4-蝶啶氨類化合物及其制備和用途的制作方法

專利名稱：4-蝶啶氨類化合物及其制備和用途的制作方法
4-蝶啶氨類化合物及其制備和用途
本發明涉及一種4-蝶啶氨類化合物及其制備和用途，該化合物能與ATP競爭性的和表皮 生長因子受體酪氨酸激酶結合，具有抗癌活性。
蛋白酪氦酸激酶(PTK)是一類具有酪氨酸激酶活性的蛋白質，它們能催化ATP上的磷酸 基轉移到許多重要蛋白質的酪氨酸殘基上，使其發生磷酸化。蛋白酪氨酸激酶在細胞內的信 號傳導通路中占據了十分重要的地位，調節著細胞體內生長、分化、死亡等一系列生理生化 過程。目前至少已有近六十種分屬20個家族的受體酪氨酸激酶被識別。與腫瘤的發生發展最 為密切的受體酪氨酸激酶包括表皮生長因子受體(Epidermal growth factor rec印tor, EGFR)家族、血管內皮細胞生長因子受體(Vascular endothelial growth factor rec印tor， VEGFR)家族、血小板衍生生長因子受體(Platelet-derived growth factor receptor, PDGFR) 家族、成纖維細胞生長因子受體(Fibroblast growth factor rec印tor， FGFR)家族、胰島 素受體(Insulin rec印tor， InsR)家族、肝細胞生長因子受體(H印atocyte growth factor rec印tor， HGFR)家族、Tie家族等。 .
EGFR家族是表皮生長因子受體酪氨酸激酶(EGFR)是蛋白酪氨酸激酶中最早被發現的。 EGFR的分子結構包括三部分糖基化的胞外配體結合區，疏水的單次跨膜區，以及胞內的酪 氨酸激酶催化結構域(含ATP結合位點)及調控序列，不同受體酪氨酸激酶之間的差異主要 在于胞外配體結合區，其胞內的酪氨酸激酶結構域間具有較高的同源性。配體與相應的受體 酪氨酸激酶結合，將導致受體發生二聚化，并進一步使受體胞內區特異的受體酪氨酸殘基發 生自身磷酸化或交叉磷酸化，從而激活下游的三種信號傳導通路Ras/Raf/MAPK途徑， PI3K/AKT途徑，c-Srx/STAT途徑，進而調控細胞增殖、分化、存活和凋亡等生理功能。
EGFR的異常表達將導致細胞增殖調節發生紊亂，進而導致腫瘤發生。研究表明，超過50% 的原癌基因和癌基因產物都具有EGFR活性，EGFR家族成員及其配體通過自分泌循環在多種 腫瘤中表達或過度表達，如胰腺癌、肺癌、卵巢癌、胃癌、乳腺癌、肝癌和腎癌些外， EGFR的異常表達還與腫瘤的侵襲和轉移，腫瘤的新生血管生成，腫瘤的放化療抗性密切相關。 因此，有效抑制EGFR可以達到治療腫瘤的目的。
根據和EGFR的結合位點，EGFR抑制劑可分為兩類 一是競爭性和胞外受體區相結合的 單克隆抗體、雙特異性抗體、單鏈Fv抗體、免疫毒素共軛物等，通過和內源性配體競爭性結 合膜外受體區，直接阻止EGFR的二聚化，從而阻斷下游信號傳導。二是和胞內酪氨酸激酶區 相結合的小分子化合物，同ATP競爭性結合受體酶，抑制酶的催化活性和酪氨酸的自磷酸化， 阻止下游的信號傳導，從而達到治療腫瘤的目的。目前ATP競爭性抑制劑的研究非常活躍，在高通量篩選中，Parke-Davis小組研制出了 喹唑啉類化合物PD 0153035,其為ATP競爭性EGFR的可逆抑制劑，體外試驗的ICs。值為29nM。 盡管該化合物的溶解性很差，不溶于一般溶劑，限制了其藥用價值，但該化合tl對于喹唑啉 衍生物的構效關系的研究和建立，起到了至關重要的作用。
<formula>formula see original document page 6</formula>
以PD 0153035為先導化合物，人們進行了大量卓有成效的工作，并取得可喜的進展，目 前已有幾個喹唑啉胺類化合物上市，用于癌癥的治療，目前已經上市的包括吉非替尼 (Gefitinib)、埃羅替尼 (Erlotinib)、坦度替尼(Tandutinib)、拉帕替尼(L鄰atinib) 等，結構如下
目前尚有許多新型化合物正處于臨床前、I、 II和III臨床研究中。 研究發現，喹唑啉環并非EGFR抑制劑所必需的，如已上市的阿西替尼(Axitinib)、舒尼替尼(Sunitinib)、伊馬替尼(Imatinib)、達沙替尼(Dasatinib)、伯舒替尼(Bosutinib)
