專利名稱：一種曲司氯銨控釋膠囊及其制備方法
技術領域：
本發明涉及藥品，是一種曲司氯銨控釋膠囊及其制備方法。
背景技術：
曲司氯銨膠囊是一種用于治療膀胱過度活動癥的藥物，是一種新的強效M受體阻斷劑，對M受體又有高親和性和專一性，并且其脂溶性低，不通過血腦屏障。目前國內外市場上曲司氯銨短效藥物劑型，一般是曲司氯銨片20mg(如商品名Sanctura，德國)和膠囊。因為該藥屬于改善癥狀藥物，所以需要老年病人長期伴隨用藥。但是目前國內外市場上這些短效的片劑和膠囊，每日服用3次，服用次數多給患者帶來繁瑣，患者在長期用藥中難以堅持、容易遺忘。2007年德國又新推曲司氯銨緩釋片60mg (Sanctura XR德國馬博士 MadausAG生產)，該緩釋片的體外釋放曲線不平穩達不到恒速釋放的目的。美國PR藥品有限公司的授權專利CN100588423C公開了一種控釋組合物，選擇一種或多種聚合物組合成釋放載體，如聚丙交脂、聚乙交脂、聚已內脂，獲得了較為理想的釋放曲線，但是該聚合物缺點是容易降解，造成控釋載體在長期存放中具有不穩定性。加拿大的萊博法姆公司的授權專利CN100389752C公開了一種控釋組合物，它的控釋基質是分兩層第一控釋基質材料為交聯高直鏈淀粉，第二控釋基質是聚乙酸乙烯脂和聚乙烯吡咯烷酮的混合物。藥物在第一控釋基質中的釋放較慢，而在第二控釋基質中釋放較快，因此達到控釋釋放的目的。但是該方法使用的控釋基質價格均較昂貴，技術難以廣泛推廣。
發明內容
本發明的目的是，提供一種曲司氯銨控釋膠囊及其制備方法，它可將曲司氯銨在9-12小時內達到恒速釋放藥物的目的,從而減少用藥次數。本發明為實現上述目的，通過以下技術方案實現一種曲司氯銨控釋膠囊，膠囊殼內裝藥丸，藥丸外圍包覆薄膜包衣，包覆薄膜包衣后的藥丸上開設直徑為0. 05毫米的孔；膠囊殼內藥丸的有效成份為曲司氯銨，藥丸中的控釋載體為羧甲基纖維素鈉和天然海藻酸鈉，曲司氯銨與控釋載體的重量比為I :0. 6，羧甲基纖維素鈉與天然海藻酸鈉的重量比為I :0. 8，羧甲基纖維素鈉的粘度為3000-5000厘泊，天然海藻酸鈉的粘度為300-500厘泊。薄膜包衣采用半滲透材料制作，半滲透材料有醋酸纖維素、聚乙二醇400或泊洛沙姆，醋酸纖維素與聚乙二醇400或泊洛沙姆的重量比為7 :1，選用丙酮為溶媒介質。所述的一種曲司氯銨控釋膠囊的制備方法，包括下述步驟①制備藥丸按重量比I :0.6的比例取曲司氯銨和控釋載體進行混合，控釋載體為羥甲基纖維素鈉和天然海藻，羧甲基纖維素鈉與天然海藻酸鈉的重量比為I :0.8，羧甲基纖維素鈉的粘度為3000-5000厘泊，天然海藻酸鈉的粘度為300-500厘泊，選用90%乙醇做粘合劑，采用擠出滾圓機制取藥丸；②薄膜包衣將藥丸置入流化床包衣機進行薄膜包衣，薄膜包衣材料為醋酸纖維素、聚乙二醇400或泊洛沙姆，醋酸纖維素與聚乙二醇400或泊洛沙姆的重量比為7 :1，選用丙酮為溶媒介質，采用流化床包衣機包衣后，藥丸的重量比包衣前的重量增加3%-13% ;③將步驟②薄膜包衣后的藥丸置入40°C -50°C下，干燥12-48小時，得到干燥的包衣藥丸；④將干燥的包衣藥丸置入激光機上打孔，孔的直徑為0. 