一種治療肝病的藥物組合物及其制備方法

專利名稱：：一種治療肝病的藥物組合物及其制備方法
技術領域：
：本發明涉及一種中藥組合物及其制備工藝領域，更具體地說是一種治療肝病的藥物組合物及其制備方法。
背景技術：
：柴胡舒肝丸被收錄于《中國藥典2000年一部》554頁，處方及制法為茯苓100g、枳殼(炒)50g、豆蔻40g、白芍(酒炒)50g、甘草50g、香附(醋制)75g、陳皮50g、桔梗50g、厚樸(姜制)50g、山楂(炒)50g、防風50g、六神曲(炒)50g、柴胡75g、黃芩50g、薄荷50g、紫蘇梗75g、木香25g、檳榔(炒)75g、三棱(醋制)50g、大黃(酒炒)50g、青皮(炒)50g、當歸50g、姜半夏75g、烏藥50g、莪術(制)50g，以上二十五味，混合，粉碎成細粉，過篩，混勻。每100g粉末加煉蜜180190g制成大蜜丸，即得。該藥物采用純中藥制劑，對人體無害，攜帶方便，但不足之處在于使用原料藥品種過多，提高了成本。基于現有技術中存在的缺點，本發明對護肝藥物的配方及制備工藝進行了改進，使其更好的發揮療效。
發明內容本發明的目的就在于研究出一種治療肝病的藥物組合物，克服上述諸品種之不足，而提供一種不含化工成分，無毒副作用，表里兼治的純中藥配方，以達到更好的舒肝、理氣、止痛之功效。另外該組合物可針對患者需要制備成不同劑型，便于服用，攜帶方便。本發明的另一個目的，就是研究出利用該組合物中的十三味藥材為原料，制備出性能優良符合《中華人民共和國藥典》標準的治療肝病的藥物組合物的制備方法，克服現有技術中制作成本高的缺點，提高了產品質量，降低成本，服用方便，更好的滿足醫療需求。為實現上述目的，本發明的治療肝病的藥物組合物，包括下述重量份的原料藥經加工制備而成厚樸20-60份、川芎10-70份、香附10-60份、白芍25-50份、柴胡10-70份、枳實20-80份、郁金20-80份、佛手25-60份、木香10-70份、陳皮10-75份、甘草10_50份、延胡索20-80份、馬蘭草20-150份。優選方案，包括下述重量份的原料藥厚樸31.5-50份、川芎25-40份、香附25-403份、白芍31.5-40份、柴胡31.5-50份、枳實25-50份、郁金25-50份、佛手31.5-50份、木香15-40份、陳皮31.5-60份、廿草24-35份、延胡索30-60份、馬蘭草59-100份。按照中藥常規制劑方法，本發明組合物可制備成任何一種口服制劑，例如丸劑、膠囊劑或散劑。本發明所述治療肝病的藥物組合物的制備方法(下稱工藝一)，包括如下步驟1)按上述重量份分別取各原料藥備用；2)將各原料藥粉碎成過80-120目篩細粉，混勻，制得藥物活性成分；3)向藥物活性成分中加入可藥用輔料，混勻，干燥，制得臨床上可以接受的劑型。制成蜜丸向藥物活性成分中加入輔料，制丸，控制溫度為55'C-75'C進行干燥，即得。輔料為煉蜜，用量為原料藥總量的0.8-1.2。制成膠囊劑向藥物活性成分中加入輔料，制粒，干燥，裝膠囊即得。干燥時控制溫度在55°C-75°C，輔料為淀粉、糊精及滑石粉中的一種或幾種的混合物，輔料用量為原料藥總量的0.2-0.8。制成散劑按照上述重量份分別取各原料藥粉碎成過80-120目篩的細粉，控制溫度在55-75'C時進行干燥，混勻，制得散劑。