等分子中并不含喹唑啉環，他們和上述的喹唑啉類化合物形成了一大類"替尼"藥物。
許多五元環或六元環和嘧啶環稠和后仍然有較好的藥理活性，如RewcastleG. W. et al
(J. Med. Chem. 1996， 39: 1823-1835.)報道了具有EGFR抑制作用的吡啶并[2， 3-d]嘧淀
類、吡啶并[3，2-d嘧啶類、吡啶并[4, 3-J]嘧啶類、吡啶并[3，4-oO嘧啶類化合物，Rewcastle
G. W. et al (J. Med. Chem. 1997， 40, 1820-1824.)及NuijenB. et al (Int. J. Pharm.
2000， 194， 261-267.)報道了嘧啶并[5， 4-o0嘧啶類化合物，也就是在喹唑啉環的5， 6， 7， 8-
位都可以氮雜，且都有活性。另外五元環也可和嘧啶環稠和，如Traxler P. M.等(J. Med.
Chem. 1996， 39: 2285-2292)報道了吡咯并[2， 3-1/]嘧啶類；Traxler P. M.等(J. Med. Chem.
1997， 40: 3601-3616.)報道了吡唑并[3， 4-t/]嘧啶類也有較好的前景。
生物電子等排體理論在這里得到了充分證明，因為這些五元環或六元環都可看作是苯環
的生物電子等排體。吡嗪并[2,3-《嘧啶是蝶啶的基本骨架。最早是由英國科學家Hopkins于
1896年從菜粉蝶的翅部獲得的，因此被稱為蝶啶，蝶啶環可看做是喹唑啉環中的苯環被吡嗪
環代替的產物，因此也滿足EGFR的構效關系。
本發明涉及一種新化合物或其鹽(以下稱之為化合物(I)),其特征在于該化合物在下式
的基本骨架為蝶啶環，在其4位為取代苯胺。在6或/和7位上連有H或烷氧(氨)基。 l.在上述I的化合物中，R'和R2為H或下述A、 B、 C、 D、 E中的任一基團
<formula>formula see original document page 7</formula>其中W為含l-6個碳原子的飽和直鏈烴基、飽和支鏈烴基，不飽和烴基、或含N或O的雜 環；X為CH2、 0、 N、 S; m為l-6的整數；基團D、 E為可被取代的5或7元雜環；Re為含l-6 個碳原子的烴基或含N或O的雜環。R'和R2可以相同，也可不同。R'和R2優選下列基團甲
氧基、乙氧基、異丙氧基、丁氧基、甲胺基、乙氨基、異丙氨基、甲氧乙氧基、乙氧乙氧基、 嗎啉乙氧基、嗎啉丙氧基、氨、甲氧乙氨基、乙氧乙氨基、嗎啉乙氨基、嗎啉丙氨基、丙烯
酰胺基、2-丁烯酰胺基、3-苯基丙烯酰胺基、哌啶基、4-甲基哌嗪基。
2. 在上述I的化合物中，R3為H或可選被取代的烴基、取代芳基或雜環基團。可選被取 代的烴基為含1-6個C原子的飽和直鏈烴基、飽和支鏈烴基，不飽和烴基。取代芳基或雜環 基團是指含有1-6個C原子的飽和或不飽和烴基、鹵素、含1-6個C原子的飽和或不飽和烷 氧基、含1-6個C原子的飽和或不飽和烷氨基、硝基取代的苯環、含1-3個雜原子的5-6元 芳香環，其中雜原子可選N、 0、 S。
3. 在上述I的化合物中，R4為H、鹵素、硝基、烴基或烷氧基或含芳雜環的側鏈。 有關蝶啶的合成，根據其結構歸納起來，有兩種主要的路線應用于蝶啶環系的合成Isay
合成法和Taylor合成法。
Isay合成法是將吡嗪環稠并于預先準備的4， 5-二氨基嘧啶環上。首先從嘧啶環開始 合成，用二氨基或取代二氨基嘧啶和a-二酮或a-二醛作用，得到相應的蝶啶類化合物。該 法的缺點是當二羰基化合物為不對稱時，常得到兩個取代蝶啶異構體的混合物。
Taylor合成法是將嘧啶環稠并于預先準備的吡嗪環上。首先從吡嗪環開始合成，用3-氨基吡嗪-2-甲酰胺或取代的3-氨基吡嗪-2-甲酰胺和原甲酸三乙酯在醋酐作用下環合，或用 取代的2-氰基-3-氮基吡嗪和胍或胍的鹽酸鹽在堿性條件下環合，得到相應的蝶啶衍生物。 Taylor合成法成功地克服了 Isay合成法的缺點，不會產生異構體，現在已被廣泛應用。
本發明采用Taylor合成法，或通過活性內酯的氨解來合成相應的蝶啶環。
在上述I的化合物中，當Rl不為H， R2為H時，為6取代-4-蝶啶氨，可由下式II和 III表示
<formula>formula see original document page 8</formula>
其中Y=NH
0; S。 X， m， R3， R4， R5的含義與上述定義相同。
本品的合成可由反應步驟一和反應步驟二表示:反應步驟一用于制備6-取代烷氧(氨)基-4-蝶啶胺類化合物，其特征在于 1.反應步驟一中化合物4的6-位C上的溴由于受3-位氨基的影響，變的不活潑，不能
和親核試劑R5-X-(CH2)m-YH 反應。
2.反應步驟一中化合物4經環合后，得到化合物5，由于改變了分子的電性結構，使得
6-位上的溴的活性增高，可以順利和親核試劑 R5-X-(CH2)m-YH
