇膠囊劑
準確量取10份的羥乙基一p-環糊精(HE-P-CD) 、 1份紫杉醇，羥乙基一
8p—環糊精(HE-f3-CD)用0,0i%CMC-Na水溶液溶解，紫杉醇用乙醇溶解，將 藥物溶液逐滴加入羥乙基一f3-環糊精(HE-P-CD)溶液中，固定轉速400 rpm， 于25 XTF磁力攪拌4h，將所獲得的澄清溶液經0.45 微孔濾膜過濾在-80 'C冰箱中預凍，置真空冷凍干燥機冷凍干燥72 h后得紫杉醇包合物。
將處方量紫杉醇包合物及漢防己甲素原料藥(紫杉醇原料藥漢防己甲素 二l: 2， m/m)過100目篩后，按照等量遞加的原則混合后灌膠囊。
實施例7:按以下步驟制備復方紫杉醇膠囊劑
準確量取20份的6-羧甲基一{3-環糊精(SBE-p-CD) 、 1份紫杉醇，6-羧 甲基一P-環糊精(SBE-P-CD)用0.01%PVP水溶液溶解，紫杉醇用乙醇溶解， 將藥物溶液逐滴加入6-羧甲基一j3-環糊精(SBE-P-CD)溶液中，固定轉速500 rpm，于40 "C下磁力攪拌2h，將所獲得的澄清溶液經0.45 pm微孔濾膜過濾 在-40 "C冰箱中預凍，置真空冷凍干燥機冷凍干燥24h后得紫杉醇包合物。
將處方量紫杉醇包合物及漢防己甲素原料藥(紫杉醇原料藥漢防己甲素 =1: 5, m/m)過60目篩后，按照等量遞加的原則混合后灌膠囊。
實施例8:按以下步驟制備復方紫杉醇膠囊劑
準確量10份卩-CD、用10% PEG-400水溶液溶解制成飽和溶液，稱取1 份紫杉醇用無水乙醇溶解后，逐滴加入e-CD溶液中，固定轉速600 rpm，于 50 。C磁力攪拌4 h，將所靜置過夜，抽慮，沉淀用蒸餾水、乙醚洗滌，干燥 72h后得紫杉醇包合物。
將處方量紫杉醇包合物及漢防己甲素原料藥(紫杉醇原料藥漢防己甲素 =1: 10,m/m)過80目篩后，按照等量遞加的原則混合后灌膠囊。
經實驗證明，選取的環糊精選用a-環糊精、P-環糊精、羥丙基一P-環糊 精、羥乙基一P-環糊精、二甲基一p-環糊精、單琥珀酰一二甲基一P-環糊精、 隨機甲基化一p-環糊精、6-羧甲基一p-環糊精、Y-環糊精都可以作為包合材料 達到本發明的目的，但選用羥丙基一p-環糊精為最佳，其溶解度是其它包合材 料的2 80倍。
如圖1所示，為本發明在200 mL 0. 1 M HC1中紫杉醇原料藥、紫杉醇原 料藥及環糊精物理混合物及紫杉醇包合物的溶出度比較圖；其為紫杉醇一羥丙基-P--環糊精的溶出度試驗。按中國藥典2005版二部附錄溶出度測定法第三 法進行迸行藥物的溶出度考察的結果；由該圖可見，紫杉醇原料藥的溶出速度 最慢，在150 min內溶出累計百分溶出度小于5%，紫杉醇與HP-P -CD的物 理混合物在水中的溶出度較紫杉醇原料藥的溶出度有所提高，但150 min內仍 小于10%。而杉醇包合物在45min時出度己大于85。/。， 1h后溶出達9(F。以上， 溶出速度明顯提高。
如圖2所示，為紫杉醇注射劑(5mg/kg)和復方紫杉醇膠囊(10mg/kg) 在大鼠體內的血藥濃度曲線。用DAS軟件對所得藥動數據進行處理得復方紫 杉醇膠囊的絕對生物利用度為25%左右，CO. 584±0, 145 ug/mL， L = 2.25±0.88 h。實驗結果表明，本制劑在增加紫杉醇溶解度的同時顯著提高 了其口服生物利用度(紫杉醇原料藥大鼠給藥劑量達正常給藥劑量的20倍 時，仍無吸收)。
該用于治療癌癥的膠囊劑改變了目前臨床腫瘤藥物的多藥耐藥現象并同 時提高紫杉醇口服生物利用度，降低不良反應，提高紫杉醇的臨床使用率，從 而提高了藥物的治療癌癥的效果。
權利要求
1、一種口服復方紫杉醇膠囊劑，用于治療卵巢癌、乳房癌、肺癌和鼻咽癌，其特征在于所述膠囊劑的內容物為固態，由紫杉醇包合物和漢防己甲素組成，其中紫杉醇包合物的組份占總內容物質量的80～99％，漢防己甲素的的組份占總內容物質量的1～20％；所述紫杉醇包合物由環糊精和紫杉醇組成，環糊精與紫杉醇的摩爾比為環糊精紫杉醇＝1∶10～1∶60；其中的環糊精選用α-環糊精、β-環糊精、羥丙基—β-環糊精、羥乙基—β-環糊精、二甲基—β-環糊精、單琥珀酰—二甲基—β-環糊精、隨機甲基化—β-環糊精、6-羧甲基—β-環糊精、γ-環糊精。
