專利名稱：：曲司氯氨緩釋片的制作方法
技術領域：
：本發明涉及一種曲司氯氨或它的藥學上可接受的鹽的緩釋片劑，該片劑可提供至少24小時的緩釋作用，屬于藥物制劑領域。
背景技術：
：曲司氯銨具有四個銨基結構的托品酸衍生物，屬副交感神經的阻滯藥，作用類似于阿托品，主要通過與內源性神經遞質乙酰膽堿競爭性結合突觸后膜M-受體而起作用，對副交感神經支配的器官起著降低副交感祌經張力，去除因副交感神經引起的平滑肌痙攣的作用，對胃腸、膽道和泌尿道也有一定作用。曲司氯銨為降托品酮的四銨基衍生物，與內源性遞質乙酰膽堿競爭突觸后的結合位點。曲司氯銨與G蛋白膜受體的表面氨基酸結合，從而抑制與結合位點拮抗，阻止乙酰膽堿在擬交感神經末梢釋放，進而發揮靶器官的抗毒蕈堿作用。曲司氯銨是抗膽堿藥，與毒蕈堿受體特異性結合。與奧昔布寧和托特羅定等抗膽堿藥物相似，曲司氯銨對不同亞型(Ml-M5)的毒蕈堿受體沒有選擇性。與阿托品相比，曲司氯銨對M1，M2和M3受體有較高的親和力，產生同等作用的曲司氯銨的劑量相同，或曲司氯銨較阿托品的劑量低3—4倍，較丁基溴化東莨菪堿低100倍。目前，在歐洲市場上，為一種鹽酸曲司氯氨速釋片，每片含鹽酸曲司氯氨20mg，每天需服藥2-3次，多次服用更容易導致產生曲司氯氨副作用，如U干、頭疼、便秘、消化不良等。因此，制備一天一次的口服緩釋制劑，有利于藥物的副作用，還可增加病人的順應性。美國專利US7410978公開了一種一天一次的曲司氯氨緩釋制劑，它是一種由曲司氯氨速釋部分和控釋部分、曲司氯氨速釋部分和緩釋部分、或者為曲司氯氨速釋部分/緩釋部分/控釋部分組成，這些給藥單元都有一個共同部分，即都有曲司氯氨速釋層，速釋部分是為了保證在起始給藥時能有一個最低限度起治療作用的血藥濃度。在美國專利US7410978中，公開了一種緩釋部分片劑的處方及制備方法，該緩釋片部分是先用一片芯，在片芯上制備含藥層藥片，將含活性成分的藥片再包衣緩釋薄膜衣，所用的薄膜衣為丙烯酸及甲基丙烯酸乙酯共聚物、或羥丙基甲基纖維素等纖維素類緩釋材料，此緩釋片部分在pH為6.8的磷酸鹽緩沖液屮，2小時內釋放不大于10%的藥物成分，在4小時內釋放約為20%-30%，僅僅用緩釋部分，由于起始釋藥量少，不能達到有效血藥濃度。
發明內容本發明的目的在于提供一種口服曲司氯氨固體緩釋片，該緩釋片為一單層片，當暴露于使用環境(如胃腸道)時，釋放曲司氯氨的時間至少約為24小時，且在前2小時內，至少可以保證不低于25%的釋放量。本發明中，口服曲司氯氨或它的可藥用鹽的固體緩釋片，包括治療有效量的曲司氯氨或它的可藥用鹽和一種含有多糖膠的緩釋基質，一種水溶性的陽離子交聯齊L和一種選自糊精、PVP(聚乙烯比吡咯垸酮)、PEG(聚乙烯醇)的致孔劑，該固體緩釋片暴露于環境體液時提供至少約24小時的曲司氯氨或它的可藥用鹽的緩釋。本發明巾，所用的多糖膠占處方總量的30%-60%，其中，多糖膠可以是黃原膠或黃原膠的衍生物，如脫酰基化黃原膠、羧甲基醚等。其中優選為黃原膠，它是高分子量的多糖(>106)。在本發明中已經發現，當單獨使用緩釋基質黃原膠時，基本上可以實現24小時的緩釋作用，但由于黃原膠的高粘度性質，在起始時(2小時內)釋放藥物量少，起釋放不大于15%，較難達到其治療作用的血藥濃度。本發明中，水溶性的陽離子交聯劑是指選自堿金屬或堿土金屬的硫酸鹽、氯化物、乳酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽，合適的陽離子交聯劑包括硫酸鈣、氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、硫酸鈉、硫酸鉀、乙酸鈉、檸檬酸鈉、乳酸鈣等，其中優選為硫酸鈣。本發明中，所用的水溶性的陽離子交聯劑，如硫酸鈣，占處方總重量的5%-25%。加入陽離子交聯劑具有增強凝膠強度的作用。