發生反應。 反應步驟一
n畫，(n Co, (ry鳴 Br2 ，
^N人NH,H2S04 N式NH2 ^ NH2 CH3COOH
3. 反應步驟一中化合物6可用氯化亞砜在催化劑量的N，N二甲級甲酰胺進fi^氯化；本反
應可用氯化亞砜兼作溶劑，或選用下述非質子性溶劑作溶劑四氫呋喃、丙酮、二氯甲烷、
氯仿、四氯化碳、苯、甲苯、DMS0。 N,N 二甲級甲酰胺的用量為催化劑量，指用量為底物的 5%-0.5%，優選1%-0.1%。反應溫度在50-ll(TC，優選60-90°C，更優選為70-80°C。反應時 間為1-12小時。
4. 反應步驟一中化合物II的制備中，由于中間體7的4-位上的氯具有較高的活性，可 和相應的取代苯胺順利進行親核取代反應。本反應可選下述非質子性溶劑作溶劑四氫呋喃、 丙酮、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、苯、甲苯、服S0、 DMF，或選用下述質子性溶劑作溶劑 甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇，優選異丙醇。本反應可選用下述縛酸劑N，N-二甲基苯胺， 三乙胺、三丙胺、吡啶、無水碳酸鈉，無水碳酸鉀，無水碳酸氫鈉、無水碳酸氫鉀，優選三 乙胺和碳酸鉀。反應溫度為室溫至IO(TC，優選60-90°C。 2-24小時，優選8-12小時。"I
反應步驟二可制備6- a ， e -不飽和酰胺-4-蝶啶胺類化合物，其特征在于
1. 反應步驟二中由中間體5制備中間體8的反應中，氨氣的來源可為氨水，氨氣飽和 的甲醇溶液，氨氣飽和的乙醇溶液，氨氣飽和的異丙醇溶液，氨氣飽和的二氯甲烷溶液，氨 氣飽和的三氧甲烷溶液，優選氨氣飽和的乙醇溶液。反應溫度可選室溫至IOO'C，優選60-90 °C。反應壓力可選1-5個大氣壓，優選1-2個大氣壓，反應時間可選1-10小時，.優選1-5小 時。
2. 反應步驟二中化合物9可用氯化亞砜在催化劑量的N,N二甲級甲酰胺進行氯化；本
反應可用氯化亞砜兼作溶劑，或選用下述非質子性溶劑作溶劑四氫呋喃、丙酮、二氯甲烷、
氯仿、四氯化碳、苯、甲苯、DMS0。 N,N 二甲級甲酰胺的用量為催化劑量，指用量為底物的 5%-0. 5%,優選1%-0. W。反應溫度在50-ll(TC，優選60-90°C，更優選為70-80°C。反應時 間為1-12小時。
4.反應步驟二中化合物III的制備中，由于中間體10的4-位上的氯具有較高的活性， 可和相應的取代苯胺順利進行親核取代反應。本反應可選下述非質子性溶劑作溶劑四氫呋 喃、丙酮、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、苯、甲苯、DMSO、 DMF，或選用下述質子性溶劑作溶 劑甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇，優選異丙醇。本反應可選用下述縛酸劑N，N-二甲基苯 胺，三乙胺、三丙胺、吡啶、無水碳酸鈉，無水碳酸鉀，無水碳酸氫鈉、無水碳酸氫鉀，優選三乙胺和碳酸鉀。反應溫度為室溫至10(TC，優選60-9(TC。 2-24小時，優選8-12小時。 在上述I的化合物中，當R'， R2均不為H時，可用下述IV和V式表示<formula>formula see original document page 11</formula>其中Q,Y=NH; 0; S; X，Hl， R3， R4， R5的含義與上述定義相同;n的定義和tTl相同; R6的定義與R5相同。
本品的合成可由反應步驟三和反應步驟四表示
CragoeEJ. Jr等(■/ MM CVw. 1967, 10: 66—75.)報道了 3-氨基吡嗪-2-甲酸酯的氯化方 法，日本專利JP58085872 (1983年)公開了 3-氨基吡嗪-2-甲酸酯用氯氣進行氯化的方法， 因此由3-氨基吡嗪-2-甲酸酯可方便的得到3-氨基5，6-二氯吡嗪-2-甲酸酯，由此，我們設計了
反應步驟三。
反應步驟三的特征在于
1.反應步驟三的中間體11的5-位和6-位上的兩個氯原子由于受3-位上的氨基的影響， 活性有差異，5-位氯比6-位氯更活潑，因此當受親核試劑進攻時，只生成5-位取代的中間體 12。
反應步驟三
<formula>formula see original document page 11</formula>2. 反應步驟三的中間體12的酯基不活潑，不能直接與氨反應生成酰胺，但可通過水解 成酸，進一步生成活性內酯的方式與氨反應，生成相應的蝶啶酮15。
中間體12的水解可選堿金屬的氫氧化物，如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀；溶劑可選 水或水與質子性溶劑的混合溶劑，如水與甲醇、水與乙醇、水與異丙醇、水與正丁醇，水與 質子性溶劑的比例可選l: 10，優選l: 2-4;反應溫度可選室溫至IO(TC，優選70-90°C。