本發明所述治療肝病的藥物組合物的另一制備方法(下稱工藝二)，包括如下步驟1)按上述重量份分別取十三味原料藥備用；2)取2/3重量份的各原料藥粉碎成過80-120目篩細粉，過篩后的粗頭與細粉分別裝置，備用，其余1/3藥材粉碎成粗粉；將粗粉與粗頭混勻，加入粗粉和粗頭總重量6-8倍的乙醇溶液，于40-6(TC的溫度下溫浸30-90分鐘后進行第一次回流提取1-2小時，再加入粗粉和粗頭總重量6-8倍的乙醇溶液進行第二次回流提取l-2小時，合并提取液，減壓回收乙醇，濾過，回收藥渣，提取液濃縮至粗粉和粗頭總重量一半的浸膏I，其中提取時所用乙醇溶液的重量百分比濃度為45-65%;3)將提取后所得藥渣加水煎煮2次，每次加水量為藥渣量的8倍，每次1.5小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至藥渣重量一半的浸膏II，合并浸膏I和浸膏II，加入2/3原料藥粉碎后的細粉，混勻，制得藥物活性成分；4)向藥物活性成分中加入可藥用輔料，混勻，干燥，制得臨床上可以接受的劑型。制成濃縮丸直接將藥物活性成分制丸或向藥物活性成分中加入輔料后制丸，控制溫度為55'C-75'C進行干燥，即得。輔料為煉蜜，用量為原料藥總量的0.8-1.2。制成膠囊劑向藥物活性成分中加入輔料，制粒，干燥，裝膠囊即得。干燥時控制溫度在55'C-75'C，輔料為淀粉、糊精及滑石粉中的一種或其中幾種的混合物，輔料用量為原料藥總量的0.2-0.8。制成散劑控制溫度在55-75'C時對藥物活性成分進行干燥后，直接粉碎成過80-120目篩的細粉，制得散劑。本發明組合物中的各原料藥配比是經過科學篩選得到的，所述重量份可以為克、千克、毫克、噸等計量單位。本發明的工藝一對藥材的粉碎度和干燥的條件進行了進一步限定，這是發明人為了制備出有效成分利用度高的藥物所進行的進一步研究。但工藝一中由于直接粉碎成細粉制得的藥劑，人體吸收不完全，為了更好的提高本發明的藥效，本發明采用工藝二先將2/3原料藥粉碎，再將另外1/3原料藥粉碎后先回流提取，后煎煮的方式，有效成分得到充分利用，使人體吸收藥物更完全，增強了本發明藥物的療效。另外，由于本發明在最后成型時減少了藥用輔料的用量，在有效成分的量相同的情況下，病人服藥量減少，可以以更小的劑量達到傳統藥物的效果，在使用上得到患者的歡迎。本發明藥物組合物的功能主治舒肝，理氣，止痛。用于肝郁氣滯證候，證見兩脅脹滿，胃脘刺痛，嘔逆嘈雜，噯氣泛酸。本發明的用法用量為口服，每日服用量相當于原生藥材8.556-12.834g，每日分2-3次服用。采用本發明的工藝二制出的丸劑，較工藝一制出的丸劑相比，明顯具有以下優點一、采用本發明工藝二制得的丸劑與工藝一相比，結果見表l。表l工藝一、二制得丸外觀比較<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>結果表明，工藝二的制得的丸的外觀優于工藝一。二、采用工藝二制得的丸劑更疏松，在水中更易溶，藥物有效成分的溶出度大大提高，從而提高藥物的生物利用度，見表2。表2工藝一、二制成的丸在不同時間溶出度比較(11=3)<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>以上數據表明，采用本發明工藝二制出丸劑的溶出度明顯優于工藝一。根據上表中各平均值所繪出的溶出度曲線圖見附圖1所示，其中上面+線代表工藝二的溶出度曲線，下面+線代表工藝一的溶出度曲線。三、藥學試驗采用本發明工藝二制得的丸劑的主要藥學指標有明顯提高。本研究以按工藝二制成的丸劑作為試驗藥物i(下稱試驗組i)、以工藝一制成的丸劑為試驗藥物n(下稱試驗組n)、以慢肝解郁膠囊為陽性對照藥物(下稱對照組)、0.9%生理鹽水為陰性對照(下稱空白組)開展藥學試驗。結果如下1、鎮痛作用小白鼠40只，雌雄各半，隨機分為空白組，對照組、試驗組I和試驗組II。