2、 根據權利要求l所述的一種口服復方紫杉醇膠囊劑，其特征在于環糊精選用羥丙基一p-環糊精。
3、 根據權利要求1或2所述的一種口服復方紫杉醇膠囊劑，其特征在于選用羥丙基-3 -環糊精是用親水性輔料或潛溶劑溶解的，其中親水性輔料為聚乙烯吡咯烷酮、羥丙甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉中的一種；所述潛溶劑為 聚乙二醇-400，丙二醇中的一種。
4、 根據權利要求l所述的一種口服復方紫杉醇膠囊劑，其特征在于所 述的親水性輔料或潛溶劑的濃度為1 10% (m/v)。
5、 一種如權利要求l所述的口服復方紫杉醇膠囊劑的制備方法，其特征 在于該方法是按以下步驟進行a、紫杉醇包合物的制備選取環糊精、紫杉醇，摩爾比為l: 10 1: 60;將環糊精用親水性輔料 或潛溶劑的水溶液溶解，將紫杉醇用無水乙醇溶解，將紫杉醇溶液逐滴加入環 糊精溶液中，在25 7(TC下攪拌2 4小時，將所獲得的澄清溶液經微孔濾膜 過濾，續濾液在-40 -8(TC冰箱中預凍，取出經真空冷凍干燥機冷凍干燥 24 72小時后得紫杉醇包合物，備用；其中的環糊精選用a-環糊精、羥丙基 一卩-環糊精、羥乙基一P-環糊精、二甲基一p-環糊精、單琥珀酰一二甲基一卩-環糊精、隨機甲基化一|3-環糊精、6-羧甲基一|3-環糊精、Y-環糊精；b、復方紫杉醇膠囊的制備-在潔凈度10萬級條件下，按紫杉醇包合物的組份占總內容物質量的80 99%，漢防己甲素的組份占總內容物質量的1 20%比例混合均勻，過篩后裝入 膠囊，制得。'..
6、 根據權利要求4所述的一種口服復方紫杉醇膠囊劑的制備方法，其特征在于環糊精選用羥丙基一P-環糊精。
7、 根據權利要求4所述的一種口服復方紫杉醇膠囊劑的制備方法，其特征在于所述的親水性輔料為聚乙烯吡咯烷酮、羥丙甲基纖維素、羧甲基纖維 素鈉中的一種；所述潛溶劑為聚乙二醇-400，丙二醇中的一種；親水性輔料或 者潛溶劑的濃度為1 10%。
8、 根據權利要求4所述的一種口服復方紫杉醇膠囊劑的制備方法，其特 征在于在步驟a中將所獲得的澄清溶液經0.45,微孔濾膜過濾。
9、 根據權利要求4所述的一種口服復方紫杉醇膠囊劑的制備方法，其特 征在于在步驟b中過60 100目篩。
10、 根據權利要求4所述的一種口服復方紫杉醇膠囊劑的制備方法，其特 征在于對卩-環糊精的制備方法是準確量10份卩-環糊精、用10%聚乙二醇 -400水溶液溶解制成飽和溶液，稱取1份紫杉醇用無水乙醇溶解后，逐滴加 入卩-環糊精溶液中，固定轉速600轉/分鐘，于50 "C磁力攪拌4小時，將所 靜置過夜，抽慮，沉淀用蒸餾水、乙醚洗滌，干燥72小時后得紫杉醇包合 物；按照紫杉醇原料藥漢防己甲素=1: 10的質量比將紫杉醇包合物及漢防 己甲素原料藥過80目篩后，按照等量遞加的原則混合后灌膠囊。
全文摘要
本發明涉及一種提高了紫杉醇的口服生物利用度的治療癌癥的膠囊劑及其制備方法。其特征在于所述膠囊劑的內容物為固態，所述內容物由紫杉醇包合物80～99％(質量)、漢防己甲素1～20％(質量)組成；所述紫杉醇包合物主要由環糊精及紫杉醇制備而成，選用羥丙基-β-環糊精為最佳，其與紫杉醇的摩爾比為1∶10～1∶60；本發明的目的是改變目前臨床腫瘤藥物的多藥耐藥現象并同時提高紫杉醇口服生物利用度，降低不良反應，提高紫杉醇的臨床使用率，從而提高了藥物的治療癌癥的效果。
文檔編號A61K9/48GK101474164SQ20081023001
公開日2009年7月8日 申請日期2008年12月22日 優先權日2008年12月22日
發明者進 何, 悅 侯, 孫學惠, 孫方迪, 王丹蕾, 濤 郭 申請人:郭 濤;孫方迪;侯 悅