活性內酯可用相應的酸13與相應的酸酐在100-12(TC的條件下反應得到，相應的酸酐可 兼作溶劑；或用以下溶劑THF、 DMF、 DMS0、苯、甲苯、氯仿。
活性內酯14的氨解反應中，氨氣的來源可為氨水，氨氣飽和的甲醇溶液，氨氣飽和的乙 醇溶液，氨氣飽和的異丙醇溶液，氨氣飽和的二氯甲烷溶液，氨氣飽和的三氯甲烷溶液，優 選氨氣飽和的乙醇溶液，反應溫度可選10-5(TC，優選25-4(TC。
3. 反應步驟三的環合后的中間體15的6-位氯的活性增強，可與親核試劑作用，生成6， 7-雙取代的蝶啶酮16，親核試劑可做成相應的堿金屬鹽，常用的堿為金屬鈉、金屬鉀、氫化鈉、 二異丙胺基鋰。
'4.反應步驟三的中間體16經氯代和取代芳胺取代，得到2-位取代的化合物IV。
反應步驟三中化合物16可用氯化亞砜在催化劑量的N， N 二甲級甲酰胺進行氯化；本反應 可用氯化亞砜兼作溶劑，或選用下述非質子性溶劑作溶劑四氫呋喃、丙酮、二氯甲垸、氯 仿、四氯化碳、苯、甲苯、DMSO。N, N 二甲級甲酰胺的用量為催化劑量，指用量為底物的5%-0. 5%， 優選1%-0. 1°/。。反應溫度在50-1KTC，優選60-9(TC，更優選為'70-80°C。反應時間為1-12 小時。
4. 反應步驟三中化合物IV的制備中，由于中間體17的4-位上的氯具有較高的活性， 可和相應的取代苯胺順利進行親核取代反應。本反應可選下述非質子性溶劑作溶劑四氫呋 喃、丙酮、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、苯、甲苯、DMSO、 DMF，或選用下述質子性溶劑作溶 劑甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇，優選異丙醇。本反應可選用下述縛酸劑N，N-二甲基苯 胺，三乙胺、無水碳酸鈉，無水碳酸鉀，無水碳酸氫鈉、無水碳酸氫鉀，優選三乙胺和碳酸 鉀。反應溫度為室溫至IO(TC，優選60-9(TC。 2-24小時，優選8-12小時。反應步驟四-
<formula>formula see original document page 13</formula>
反應步驟四是制備脫2-位取代基的蝶啶類化合物，其特征在于-
1. 反應步驟四的中間體16在堿性條件下開環得到相應的酰胺，所用的堿可選堿金屬的 氫氧化物，如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀；溶劑可選水，反應溫度可選室溫至100°C， 優選80-100°C。
2. 反應步驟四中化合物19可用氯化亞砜在催化劑畺的N， N 二甲級甲酰胺進行氯化；本 反應可用氯化亞砜兼作溶劑，或選用下述非質子性溶劑作溶劑四氫呋喃、丙酮、二氯甲烷、 氯仿、四氯化碳、苯、甲苯、DMS0。 N，N 二甲級甲酰胺的用量為催化劑量，指用量為底物的 5%-0.5%,優選1%-0. 1%。反應溫度在50-H(TC，優選60-90°C，更優選為70-80°C。反應時 間為1-12小時。
3. 反應步驟四中化合物IV的制備中，由于中間體20的4-位上的氯具有較高的活性， 可和相應的取代苯胺順利進行親核取代反應。本反應可選下述非質子性溶劑作溶劑四氫呋 喃、丙酮、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、苯、甲苯、腿SO、 DMF，或選用下述質子性溶劑作溶 劑甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇，優選異丙醇。本反應可選用下述縛酸劑N，N-二甲基苯 胺，三乙胺、耽啶、無水碳酸鈉，無水碳酸鉀，無水碳酸氫鈉、無水碳酸氫鉀，優選三乙胺 和碳酸鉀。反應溫度為室溫至100'C，優選60-90°C。 2-24小時'優選8-12小時-。
反應步驟五是制備6-位含有a ， e-不飽和酰胺的方法，其特征在于 1.反應步驟五的中間體15在堿性條件下開環得到相應的酰胺，所用的堿可選堿金屬的 氫氧化物，如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀；溶劑可選水或水與質子性溶劑的混合溶劑， 如水與甲醇、水與乙醇、水與異丙醇、水與正丁醇，水與質子性溶劑的比例可選1: 10，優 選i: 1-1.5;反應溫度可選室溫至IO(TC ，優選80-IO(TC。反應步驟五:<formula>formula see original document page 14</formula>2. 反應步驟五中化合物22的6-位氯可被氨取代，氨氣的來源可為氨水，氨氣飽和的甲 醇溶液，氨氣飽和的乙醇溶液，氨氣飽和的異丙H溶液，氨氣飽和的二氯甲烷溶液，.氨氣飽 和的三氯甲烷溶液，優選氨氣飽和的乙醇溶液。庶應溫度可選室溫至10(TC，優選60-90°C。 反應壓力可選1-5個大氣壓，優選l-2個大氣壓，反應時間可選1-IO小時，優選1-5小時。