05毫米，得到帶孔包衣藥丸；⑤按照膠囊要求的規格，將步驟④的帶孔包衣藥丸裝入膠囊殼內，即為曲司氯銨控釋膠囊。所述的一種曲司氯銨控釋膠囊的制備方法，具體步驟如下①制備藥丸將600g 曲司氯銨、200g粘度為4000厘泊的羧甲基纖維素鈉、160g粘度為400厘泊的天然海藻酸鈉，過60目篩網后，混合均勻得到混合物，將混合物中加入95%的乙醇溶液，混成粘狀物，95%乙醇溶液與混合物的重量比為9 :1，將粘狀物置入擠出滾圓機內制成藥丸；
②薄膜包衣取丙酮做為溶媒介質，在攪拌下加入醋酸纖維素70g，攪拌直至溶解，再加入聚乙二醇400 10g，攪拌至溶解，作為包衣液；將步驟①中所述的藥丸置于流化床包衣機中，設置溫度55°C，進風氣壓為0. 2MPa，藥丸溫度為30°C進行包衣，包衣后的藥丸重量比包衣前的藥丸重量增加8% ；
③將步驟②進行薄膜包衣后的藥丸置入50°C烘箱內干燥24小時，得到干燥的包衣藥
丸；
④將干燥的包衣藥丸置于激光打孔機上，打一個直徑為0.05mm的孔；
⑤按照膠囊要求的規格，將步驟④的帶孔包衣藥丸裝入膠囊殼內，即為曲司氯銨控釋月父囊。本發明的曲司氯銨膠囊為口服藥，以曲司氯銨為有效成分，以羧甲基纖維素鈉和天然海藻酸鈉為控釋基質，實現了 9-12小時的恒速釋放藥物的目的，選用的控釋基質具有價格低廉的優點，并易于患者接受，同時，這種控釋基質還能夠保證產品的質量穩定，從而進一步達到了較好的治療效果。本發明所述的控釋膠囊每日口服一次。本發明的膠囊徹底解決了患者、特別是老年患者服藥時易于忘記服用的問題，保證了藥物的治療效果，本發明還具有長期存放穩定性好等優點。本發明控釋膠囊的體外釋放曲線表明藥物釋放恒速穩定。在體外溶出曲線呈現近似直線狀態，說明藥物是近似恒速釋放的過程，即相對均速釋放，能夠在12小時過程中保持相對平穩的釋放藥物速度，即可以預期在體內一次服藥能保持較長時間的穩定的血藥濃度，實施例2組方制備的藥物最優，在12小時中最接近直線狀態。
圖I比較配方體外釋放曲線圖；呈拋物線狀態，說明藥物在開始期釋放較快，后期釋放變慢，即非均速釋放的過程，在12小時過程中，5個小時已經釋放了 70%以上的藥物，即可以預期在體內一次服藥后，在開始的5個小時期內，藥物呈現快速釋放，血藥濃度高，而在后7個小時藥物釋放變慢，血藥濃度降低，影響了藥物的療效；
圖2本發明的實施例I中制備的曲司氯銨控釋膠囊體外釋放曲線 圖3本發明的實施例2中制備的曲司氯銨控釋膠囊體外釋放曲線 圖4本發明的實施例3中制備的曲司氯銨控釋膠囊體外釋放曲線 圖5本發明的實施例4中制備的曲司氯銨控釋膠囊體外釋放曲線圖；圖6本發明的實施例5中制備的曲司氯銨控釋膠囊體外釋放曲線圖。