本發明中，還包括致孔劑，所述的致孔劑為選自糊精、PVP、PEG中的任意一種，其中優選為PEG，致孔劑的加入量為所述處方總量的1%-15%。本發明中，所用多糖膠的量占處方總重量的20%-40%，所用陽離子交聯劑占處方總重量的10%-20%，所用致孔劑占處方總量的5%-10%。本發明的另一目的在于提供一種制備本發明口服緩釋片的方法，制備本發明緩釋片的方法包括制備包括30%-60%的多糖膠和5%-25%選自堿金屬或堿土金屬的硫酸鹽、氯化物、乙酸鹽或乳酸鹽的陽離子交聯劑以及1%-15%的選自糊精、PVP或PEG的致孔劑的緩釋基質，所述的陽離子交聯劑能增強凝膠的強度，所述的致孔劑可調整凝膠的釋藥速度；將所得到的緩釋基質與曲司氯氨或它的藥學上可接受的鹽混合，加入0.5%-2%的潤滑劑，混勻，壓制成片，使每片包括足以提供至少約24小時療效的曲司氯氨的劑量。其中，制備緩釋基質的方法為將多糖膠分散溶解于水中，陽離子交聯劑、致孔劑，攪拌使充分溶解，以噴霧干燥法制備緩釋基質微粒。壓制成片時，加入的潤滑劑可以是硬脂酸鎂或微分硅膠。本發明中，在壓制成最終的緩釋片前，還可加入制藥上可接受的填充劑，其中填充劑為選自乳糖、微晶纖維素、淀粉中的任意一種。制備本發明所述的緩釋片，其中所用的多糖膠優選為黃原膠，所用的陽離子交聯劑優選為硫酸鈣，所用的致孔劑優選為PEG。當然，制備本發明緩釋片的緩釋基質還可以是先將多糖膠、陽離子交聯劑、致孔劑混合均勻，以濕法制顆粒，所得顆粒干燥，過20目篩，備用，再將制得的顆粒與治療有效量的曲司氯氨或它的可藥用鹽、潤滑劑和填充劑混合均勻，壓制成片。具體地，制備本發明所述的口服緩釋片的方法為將處方量的黃原膠以足夠量的蒸餾水溶解，加入硫酸鈣、PEG，制成緩釋基質溶液，備用，于噴霧干燥器中制備緩釋基質微粒，噴霧干燥程序中，霧化器的壓力為75kPa225kPa、進口溫度為70140。C、出口溫度為60~95°C，進料速度為4-12ml/min，進行噴霧干燥制粒，制成微粒的粒徑為100-20(Vm。將制備得到的緩釋基質微粒，加入治療有效量的曲司氯氨或它的可藥用鹽，硬脂酸鎂，壓制成片，即得緩釋片；或者再加入填充劑微晶纖維素，混合均勻后壓制成片。本發明緩釋片中，每片含活性成分曲司氯氨或它的可藥用鹽(如鹽酸曲司氯氨)為20、40或60mg。具體實施例下列實施例敘述了本發明的各方面，它們不以任何方式限制權利要求。實施例1~4緩釋基質是這樣制得的將所需的黃原膠、硫酸鈣、PEG置水中(水的比例為緩釋基質總量的14倍)，攪拌，使其充分溶解，作為緩釋基質溶液，于噴霧干燥器中進行噴霧干燥制備微粒，噴霧干燥進口溫度為90。C，出口溫度為8(TC，進料速率為6ml/min，霧化器壓力為75kpa，于旋風分離器中收集微粒，得微粒。緩釋基質的組分列于下表l。表1緩釋基質的組成組分實施例1(%)實施例2(%)實施例3(%)實施例4(%)黃原膠507060100硫酸^3510260PEG20001520140水*200*400*300*400水在加工時除去。制備好的緩釋基質，與所需量的藥物(鹽酸曲司氯氨)混合均勻，再加入潤滑劑硬脂酸鎂，攪拌混合均勻，最終壓制成每片包含鹽酸曲司氯氨40mg的緩釋片劑，壓制成的片劑為300mg的片重。對實施例1~4中制備得到的緩釋片劑進行溶出試驗，溶出試驗在自動溶出儀(pH為6.8的磷酸鹽緩沖液，100rpm)中進行，結果見表2表2緩釋片溶出度試驗表時間(小時)實施例1實施例2實施例3實施例400.000.000.000.00228,3921.3625.1214.27441.4533.2038.6226.28862,4753.4959.7243.781274.5664.3869.8558.621687.7378.5984.6367.812094.7286.5992.1775.672498.2992.3797.6582.38從表2可以看出，本發明實施例均能較好地實現24小時緩釋作用，但較大濃度的黃原膠會適當減慢藥物的釋放速度，.