3. 反應步驟五中中間體23中的氨基可和取代的a， 0-不飽和酰氯反應生成相應的酰 胺，可選溶劑為四氫呋喃、丙酮、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、苯、甲苯，反應溫度可選0-50 °C，優選IO-20°C;反應時間可選0.5-5小時，優選0.5-l小時。
4. 反應步驟五中化合物24可用氯化亞砜在催化劑量的N，N二甲級甲酰胺進行氯化；本 反應可用氯化亞砜兼作溶劑，或選用下述非質子性溶劑作溶劑四氫呋喃、丙酮、二氯甲烷、 氯仿、四氯化碳、苯、甲苯、DMSO。 N，N 二甲級甲酰胺的用量為催化劑量，指用量為底物的 5%-0.5°/。，優選1%-0. 1%。反應溫度在50-ll(TC，優選60-90°C，更優選為70-8CTC。反應時 間為1-12小時。
5. 反應步驟五中化合物V的制備中，由于中間體25的4-位上的氯具有較高的活性，可
和相應的取代苯胺順利進行親核取代反應。本反應可選下述非質子性溶劑作溶劑四氫呋喃、
丙酮、二氯甲垸、氯仿、四氯化碳、苯、甲苯、而SO、 DMF，或選用下述質子性溶劑作溶劑
甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇，優選異丙醇。本反應可選用下述縛酸劑N,N-二甲基苯胺，
三乙胺、吡啶、無水碳酸鈉，無水碳酸鉀，無水碳酸氫鈉、無水碳酸氫鉀，優選三乙胺和碳酸鉀。反應溫度為室溫至IO(TC，優選60-9CTC。 2-24小時，優選8-12小時。
在上述I的化合物中，當R'為H， R2不為H時，為7-取代-4-蝶啶氨，可由下式VI和VII
表不
或脫除2-位取代基:
<formula>formula see original document page 15</formula>VII
反應步驟六可制備7-取代烷氧(氨)基_4-蝶啶氨，其特征在于
1.反應步驟六的中間體12可在催化氫化下脫氯，催化劑可選5°/。Pd/C、 10%Pd/C、蘭尼
鎳、Pt/C;溶劑可選甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、丙酮、'乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、四
氯化碳、苯、甲苯，優選甲醇、乙醇；壓力可選1至5大氣壓，優選常壓；溫度可選0-5(TC， 優選20-30°C 。 .
反應步驟六<formula>formula see original document page 15</formula>2. 反應步驟六的中間體26可在堿性條件下水解成相應的酸27，所有的堿可選堿金屬的
氫氧化物，如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀；溶劑可選水或水與質子性溶劑的混合溶劑， 如水與甲醇、水與乙醇、水與異丙醇、水與正丁醇，水與質子性溶劑的比例可選1: 10，優
選l: 2-4;反應溫度可選室溫至100°C，優選70-90°C。
3. 反應步驟六的中間體27可與相應的酸酐在100-12(TC的條件下反應得到相應的活性 內酯28，相應的酸酐可兼作溶劑；或用以下溶劑THF、 DMF、 DMSO、苯、甲苯、氯仿；反應 時間可選2-10小時，優選5-8小時。
4. 反應步驟六的中間體28可與氨反應生成相應的蝶啶酮29，氨氣的來源可為氨水，氨 氣飽和的甲醇溶液，氨氣飽和的乙醇溶液，氨氣飽和的異丙醇溶液，氨氣飽和的二氯甲烷溶 液，氨氣飽和的三氯甲垸溶液，優選氨氣飽和的乙醇溶液，反應溫度可選10-5(TC，優選25-40 。C;反應時間可選6-20小時，優選10-12小時。
5. 反應步驟六的中間體29可用氯化亞砜在催化劑量的N，N二甲級甲酰胺進行氯化；本 反應可用氯化亞砜兼作溶劑，或選用下述非質子性溶劑作溶劑四氫呋喃、丙酮、二氯甲垸、 氯仿、四氯化碳、苯、甲苯、DMS0。 N,N 二甲級甲酰胺的用量為催化劑量，指用量為底物的 5%-0. 5%，優選1%-0. 1%。反應溫度在50-ll(TC，優選60-90°C，更優選為70-8(TC。反應時 間為1-12小時。 '
6. 反應步驟六中化合物VI的制備中，由于中間體30的4-位上的氯具有較高的活性， 可和相應的取代苯胺順利進行親核取代反應。本反應可選下述非質子性溶劑作溶劑四氫呋 喃、丙酮、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、苯、甲苯、DMSO、 DMF，或選用下述質子性溶劑作溶 劑甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇，優選異丙醇。本反應可選用下述縛酸劑N，N-二甲基苯