具體實施例方式本發明所述曲司氯銨控釋膠囊是在膠囊殼內裝藥丸，藥丸的外圍包覆一層薄膜包衣，包覆薄膜包衣后的藥丸上開設直徑為0. 05毫米的孔；膠囊殼內藥丸的有效成份為曲司氯銨，藥丸中的控釋載體為羧甲基纖維素鈉和天然海藻酸鈉，曲司氯銨與控釋載體的重量比為I :0. 6，羧甲基纖維素鈉與天然海藻酸鈉的重量比為I :0. 8，羧甲基纖維素鈉的粘度為3000-5000厘泊，天然海藻酸鈉的粘度為300-500厘泊。所述的薄膜包衣采用半滲透材料制作，半滲透材料有醋酸纖維素、聚乙二醇400或泊洛沙姆，醋酸纖維素與聚乙二醇400或泊洛沙姆的重量比為7 :1，選用丙酮為溶媒介質。本發明所述的曲司氯銨控釋膠囊，膠囊殼內藥丸的有效成份及控釋載體有多種組合
實施例I、
成分加量
曲司氯銨600g
羧甲基纖維素鈉(粘度4000厘泊)200g
海藻酸鈉(粘度400厘泊)160g。
實施例2、
成分加量
曲司氯銨600g
羧甲基纖維素鈉(粘度3000厘泊)200g
海藻酸鈉(粘度300厘泊)160g。實施例3、
成分加量
曲司氯銨600g
羧甲基纖維素鈉(粘度5000厘泊)200g
海藻酸鈉(粘度500厘泊)160g。實施例4、
成分加量
曲司氯銨600g
羧甲基纖維素鈉(粘度5000厘泊)200g
海藻酸鈉(粘度300厘泊)160g。實施例5、
成分加量
曲司氯銨600g
羧甲基纖維素鈉(粘度3000厘泊)200g
海藻酸鈉(粘度500厘泊)160g。I、本發明曲司氯銨控釋膠囊的制備方法，包括下述步驟①制備藥丸按重量比I :0. 6的比例取曲司氯銨和控釋載體進行混合，控釋載體為羥甲基纖維素鈉和天然海藻，羧甲基纖維素鈉與天然海藻酸鈉的重量比為I :0. 8，羧甲基纖維素鈉的粘度為3000-5000厘泊，天然海藻酸鈉的粘度為300-500厘泊，選用90%乙醇做粘合劑，采用擠出滾圓機制取藥丸；②薄膜包衣將藥丸置入流化床包衣機進行薄膜包衣，薄膜包衣材料為醋酸纖維素、聚乙二醇400或泊洛沙姆，醋酸纖維素與聚乙二醇400或泊洛沙姆的重量比為7 :1，選用丙酮為溶媒介質，采用流化床包衣機包衣后，藥丸的重量比包衣前的重量增加3%-13% ;③將步驟②薄膜包衣后的藥丸置入40°C -50°C下，干燥12-48小時，得到干燥的包衣藥丸；④將干燥的包衣藥丸置入激光機上打孔，孔的直徑為0. 05毫米，得到帶孔包衣藥丸按照膠囊要求的規格，將步驟④的帶孔包衣藥丸裝入膠囊殼內，即為曲司氯銨控釋膠囊。2、曲司氯銨控釋膠囊的制備方法，具體步驟如下
①制備藥丸將600g曲司氯銨、200g粘度為4000厘泊的羧甲基纖維素鈉、160g粘度為400厘泊的天然海藻酸鈉，過60目篩網后，混合均勻得到混合物，將混合物中加入95%的乙 醇溶液，混成粘狀物，95%乙醇溶液與混合物的重量比為9 :1，將粘狀物置入擠出滾圓機內制成藥丸；
②薄膜包衣取丙酮做為溶媒介質，在攪拌下加入醋酸纖維素70g，攪拌直至溶解，再加入聚乙二醇400 10g，攪拌至溶解，作為包衣液；將步驟①中所述的藥丸置于流化床包衣機中，設置溫度55°C，進風氣壓為0. 2MPa，藥丸溫度為30°C進行包衣，包衣后的藥丸重量比包衣前的藥丸重量增加8% ；
