專利名稱：一種含有二膦酸鹽類片和維生素d片的片劑膠囊的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種口服硬膠囊，特別涉及一種膠囊內充填有二膦酸鹽類片和維生素D片的口服硬膠囊。
背景技術：
二膦酸鹽類(bisphosphates)藥物是骨吸收抑制劑，用于治療骨質疏松癥，變形性骨炎，惡性腫瘤骨轉移引起的高鈣血癥和骨痛癥等。特別是“以骨量減少和骨結構破壞為特征而導致骨脆性和骨折率增加”的骨質疏松癥。
二膦酸鹽類藥物治療時一直與低血鈣有關，由于人體骨外沒有鈣的大量體內貯備，用上述藥物治療開始后，新骨形成所需的鈣必需從食物或鈣補充劑中吸收。而維生素D是正常鈣吸收所必需的，這類患者期望適當的維生素D和鈣攝入量。因此，目前有許多二膦酸鹽類和維生素D以及二膦酸鹽類、維生素D和鈣劑的組成的復方藥物產品，療效非常顯著。
比如默克(Merck)公司上市的阿侖膦酸鹽和維生素D3的復方片劑(cholecalciferol)(Fosamax Plus D)，包括兩種規格一種是橢圓形片劑含阿倫膦酸鈉70mg與維生素D32800IU；另外一種是矩形片劑含阿倫膦酸鈉70mg與維生素D35600IU。
在上述公司的專利申請書CN1993134A中詳細敘述了含有二膦酸(阿倫膦酸)和維生素D(膽鈣化固醇)的組合物。
此文件中，提到的均是以二膦酸(阿倫膦酸)和維生素D(膽鈣化固醇)組合物形式存在于同一個最小制劑單位中，此文件中，公開了上述組合物的各種片劑、膠囊和顆粒劑的制備工藝，經常提到將二膦酸(阿倫膦酸)和維生素D(膽鈣化固醇)組合物通過不同方法制備顆粒后，再制成相應的劑型。
但是，上述劑型中二膦酸(阿倫膦酸)和維生素D(膽鈣化固醇)二種活性成分存在接觸的可能。而且二種活性成分均在同一個最小制劑單位中。
并且該篇文獻的實施例6，放置52周的含有阿倫膦酸鈉和維生素D3復方制劑穩定性試驗表明， “維生素D3有輕微降解，在更高的溫度時在鋁泡眼和無干燥劑的HDPE瓶中發現更多的降解。”但是該文獻顯示，總的降解物已經達到1.2～1.3％(wt％)，在藥學角度來說這個降解物的比率仍然是比較高的。
活性成分如果互相接觸，存在以下的缺點1、由于多成分混合均勻度程度影響，各成分難于準確定量；2、產品檢測時，由于相互干擾不易測定各成分含量，影響定性定量分析結果；3、長期保存時，由于各成分間可能發生化學配伍變化，容易產生副產物，降低效果或增加副作用，產品穩定性不夠理想。由于上述缺陷目前存在，盡管含有二膦酸鹽類和維生素D的現有復方劑型存在許多優點，但仍可能對產品質量和人類身體健康造成不良影響。
發明內容
本發明提供一種囊內分別充填至二膦酸鹽類片和維生素D片的硬膠囊，該膠囊能夠改善以上現有的含有二膦酸鹽類和維生素D化合物的組合物的單一制劑的不足，提供了一種將二膦酸鹽類片和維生素D片分別裝入膠囊，并且上述片劑的活性成分是分離的給藥形式。
為了達到上述目的，本發明采用的技術方案是 提供了一種片劑膠囊，由膠囊和膠囊內的片劑組成，膠囊包括上囊體和下囊體，膠囊內至少含有一個二膦酸鹽類片和一個維生素D化合物片，而且上述二種片劑中的活性成分之間存在與二者均不發生物理或化學反應的的原料或輔料組成的藥劑學上的適當形式。
二膦酸鹽類藥物包括但不限于如下所述的藥物 第一代二膦酸鹽類藥物依替膦酸鈉； 第二代二膦酸鹽類藥物氯膦酸鈉、帕米膦酸鈉和替魯膦酸鈉； 最新一代二膦酸鹽類藥物阿侖膦酸鈉、奈立膦酸鈉、奧帕膦酸鈉、利塞膦酸鈉以及伊本膦酸鈉、伊班膦酸鹽(ibandronate，Boniva)。
二膦酸鹽類也可以全文引用中國專利CN1993134A提到的各種二膦酸、二膦酸的藥學上可接受的鹽，衍生物或水合物或其混合物。