分別連續灌胃給藥3天，每天l次；空白組給予等體積的0.9%生理鹽水。末次給藥60分鐘后腹腔注射0.6%醋酸溶液0.2ml/支。記錄每只白鼠注射后15分鐘內扭體次數，組間t檢驗，結果見表3。<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>注與空白組相比，*P<0.05，**P<0.01。結果表明，本發明的舒肝順氣藥物對醋酸引起的小白鼠醋酸扭體反應有明顯的抑制作用，能明顯減少醋酸刺激引起的小鼠扭體次數(*P<0.050.01)。且試驗組I的作用優于試驗組II。2、抗炎試驗小白鼠40只，雌雄各半，隨機分為空白組，對照組、試驗組I、試驗組II。各組小鼠左耳均涂以二甲苯0.02ml/只，半小時后再灌胃受試藥物。4h后將動物處死，稱量左耳及右耳重量，左耳與右耳之差為腫脹程度，計算各組腫脹度，求出腫脹抑制率(％)，結果見表4。表4對二甲苯所致小鼠耳廓腫脹的影響(；±s)組別給藥劑量(g生藥/kg)n腫脹度空白組1015.68士3.12對照組1109.76±3.23*試驗組I1.5108.05±2.04**試驗組II1.5108.62±1.67*注與空白組相比，*P<0.05，**P<0.01。結果表明，本發明的舒肝順氣藥物對二甲苯所致小鼠耳廓腫脹表現出明顯的抑制作用(卞<0.050.01)，且試驗組I的作用優于試驗組II。3、對D-半乳糖胺所致小鼠急性肝損傷的保護作用取ICR健康小鼠50只，按性別、體重隨機分為模型組、空白組、對照組、試驗組I、試驗組II。灌胃給藥，每日給藥1次，連續給藥7d，空白對照組和模型組給同體積0.5XCMC溶液。給藥后第6d，除空白對照組外，其余各組小鼠均腹腔注射D-半乳糖胺0.8g/kg。16h后末次給藥，并于給藥后30min，小鼠眼靜脈叢取血，分離血清，測定血清中ALT和AST含量，并取肝臟做病理學檢查，見表5和表6。表5對D-半乳糖胺所致小鼠急性肝損傷的保護作用(；±s)組別給藥劑量(g生藥/kg)NALT(UL—')AST(UL—')模型組10353.1±177.8449.9±148.3空白組1046.6±19.2"137.1±46.2W對照組110155.4±109.5**306.8土81.7"試驗組I1.510136.1±78.3"243.5±66.5**試驗組II1.510148.2±90,7**254.6±133.4**與模型組比較，*P<0.05，氺承P〈0.01。表6對D-半乳糖胺所致小鼠肝損傷的影響(n=10)組別仝A花劉醤"&沐/lm、病理分級5p約介U里、g土約/KgJ0++++++模型組0073空白組10000**對照組10370**試驗組I1.51620**試驗組II1.50460**與空白組比較，P<0.01;小鼠D-半乳糖胺急性肝損傷病變組織學分級標準。"0"級肝索排列整齊，肝竇明顯，細胞大小正常，胞漿均勻，核仁、核膜清楚。7"+"級肝索基本整齊，肝竇可見，肝細胞稍大。"++"級肝索排列紊亂，肝細胞腫脹，肝竇不很明顯。"+++"級肝小葉不完整，肝索排列紊亂，肝細胞腫大，肝竇不能見到，小區可見點狀壞死。結果表明，對D-半乳糖胺所致小鼠急性肝損傷有一定的保護作用，血清中ALT、AST值顯著降低(P〈0.01)，病理檢査結果表明本發明的舒肝順氣藥物對損傷肝臟均可見明顯的修復作用，且試驗組i的作用優于試驗組n。4、免疫功能試驗對小鼠體液免疫的影響(溶血素法)取健康ICR小鼠50只，按性別、體重隨機分為模型組、空白組、對照組、試驗組I、試驗組II。各組動物每日給藥l次，連續給藥14d。于給藥后第7天，腹腔注射5%雞紅細胞生理鹽水混懸液進行免疫。