胺，三乙胺、無水碳酸鈉，無水碳酸鉀，無水碳酸氫鈉、無水碳酸氫鉀，優選三乙胺和碳酸 鉀。反應溫度為室溫至IO(TC，優選60-90°C。 2-24小時，優選8-12小時。
反應步驟七可制備7-取代a , P -不飽和酰胺-4-蝶啶胺類化合物，其特征在于 1.反應步驟七中的中間體11可和氨作用生成3，5-二氨基-6-氯吡嗪-2-甲酸酯，氨氣的 來源可為氨水，氨氣飽和的甲醇溶液，氨氣飽和的乙醇溶液，氨氣飽和的異丙醇溶液，氨氣 飽和的二氯甲烷溶液，氨氣飽和的三氯甲烷溶液，優選氨氣飽和的乙醇溶液，反應溫度可選 10-60。C，優選40-5(TC;反應時間可選6-20小時，優選10-12小時。
1反應步驟七-<formula>formula see original document page 17</formula>
2. 反應步驟七的中間體31可在催化氫化下脫氯，催化劑可選5。/。Pd/C、 10%Pd/C、蘭尼 鎳、Pt/C;溶劑可選甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、四 氯化碳、苯、甲苯，優選甲醇、乙醇；壓力可選1至5大氣壓，優選常壓；溫度可選0-50°C， 優選20-30°C。
3. 反應步驟七的中間體32可在堿性條件下水解成相應的酸33，所有的堿可選堿金屬的 氫氧化物，如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀；溶劑可選水或水與質子性溶劑的混合溶劑， 如水與甲醇、水與乙醇、水與異丙醇、水與正丁醇，水與質子性溶劑的比例可選1: 10，優 選l: 2-4;反應溫度可選室溫至IO(TC，優選70-90°C。
4. 反應步驟七的中間體33可與醋酸酐在100-12(TC的條件下反應得到相應的活性內酯 34，醋酸酐可兼作溶劑；或用以下溶劑THF、 DMF、 DMS0、苯、甲苯、氯仿；反應時間可選 2-10小時，優選5-8小時。
5. 反應步驟七的中間體34可與氨反應生成相應的蝶啶酮35，氨氣的來源可為氨水，氨 氣飽和的甲醇溶液，氨氣飽和的乙醇溶液，氨氣飽和的異丙醇溶液，氨氣飽和的二氯甲烷溶液，氨氣飽和的三氯甲垸溶液，優選氨氣飽和的乙醇溶液，反應溫度可選10-50°C，優選25-40 °C;反應時間可選6-20小時，優選IO-12小時。
6. 反應步驟七的中間體35在堿性條件下開環得到相應的酰胺36，所用的堿可選堿金屬 的氫氧化物，如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀；溶劑可選水或水與質子性溶劑的混合溶劑， 如水與甲醇、水與乙醇、水與異丙醇、水與正丁醇，水與質子性溶劑的比例可選1: 10，優
選l: 1-1.5;反應溫度可選室溫至100°C，優選80-IO(TC。
7. 反應步驟七的中間體36可與原甲酸三乙酯在醋酐中環合得到蝶啶酮37。
8. 反應步驟七的中間體37可在酸性條件下水解得到38，所用的酸可選鹽酸、氫溴酸、 硫酸，三氟乙酸，對甲苯磺酸；酸的濃度可選1%-50%，優選5-10%;溫度可選40-100°C,優 選60-90°C。
9. 反應步驟七的中間體38可和取代的a, 0-不飽和酰氯反應生成相應的酰胺39,可選 溶劑為四氫呋喃、丙酮、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、苯、甲苯，反應溫度可選0-50°C，優 選10-20°C;反應時間可選0. 5-5小時，優選0. 5-1小時。
10. 反應步驟七的中間體39可用氯化亞砜在催化劑量的N, N 二甲級甲酰胺進行氯化；本 反應可用氯化亞砜兼作溶劑，或選用下述非質子性溶劑作溶劑:四氫呋喃、丙酮、二氯甲烷、 氯仿、四氯化碳、:苯、甲苯、DMSO。 N，N 二甲級甲酰胺的用量為催化劑量，指用量為底物的 5%-0. 5%，優選1%-0. 1%。反應溫度在50-ll(TC，優選60-9(TC，更優選為70-8CTC。反應時 間為1-12小時。'
11. 反應步驟七中化合物VII的制備中，由于中間體40的4-位上的氯具有較高的活性， 可和相應的取代苯胺順利進行親核取代反應。本反應可選下述非質子性溶劑作溶劑四氫呋 喃、丙酮、二氯甲垸、氯仿、四氯化碳、苯、甲苯、DMSO、 DMF，或選用下述質子性溶劑作溶 劑甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇，優選異丙醇。本反應可選用下述縛酸劑N,N-二甲基苯 胺，三乙胺、無水碳酸鈉，無水碳酸鉀，無水碳酸氫鈉、無水碳酸氫鉀，優選三乙胺和碳酸 鉀。反應溫度為室溫至10(TC，優選60-9(TC。 2-24小時，優選8-12小時。