維生素D化合物包括但不限于脈角化固醇(維生素D2)、膽鈣化固醇(維生素D3)以及維生素D的代謝產物和前維生素D及其異構體。
優選的二膦酸鹽類和維生素D化合物是阿倫膦酸鈉片和膽鈣化固醇(維生素D3)片。優選的劑量分別為阿倫膦酸鈉70mg和膽鈣化固醇(維生素D3)2800IU和阿倫膦酸鈉70mg和膽鈣化固醇(維生素D3)5600IU。
一種有益的實現本發明的技術方案是與二膦酸鹽類和維生素D均不發生物理或化學反應的的原料或/和輔料組成的藥劑學上的適當形式為在所述的膠囊還含有第三種片劑，而且該片劑位于二膦酸鹽類片和維生素D片之間。
優選的第三種片劑為僅為藥劑學意義上的輔料成分構成，不含有任何藥學意義上的活性成分。
特別優選第三種片劑是藥劑學意義上的輔料成分為淀粉組成的淀粉片或乳糖片。
優選的第三種片劑可以是含有活性成分的片劑。活性成分可以是含有質子泵抑制劑。也可以是鈣劑。
其中優選的質子泵抑制劑包括但不限于奧美拉唑、蘭索拉唑。
優選的鈣劑包括但不限于左旋乳酸鈣、氯化鈣、消旋乳酸鈣、葡萄糖酸鈣、氨基酸鈣、檸檬酸鈣、碳酸鈣。
令人意外的是，膠囊內含有第三種片劑的形式的技術方案，所述的各種片劑是不包衣的。
實現本發明另外一個有益的技術方案為一種二膦酸鹽類和維生素D的活性成分之間存在與二者均不發生物理或化學反應的的原料或輔料組成的藥劑學上的適當形式為所述的膠囊內的各種片劑是包衣的。
特別提到了一種包衣方法為薄膜衣片。
本發明的膠囊中的二膦酸鹽類片和維生素D3片的活性成分的比例全文參考中國專利CN1993134A中提到的各種比例。
優選的雙膦酸鹽類片的制造方法全文參考中國專利CN1066624C中的直接壓片法制備的片劑。
為了膠囊的美觀從而增加患者的依從性，所述膠囊的上囊體和下囊體可以制成是無色的。
為了適合機械化生產的和便于被識別，膠囊內的各種片劑的形狀相同但是顏色不同。
特別是為了適應已經上市應用的膠囊填充機，所述的各種片劑的形狀被制成圓柱型的。比如韓國INNOTECH SYSTEMS LTD.公司的自動膠囊填充機(KF-S50)。
為了適應上述機器，最優選的膠囊為0號或1號膠囊。
同時也為了適應不同含量活性成分的片子，也可以選擇其他型號的膠囊。
最優選的是提供了一種片劑膠囊，由膠囊和膠囊內的不同顏色形狀相同的片劑組成，膠囊包括透明的上囊體和下囊體，膠囊內含有一個阿倫膦酸鈉片和一個維生素D3片，在上述兩種片劑之間還有一個不含活性成分的片，上述片劑均為圓柱型的。
另外最優選的是提供了一種片劑膠囊，由膠囊和膠囊內的不同顏色形狀相同的片劑組成，膠囊包括透明的上囊體和下囊體，膠囊內含有一個二膦酸鹽類薄膜衣片和一個維生素D3薄膜衣片，上述片劑均為圓柱型的。
上述技術方案的運用，本發明與現有技術相比具有如下優點 1.由于膠囊內的二膦酸鹽類和維生素D化合物是彼此不相接觸的，因此各成分間不會發生化學伍變和產生副產物，使產品的穩定性提高。
2.由于膠囊內加入了第三種片劑，特別是不含活性成分的片劑，使得二膦酸鹽類和維生素D不可能接觸，甚至在對各片子不包衣時也能實現本發明的目的。
3.由于采用了圓柱型片子和不同顏色的設計，以及透明囊殼的應用，使得本發明的產品非常適合工業化生產，增強了患者的依從性。
4.由于本發明采用的是活性成分分別制片，在藥品的檢驗和質量控制上更加容易。
附圖1為本發明的一個實施方案，含有第三片劑的膠囊的立體圖。其中1、下膠囊體；2、上膠囊體；3、二磷酸鹽類片；4、維生素D片；5、第三種片； 附圖2為上述含有第三片劑的膠囊的分解立體圖。其中，1、下膠囊體；2、上膠囊體；3、二磷酸鹽類片；4、維生素D片；5、第三種片； 附圖3為上述含有第三片劑的膠囊的實施方案的A-A剖視圖。其中1、下膠囊體；2、上膠囊體；3、二磷酸鹽類片；4、維生素D片；5、第三種片。