第8天、IO天(除空白對照組外)每只小鼠腹腔注射環磷酰胺10mg，kg—、造成小鼠免疫功能低下模型。并于免疫后第7天，各組動物取血，與5%雞紅細胞、10%豚鼠血清(補體)作用，并取上清液于540nm處測定光密度(OD值)，見表7。表7對小鼠血清溶血素含量的影響((；土s))組另U_給藥劑量(g生藥/kg)N_OD值模型組:=150.145±0.03空白組-100.298±0.06*對照組1100.234±0.09*:試驗組IL5100.287士0.05*:試驗組II1.5100.254士0.08*:與空白組比較，**P<0.01;結果表明，本發明的舒肝順氣藥物對環磷酰胺造成的免疫低下小鼠可提高血清溶血素含量，有一定的提高機體免疫功能的作用，且試驗組i的作用優于試驗組n。圖l為本發明采用工藝二和工藝一的溶出度曲線圖。具體實施例方式以下用實施例對本發明作進一步說明，有助于對本發明的藥物組合物及其制備方法作進一步理解，實施例不限定本發明的保護范圍，其保護范圍由權利要求來決定。實施例l以厚樸20g、川芎25g、香附31.4g、白芍25g、柴胡31.5g、枳實20g、郁金25g、佛手31.4g、木香15g、陳皮31.5g、甘草10g、延胡索60g、馬蘭草150g十三味藥材為原料；將上述十三味原料藥粉碎成過100目篩的細粉，控制溫度在55t:時進行干燥，混勻，制得散劑。實施例2以厚樸35g、川芎38g、香附25g、白芍31.5g、柴胡50g、枳實40g、郁金35g、佛手31.5g、木香25g、陳皮40g、甘草24g、延胡索50g、馬蘭草70g十三味藥材為原料；將上述十三味原料藥粉碎成過IOO目篩的細粉，混勻，加入淀粉396g，控制溫度為75'C下進行干燥，制粒，裝膠囊，制得膠囊劑。實施例3以厚樸60g、川芎40g、香附60g、白芍31.5g、柴胡50g、枳實31.4g、郁金20g、佛手25g、木香70g、陳皮31.4g、甘草50g、延胡索30g、馬蘭草100g十三味藥材為原料；將上述十三味原料藥粉碎成過80目篩的細粉，混勻，加入煉蜜479.44g作為粘合劑，混勻，制丸，控制溫度在55"C時進行干燥，制得蜜丸。實施例4以厚樸31.5g、川芎70g、香附10g、白芍25g、柴胡70g、枳實25g、郁金80g、佛手50g、木香31.4g、陳皮75g、甘草23.55g、延胡索20g、馬蘭草59g十三味藥材為原料；將上述十三味原料藥粉碎成過120目篩的細粉，混勻，加入煉蜜684.54g作為粘合劑，混勻，制丸，控制溫度在65'C時進行干燥，制得蜜丸。實施例5以厚樸50g、川芎31.4g、香附40g、白芍31.4g、柴胡10g、枳實80g、郁金50g、佛手60g、木香10g、陳皮10g、甘草35g、延胡索31.4g、馬蘭草20g十三味藥材為原料；分別取各原料藥2/3重量的藥材粉碎成過80目篩的細粉，過篩后的粗頭與細粉分別裝置備用，將其余各原料藥1/3重量的藥材粉碎成粗粉；將粗粉與粗頭混勻，加入粗粉和粗頭總重量6倍的乙醇溶液，于4(TC的溫度下溫浸90分鐘后進行第一次回流提取1小時，再加入粗粉和粗頭總重量6倍的乙醇溶液進行第二次回流提取1小時，合并提取液，減壓回收乙醇，濾過，回收藥渣，提取液濃縮至粗粉和粗頭總重量一半的浸膏I;將提取后所得藥渣加水煎煮2次，每次加水量為藥渣量的8倍，每次1.5小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至藥渣重量一半的浸膏II，合并浸膏I和浸膏II，加入2/3原料藥粉碎后的細粉，混勻，制得藥物活性成分；向藥物活性成分中加入煉蜜367.36g，制丸，控制溫度為55'C進行干燥，制得濃縮丸。