③將步驟②進行薄膜包衣后的藥丸置入50°C烘箱內干燥24小時，得到干燥的包衣藥
丸；
④將干燥的包衣藥丸置于激光打孔機上，打一個直徑為0.05mm的孔；
⑤按照膠囊要求的規格，將步驟④的帶孔包衣藥丸裝入膠囊殼內，即為曲司氯銨控釋膠囊。3、曲司氯銨控釋膠囊的制備方法，具體步驟如下
①制備藥丸將600g曲司氯銨、200g粘度為3000厘泊的羧甲基纖維素鈉、160g粘度為 300厘泊的天然海藻酸鈉，過60目篩網后，混合均勻得到混合物，將混合物中加入95%的乙醇溶液，混成粘狀物，95%乙醇溶液與混合物的重量比為9 :1，將粘狀物置入擠出滾圓機內制成藥丸；
②薄膜包衣取丙酮做為溶媒介質，在攪拌下加入醋酸纖維素70g，攪拌直至溶解，再加入聚乙二醇400 10g，攪拌至溶解，作為包衣液；將步驟①中所述的藥丸置于流化床包衣機中，設置溫度55°C，進風氣壓為0. 2MPa，藥丸溫度為30°C進行包衣，包衣后的藥丸重量比包衣前的藥丸重量增加8% ；
③將步驟②進行薄膜包衣后的藥丸置入50°C烘箱內干燥24小時，得到干燥的包衣藥
丸；
④將干燥的包衣藥丸置于激光打孔機上，打一個直徑為0.05mm的孔；
⑤按照膠囊要求的規格，將步驟④的帶孔包衣藥丸裝入膠囊殼內，即為曲司氯銨控釋膠囊。4、曲司氯銨控釋膠囊的制備方法，具體步驟如下①制備藥丸將600g曲司氯銨、200g粘度為5000厘泊的羧甲基纖維素鈉、160g粘度為500厘泊的天然海藻酸鈉，過60目篩網后，混合均勻得到混合物，將混合物中加入95%的乙醇溶液，混成粘狀物，95%乙醇溶液與混合物的重量比為9 :1，將粘狀物置入擠出滾圓機內制成藥丸；
②薄膜包衣取丙酮做為溶媒介質，在攪拌下加入醋酸纖維素70g，攪拌直至溶解，再加入泊洛沙姆10g，攪拌至溶解，作為包衣液；將步驟①中所述的藥丸置于流化床包衣機中，設置溫度55°C，進風氣壓為0. 2MPa，藥丸溫度為30°C進行包衣，包衣后的藥丸重量比包衣前的藥丸重量增加8% ；
③將步驟②進行薄膜包衣后的藥丸置入50°C烘箱內干燥24小時，得到干燥的包衣藥
丸；
④將干燥的包衣藥丸置于激光打孔機上，打一個直徑為0.05mm的孔； ⑤按照膠囊要求的規格，將步驟④的帶孔包衣藥丸裝入膠囊殼內，即為曲司氯銨控釋膠囊。
權利要求
1.一種曲司氯銨控釋膠囊,其特征在于膠囊殼內裝藥丸，藥丸外圍包覆薄膜包衣，包覆薄膜包衣后的藥丸上開設直徑為0. 05毫米的孔；膠囊殼內藥丸的有效成份為曲司氯銨，藥丸中的控釋載體為羧甲基纖維素鈉和天然海藻酸鈉，曲司氯銨與控釋載體的重量比為I :0. 6,羧甲基纖維素鈉與天然海藻酸鈉的重量比為I :0. 8,羧甲基纖維素鈉的粘度為3000-5000厘泊，天然海藻酸鈉的粘度為300-500厘泊。
2.根據權利要求I所述的一種曲司氯銨控釋膠囊，其特征在于薄膜包衣采用半滲透材料制作，半滲透材料有醋酸纖維素、聚乙二醇400或泊洛沙姆，醋酸纖維素與聚乙二醇400或泊洛沙姆的重量比為7 :1，選用丙酮為溶媒介質。