附圖4為本發明的另外一個實施方案，片劑是包薄膜衣的A-A剖視圖。其中，3、二磷酸鹽類片；5、維生素D片。
具體實施例方式 下面結合附圖及實施例對本發明作進一步描述 實施例1參見附圖1所示，一種囊內充填二膦酸鹽類片和維生素D片以及淀粉片的膠囊。膠囊規格為0號。該膠囊由膠囊殼體和充填物組成，膠囊殼體由下膠囊體1與上膠囊體2套裝構成，充填物為3個不同顏色的圓柱片，三個片子均未包衣，分別為阿倫膦酸鈉片3(含阿倫膦酸鈉70mg)、維生素D3片4(含維生素D32800IU)和第三種片劑(淀粉片)5。
實施例2參見附圖4所示，一種囊內充填二膦酸鹽類片和維生素D片的膠囊。膠囊規格為0號。該膠囊由膠囊殼體和充填物組成，膠囊殼體由下膠囊體1與上膠囊體2套裝構成，充填物為2個不同顏色的圓柱片，片子均為不同顏色的薄膜衣片，分別為阿倫膦酸鈉片3(含阿倫膦酸鈉70mg)和維生素D3片4(2800IU)。
實施例3采用中國專利CN1993134A中的實施例1中的直接壓片法制得對照藥片劑。其中含有70mg阿倫膦酸鈉和2800IU的維生素D3。
穩定性對比將實施例1-3所得的樣品在高溫(40℃)和高濕(RH75％)條件下，分別在0、3、6、9、12月取樣測定，進行穩定性考察，結果如下表1 表1.高溫試驗結果
穩定性試驗結果表明，本發明的實施例得到產品與對照藥相比較，有關物質的產生量相對較少，由于是分別測定，檢測方法容易，不必考慮復方藥物的之間的相互干擾。
權利要求
1.一種片劑膠囊，由膠囊和膠囊內的片劑組成，膠囊包括上囊體和下囊體，其特征在于，膠囊內至少充填一個含有二膦酸鹽類的片和一個含有維生素D化合物的片，而且上述二種片劑中的活性成分之間存在與二者均不發生物理或化學反應的的原料或輔料組成的藥劑學上的適當形式。
2.如權利要求1所述的片劑膠囊，其特征在于，膠囊內含有的片劑分別為阿倫膦酸鈉片和膽鈣化固醇片。
3.如權利要求1或2所述的片劑膠囊，其特征在于，所述膠囊內還含有第三種片劑，而且該片劑位于前兩種片之間。
4.如權利要求3所述的片劑膠囊，其特征在于，所述的第三種片劑僅為藥劑學意義上的輔料成分構成的片劑。
5.如權利要求4所述的片劑膠囊，其特征在于，所述的藥劑學意義上的輔料成分為乳糖或淀粉。
6.如權利要求3所述的片劑膠囊，其特征在于，所述的各種片劑是不包衣的。
7.如權利要求3所述的片劑膠囊，其特征在于，所述的第三種片劑為含有活性成分為質子泵抑制劑的片或鈣劑的片。
8.如權利要求1或2所述的片劑膠囊，其特征在于，所述的各種片劑是包衣的。
9.如權利要求8所述的片劑膠囊，其特征在于，各種片劑是薄膜衣片。
10.如權利要求1或2所述的片劑膠囊，其特征在于，所述的各種片劑為形狀相同但是顏色不同圓柱體形。
11.如權利要求1或2所述的片劑膠囊，其特征在于，所述膠囊為0號或1號膠囊，并且膠囊的上囊體和下囊體均為無色的。
全文摘要
本發明提供了一種使各活性成分互相不接觸片劑膠囊，由膠囊和膠囊內的片劑組成，膠囊包括上囊體和下囊體，膠囊內至少含有一個二膦酸鹽片和一個維生素D化合物片，而且上述二種片劑中的活性成分之間存在與二者均不發生物理或化學反應的原料或輔料組成的藥劑學上的適當形式。優選技術方案為膠囊中還有一個不含活性成分的空白片。與現有技術相比具有如下優點各成分間不會發生化學伍變和產生副產物，使產品的穩定性提高；本發明的產品非常適合工業化生產，患者的依從性很好。
文檔編號A61K9/48GK101606920SQ20081030216
公開日2009年12月23日 申請日期2008年6月17日 優先權日2008年6月17日
發明者吳光彥, 吳玉山, 王玉松, 苗菲菲, 章小炎 申請人:黑龍江福和華星制藥集團股份有限公司