實施例6以厚樸31.4g、川芎10g、香附25g、白芍40g、柴胡31.4g、枳實50g、郁金31.4g、佛手31.5g、木香40g、陳皮60g、甘草24g、延胡索80g、馬蘭草58.85g十三味藥材為原料；分別取各原料藥2/3重量的藥材粉碎成過150目篩的細粉，過篩后的粗頭與細粉分別裝置備用，將其余各原料藥1/3重量的藥材粉碎成粗粉；將粗粉與粗頭混勻，加入粗粉和粗頭總重量8倍的乙醇溶液，于50。C的溫度下溫浸70分鐘后進行第一次回流提取2小時，再加入粗粉和粗頭總重量8倍的乙醇溶液進行第二次回流提取2小時，合并提取液，減壓回收乙醇，濾過，回收藥渣，提取液濃縮至粗粉和粗頭總重量一半的浸膏I;將提取后所得藥渣加水煎煮2次，每次加水量為藥渣量的8倍，每次1.5小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至藥渣重量一半的浸膏II，合并浸膏I和浸膏II，加入2/3原料藥粉碎后的細粉，混勻，制得藥物活性成分；加入淀粉96.29g和滑石粉6.42，控制溫度為65'C干燥，制粒，裝膠囊，制得膠囊劑。實施例7本實施例所用原料藥及制備工藝基本同實施例6，唯有不同的是，向藥物活性成分中加入淀粉288.87g、糊精96.29g和滑石粉25.68g，控制溫度為55'C干燥，制粒，裝膠囊，制得膠囊劑。實施例8以厚樸40g、川芎32g、香附35g、白芍35g、柴胡37g、枳實45g、郁金40g、佛手37g、木香20g、陳皮50g、甘草30g、延胡索41.5g、馬蘭草85.5g十三味藥材為原料；分別取各原料藥2/3重量的藥材粉碎成過120目篩的細粉，過篩后的粗頭與細粉分別裝置備用，將其余各原料藥1/3重量的藥材粉碎成粗粉；將粗粉與粗頭混勻，加入粗粉和粗頭總重量6倍的乙醇溶液，于6(TC的溫度下溫浸30分鐘后進行第一次回流提取1小時，再加入粗粉和粗頭總重量8倍的乙醇溶液進行第二次回流提取2小時，合并提取液，減壓回收乙醇，濾過，回收藥渣，提取液濃縮至粗粉和粗頭總重量一半的浸膏I;將提取后所得藥渣加水煎煮2次，每次加水量為藥渣量的8倍，每次1.5小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至藥渣重量一半的浸膏II，合并浸膏I和浸膏II，加入2/3原料藥粉碎后的細粉，混勻，制得藥物活性成分；向藥物活性成分中加入煉蜜422.4g，制丸，控制溫度為75'C進行干燥，制得濃縮丸。實施例9以厚樸35g、川芎38g、香附25g、白芍31.5g、柴胡50g、枳實40g、郁金35g、佛手31.5g、木香25g、陳皮40g、甘草24g、延胡索50g、馬蘭草70g十三味藥材為原料；分別取各原料藥2/3重量的藥材粉碎成過100目篩的細粉，過篩后的粗頭與細粉^^別裝置備用，將其余各原料藥1/3重量的藥材粉碎成粗粉；將粗粉與粗頭混勻，加入粗粉和粗頭總重量6倍的乙醇溶液，丁5(TC的溫度下溫浸60分鐘后進行第一次回流提取1小時，再加入粗粉和粗頭總重量6倍的乙醇溶液進行第二次回流提取1小時，合并提取液，減壓回收乙醇，濾過，回收藥渣，提取液濃縮至粗粉和粗頭總重量一半的浸膏I;將提取后所得藥渣加水煎煮2次，每次加水量為藥渣量的8倍，每次1.5小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至藥渣重量一半的浸膏II，合并浸膏I和浸膏II，加入2/3原料藥粉碎后的細粉，混勻，制得藥物活性成分；向藥物活性成分中加入煉蜜495g，制丸，控制溫度為65'C進行干燥，制得濃縮丸。