3.權利要求I或2所述的一種曲司氯銨控釋膠囊的制備方法，其特征在于包括下述步驟①制備藥丸按重量比I :0. 6的比例取曲司氯銨和控釋載體進行混合，控釋載體為羥甲基纖維素鈉和天然海藻，羧甲基纖維素鈉與天然海藻酸鈉的重量比為I :0. 8，羧甲基纖維素鈉的粘度為3000-5000厘泊，天然海藻酸鈉的粘度為300-500厘泊，選用90%乙醇做粘合劑，采用擠出滾圓機制取藥丸；②薄膜包衣將藥丸置入流化床包衣機進行薄膜包衣，薄膜包衣材料為醋酸纖維素、聚乙二醇400或泊洛沙姆，醋酸纖維素與聚乙二醇400或泊洛沙姆的重量比為7 :1，選用丙酮為溶媒介質，采用流化床包衣機包衣后，藥丸的重量比包衣前的重量增加3%-13% ;③將步驟②薄膜包衣后的藥丸置入40°C -50°C下，干燥12-48小時，得到干燥的包衣藥丸；④將干燥的包衣藥丸置入激光機上打孔，孔的直徑為0. 05毫米，得到帶孔包衣藥丸；⑤按照膠囊要求的規格，將步驟④的帶孔包衣藥丸裝入膠囊殼內，即為曲司氯銨控釋膠囊。
4.根據權利要求3所述的一種曲司氯銨控釋膠囊的制備方法，其特征在于具體步驟如下①制備藥丸將600g曲司氯銨、200g粘度為4000厘泊的羧甲基纖維素鈉、160g粘度為400厘泊的天然海藻酸鈉，過60目篩網后，混合均勻得到混合物，將混合物中加入95%的乙醇溶液，混成粘狀物，95%乙醇溶液與混合物的重量比為9 :1，將粘狀物置入擠出滾圓機內制成藥丸； ②薄膜包衣取丙酮做為溶媒介質，在攪拌下加入醋酸纖維素70g，攪拌直至溶解，再加入聚乙二醇400 10g，攪拌至溶解，作為包衣液；將步驟①中所述的藥丸置于流化床包衣機中，設置溫度55°C，進風氣壓為0. 2MPa，藥丸溫度為30°C進行包衣，包衣后的藥丸重量比包衣前的藥丸重量增加8% ； ③將步驟②進行薄膜包衣后的藥丸置入50°C烘箱內干燥24小時，得到干燥的包衣藥丸； ④將干燥的包衣藥丸置于激光打孔機上，打一個直徑為0.05mm的孔； ⑤按照膠囊要求的規格，將步驟④的帶孔包衣藥丸裝入膠囊殼內，即為曲司氯銨控釋膠囊。
全文摘要
本發明提供了一種曲司氯銨控釋膠囊及其制備方法，膠囊殼內裝藥丸，藥丸外圍包覆薄膜包衣，包覆薄膜包衣后的藥丸上開設直徑為0.05毫米的孔；膠囊殼內藥丸的有效成份為曲司氯銨，藥丸中的控釋載體為羧甲基纖維素鈉和天然海藻酸鈉，曲司氯銨與控釋載體的重量比為10.6，羧甲基纖維素鈉與天然海藻酸鈉的重量比為10.8，羧甲基纖維素鈉的粘度為3000-5000厘泊，天然海藻酸鈉的粘度為300-500厘泊。本發明可將曲司氯銨在9-12小時內達到恒速釋放藥物的目的，從而減少用藥次數。
文檔編號A61K31/46GK102764246SQ20121019630
公開日2012年11月7日 申請日期2012年8月17日 優先權日2012年6月1日
發明者宋偉國, 宋成剛, 張福建, 王福洲, 高東圣 申請人:壽光富康制藥有限公司