反應步驟八可制備7-取代ci， 不飽和酰胺-2-取代-4-蝶啶胺類化合物，其特征在于 1.反應步驟八的中間體33可與相應的酸酐在100-12(TC的條件下反應得到相應的活性
內酯41，相應的酸酐可兼作溶劑；或用以下溶劑THF、 DMF、 DMSO、苯、甲苯、氯仿；反應
時間可選2-IO小時，優選5-8小時。反應步驟八-
<formula>formula see original document page 19</formula>
2. 反應步驟八的中間體41可與氨反應生成相應的蝶啶酮42，氨氣的來源可為氨水，氨 氣飽和的甲醇溶液，氨氣飽和的乙醇溶液，氨氣飽和的異丙醇溶液，氨氣飽和的二氯甲垸溶 液，氨氣飽和的三氯甲烷溶液，優選氨氣飽和的乙醇溶液，反應溫度可選10-50°C，優選25-40
°C;反應吋間可選6-加小時，優選10-12小時。
3. 反/k步驟八的中間體42可在酸性條件下水解得到43,所用的酸可選鹽酸、氫溴酸、 硫酸，三氟乙酸，對甲苯磺酸；酸的濃度可選1%-50%，優選5-10°/。；溫度可選40-IO(TC，優 選60-90°C.。
4. 反應步驟八的中間體43可和取代的a , P -不飽和酰氯反應生成相應的酰胺44，可選 溶劑為四氫呋喃、丙酮、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、苯、甲苯，反應溫度可選0-50'C，優 選10-2CTC;反應時間可選0. 5-5小時，優選0. 5-1小時。
5. 反應步驟八的中間體44可用氯化亞砜在催化劑量的N，N二甲級甲酰胺進行氯化；本 反應可用氯化亞砜兼作溶劑，或選用下述非質子性溶劑作溶劑四氫呋喃、丙酮、二氯甲烷、 氯仿、四氯化碳、苯、甲苯、DMS0。 N,N 二甲級甲酰胺的用量為催化劑量，指用量為底物的 5%-0.5%,優選1%_0. 1%。反應溫度在50-ll(TC，優選60-90°C,更優選為70_80°C。反應時 間為1-12小時。
6. 反應步驟八中化合物VII的制備中，由于中間體45的4-位上的氯具有較高的活性， 可和相應的取代苯胺順利進行親核取代反應。本反應可選下述非質子性溶劑作溶劑四氫呋 喃、丙酮、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、苯、甲苯、DMS0、函F，或選用下述質子性溶劑作溶 劑甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇，優選異丙醇。本反應可選用下述縛酸劑N,N-二甲基苯 胺，三乙胺、無水碳酸鈉，無水碳酸鉀，無水碳酸氫鈉、無水碳酸氫鉀，優選三乙胺和碳酸鉀。反應溫度為室溫至IO(TC，優選60-9CTC。 2-24小時，優選8-12小時。 實例
通過下列參考例、實施例和制劑例對本發明進行洋細的描述，不過這些實例僅限于說明 本發明的實施方式，并不限制本發明。只要不背離本發明的精神和范圍，本發明可作各種修 改和改變。
下列參考例和實施例中，"室溫" 一般指20-3(TC的溫度，除非另有說明，"％"為重量百 分比。
本發明所用各種縮寫定義如下-s:單峰 d:雙重峰 t:三重峰 q:四重峰 m:多重峰 J:偶合常數 Hz:赫茲 :CDC13:氘代氯仿 D6-DMS0:六気代二甲亞砜 TLC, thin layer chromatography ， 薄層層析 TEA ，triethylamine ， 三乙胺； THF, tetrahydrofuran，四氫呋喃； NCS, N-bromosuccinimide, N-氯代丁二酰亞胺； DMF, N,N-dimethylformamide, N,N-二甲基甲酰胺。 TMS， tetramethylsilane,四甲基硅烷； 實例l 3-氨基吡嗪-2-羧酸甲酯的制備
在裝有機械攪拌，回流冷凝器，溫度計和恒壓滴液漏斗的500ml四頸瓶中加入55g(0.4mo1) 3-氨基吡嗪-2-羧酸，280ml無水甲醇，在冰水浴冷卻及攪拌下，通過恒壓滴液漏斗滴加80ml 濃硫酸，控制溫度在10-15。C之間，加完后，于25-30。C下攪拌48小時。
將反應混合物倒入1000 ml冰水混合物中，攪拌下用固體NaHC03調pH至7-8,約需170g 固體NaHC03，析出棕色固體，過濾，水洗，80。C烘干，得3-氨基吡嗪-2-羧酸甲酯粗品。
將粗品用熱水溶解后，加入活性炭脫色回流脫色30分鐘，熱濾，濾液中析出淺黃色固體，
過濾，水洗，干燥，得45g3-氨基吡嗪-2-羧酸甲酯。收率:74.4%。
m.p. 171-173°C。實例2 3-氨基吡嗪-2-甲酰胺的制備
將20g(0.13mo1) 3-氨基吡嗪-2-羧酸甲酯加入到裝有機械攪拌和回流冷凝器的250ml四頸 瓶中，加入150ml濃氨7jC,于室溫攪拌12小時，過濾，水洗，干燥，得16.6g淡黃色3-氨基吡 嗪-2-甲酰胺。收率:92%; m.p.238-239°C.