實施例10本實施例所用原料藥及制備工藝基本同實施例8，唯有不同的是，直接將藥物活性成分制丸，控制溫度為75'C進行干燥，制得濃縮丸。實施例11本實施例所用原料藥及制備工藝基本同實施例9，唯有不同的是，直接將藥物活性成分制丸，控制溫度在55'C進行干燥，制得濃縮丸。實施例12本實施例所用原料藥及制備工藝基本同實施例9，唯有不同的是，控制溫度在60'C時對藥物活性成分進行干燥后，直接粉碎成過120目篩的細粉，制得散劑。實施例13本實施例所用原料藥及制備工藝基本同實施例9，唯有不同的是，控制溫度在75t:時對藥物活性成分進行干燥后，直接粉碎成過80目篩的細粉，制得散劑。1權利要求1、一種治療肝病的藥物組合物，其特征在于所述組合物包括下述重量份的原料藥厚樸20-60份、川芎10-70份、香附10-60份、白芍25-50份、柴胡10-70份、枳實20-80份、郁金20-80份、佛手25-60份、木香10-70份、陳皮10-75份、甘草10-50份、延胡索20-80份、馬蘭草20-150份。2、根據權利要求1所述的治療肝病的藥物組合物，其中各原料藥的重量份為厚樸31.5-50份、川芎25-40份、香附25-40份、白芍31.5-40份、柴胡31.5-50份、枳實25-50份、郁金25-50份、佛手31.5-50份、木香15-40份、陳皮31.5-60份、甘草24-35份、延胡索30-60份、馬蘭草59-100份。3、根據權利要求1或2所述的治療肝病的藥物組合物，其特征在于所述組合物可制備成丸劑、膠囊劑或散劑。4、根據權利要求1或2所述的治療肝病的藥物組合物的制備方法，其特征在于1)按上述重量份分別取各原料藥備用；2)將各原料藥粉碎成過80-120目篩的細粉，混勻，制得藥物活性成分；3)向藥物活性成分中加入可藥用輔料，混勻，干燥，制得臨床上可以接受的劑型。5、根據權利要求4所述的治療肝病的藥物組合物的制備方法，其特征在于向藥物活性成分中加入輔料，控制溫度為55'C-75"C進行干燥，制得丸劑，輔料為煉蜜，用量為原料藥總量的0.8-1.2。6、根據權利要求4所述的治療肝病的藥物組合物的制備方法，其特征在于向藥物活性成分中加入輔料，制粒，控制溫度在55'C-75'C下進行干燥、裝膠囊，制得膠囊劑，輔料為淀粉、糊精或滑石粉中的一種或其中幾種的混合物，輔料用量為原料藥總量的0.2-0.8。7、根據權利要求1或2所述的治療肝病的藥物組合物的制備方法，其特征在于按上述重量份分別取各原料藥備用；將各原料藥粉碎成過80-120目篩的細粉，控制溫度在55-75。C時進行干燥，混勻，制得散劑。全文摘要本發明涉及一種治療肝病的藥物組合物(即舒肝順氣藥物組合物)及其制備方法。本發明選用厚樸、川芎、香附、白芍、柴胡、枳實、郁金、佛手、木香、陳皮、甘草、延胡索、馬蘭草十三味原料藥；本發明的基本制法為將各原料藥粉碎成細粉，混勻，再加入藥用輔料，混勻，干燥，制得所需劑型。由于本發明組合物中的部分藥材含有揮發物質，所以本發明采用先將2/3原料藥粉碎，再將另外1/3原料藥粉碎后先回流提取，后煎煮的方式，使有效成分得到充分利用，人體吸收完全，增強了藥效。本發明組合物的原料藥配比是經過科學篩選得到的，具有舒肝、理氣、止痛之功效，用于肝郁氣滯證候，證見兩脅脹滿，胃脘刺痛，嘔逆嘈雜，噯氣泛酸，實現標本兼治。文檔編號A61K36/88GK101461925SQ20091000100公開日2009年6月24日申請日期2009年1月16日優先權日2009年1月16日發明者唐德江,犁陳申請人:重慶希爾安藥業有限公司