僅用黃原膠不利于藥物的有效釋放，而加入陽離子交聯劑和致孔劑的釋放效果要明顯優于單獨用黃原膠的效果，對比美國專利文獻US7410978中24小時緩釋層的釋放效果(同為在pH為6.8的磷酸鹽緩沖溶液測定其溶出度，US7410987的溶出度為02小時內不足10%,4小時內為20%30%，8小時內為50%60%，12小時內為70%80%，24小時內為90%~100%)，本發明24小時緩釋片在起始2小時內的溶出效果要明顯較美國專利文獻中的好。體內藥代動力學研究藥物體內藥代動力學研究如下由實施例3制得的緩釋片A以及依據美國專利US7410978所述的24小時緩釋片的方法制得的片B比格犬6只隨機分為兩組，每組三只，雌雄兼用，禁食16小時候，口服鹽酸曲司氯氨緩釋片，齊懂為40mg/只，服藥同時給予適量水。于給藥后l、2、4、6、8、10、15、24小時取血2ml，室溫放置待血凝后，以1000rpm離心分離血清，冷凍保存至測定，血液中鹽酸曲司氯氨的濃度用HPLC法測定，平均血漿濃度-時間數據見表3。表3比格犬口服緩釋制劑各時間點的血清原型藥物濃度(單位ng/ml)<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>從表3可以看出，本發明緩釋片的最小濃度C曲可以達到0.93±0.42ng/ml，較US7410978中24小時緩釋的起始血藥濃度高，本發明Q^介丁鹽酸曲司氯氨最低有效血藥濃度0.5~2.0ng/ml之間，單層24小時緩釋片即可達到治療效果。權利要求1、一種曲司氯氨或它的鹽的緩釋片劑，包括對病人治療有效量的曲司氯氨或它的藥學上可接受的鹽；30％-60％的多糖膠；5％-25％的選自堿土金屬硫酸鹽、氯化物、乙酸鹽、乳酸鹽的陽離子交聯劑；和1％-15％的選自糊精、PVP和PEG中任意一種的致孔劑；當所述的劑型暴露于環境體液時，能提供至少24小時的曲司氯氨緩釋。2、根據權利要求l所述的緩釋片，其特征在于對病人治療有效量的曲司氯氨或它的藥學上可接受的鹽；20%-40%的多糖膠；10%-20%的選自堿土金屬硫酸鹽、氯化物、乙酸鹽、乳酸鹽的陽離子交聯劑；和5%-10%的選自糊精、PVP和PEG中任意一種的致孔劑；當所述的劑型暴露于環境體液時，能提供至少24小時的曲司氯氨緩釋。3、根據權利要求1所述的片劑，其中所述的多糖膠為黃原膠。4、根據權利要求l所述的片劑，其中所述的陽離子交聯劑為硫酸鈣。5、根據權利要求1所述的片劑，其中所述的致孔劑為PEG。6、一種制備權利要求1所述曲司氯氨緩釋片的方法，包括制備包括30%-60%的多糖膠和5%-25%選自堿金屬或堿土金屬的硫酸鹽、氯化物、乙酸鹽或乳酸鹽的陽離子交聯劑以及1。/。-15n/。的選自糊精、PVP或PEG的致孔劑的緩釋基質，所述的陽離子交聯劑能增強凝膠的強度，所述的致孔劑可調整凝膠的釋藥速度；將所得到的緩釋基質與曲司氯氨或它的藥學上可接受的鹽混合，加入(0.5%-2%的潤滑劑，混勻，壓制成片，使每片包括足以提供至少約24小時療效的曲司氯氨的劑量。7、根據權利耍求5所述的方法，其特征是所述的制備緩釋基質的方法為將多糖膠分散溶解于水中，陽離子交聯劑、致孔劑，攪拌使充分溶解，以噴霧干燥法制備緩釋基質微粒。8、根據權利要求5所述的方法，其特征是在壓制成片時，還可以加入制藥上可接受的填充劑，其中填充劑為選自微晶纖維素、乳糖、淀粉中的任意一種。9、根據權利要求5或6所述的方法，其中所述的多糖膠為黃原膠，所述的陽離子交聯劑為硫酸鈣，所述的致孔劑為PEG。全文摘要本發明涉及一種曲司氯氨或它的可藥用鹽的24小時緩釋片，本發明緩釋片為一單層片劑，服藥后可以保證至少24小時的曲司氯氨或它的可藥用鹽的釋放。文檔編號A61K31/46GK101596170SQ20091001237公開日2009年12月9日申請日期2009年7月6日優先權日2009年7月6日發明者屹關,冬閆申請人:沈陽億靈醫藥科技有限公司;關屹