實例3 3-氨基-6-溴吡嗪-2-甲酰胺的制備
在裝有機械攪拌，回流冷凝器，溫度計和恒壓滴液漏斗的100ml四頸瓶中加入2.76g (0.02mol) 3-氨基吡嗪-2-甲酰胺和30ml冰醋酸，通過恒壓滴液漏斗逐滴滴加由lml(0.02mo1, 3.2g)溴素溶于10ml冰醋酸的溶液，水浴控制溫度不超過20。C，加完后，在25。C攪拌反應20 分鐘，然后將反應混合物倒入150ml水中，冰箱中放置冷卻，過濾，冷水洗滌，得粗品。 用水重結晶，得4.15g淡黃色3-氨基-6-溴吡嗪-2-甲酰胺，收率:96%， m.p.214-216。C。 實例4 6-溴-4(3//)蝶啶酮的制備
在裝有機械攪拌，回流冷凝器和溫度計的500ml四頸瓶中，加入21.7g(0.1mo1) 3-氨基-6-溴吡嗪-2-甲酰胺，lOOml醋酸酐和100ml原甲酸三乙酯，攪拌下加熱回流3小時，開始回流時 溫度約135。C，然后逐漸降至95。C。停止加熱，冷卻至室溫，過濾，水洗，得粗品。 ，
將粗品用約500ml異丙醇和水(異丙醇:水=1:1)的混合溶液加熱溶解后，加入3g活性炭脫 色30分鐘，熱慮，水洗。濾液冷卻析晶，過濾，水洗,60。C烘干，得類白色粉末即為6-溴-4-(3//) 蝶啶酮，共計20.5g收率:卯.3%; m.p.237-238。C (dec.)。
實例5 6-甲氧基-4(3fl)蝶啶酮的制備
在裝有機械攪拌，回流冷凝器(帶千燥管)和溫度計的250ml四頸瓶中，將1.2g(0.052mo1) 金屬鈉溶于100ml甲醇中，制成甲醇鈉溶液，加入4.54g (0.02md) 6-溴-4(^)-蝶啶酮，混合物 加熱回流6小時，冷卻。
將反應混合物倒入150ml水中，用鹽酸酸化至pH為3-4，過濾，水洗，得粗品.
用異丙醇水(異丙醇:水=1:1)的混合溶液重結品，得3.1g6-甲氧基-4(^/)-蝶啶酮。白色粉 末；收率:91.2%; m.p. 278-281。C; NMR(300MHz, DMSO-d6) 5: 8.69 (s, 1H)， 8.24(s， 1H)， 4.02(s, 3H); 13C畫R(300MHz, DMSO-d6) S: 160.6, 158.4, 151.3, 146.6, 143.5, 130.4， 54.7; ESI-MS w/2: 179.07 [M+H]+. Anal, calcd for C7H6N402: C 47.19, H 3.39， N 31.45; found C 47.23, H3.35,N31.39.
實例6 6-乙氧基-4(3H)蝶啶酮的制備
方法同實例5的制備。白色粉末；收率89.7%; m.p. 260-261°C; NMR(300MHz， DMSO-d6) S: 8.66(s, 1H), 8.22 (s, 1H)， 4.46(q, J=7.2Hz， 2H), 1.40 (t, J=7.2Hz, 3H); 13C NMR(300MHz, DMSO-d6) S: 160.6, 158.0， 151.2, 146.5, 143.5， 130.4, 63.3， 14.6; ESI-MS附/:193.08 [M+H] . Anal, calcd for QH8N402: C 50.00， H 4.20, N 29.15; found C 49.96， H 4.22， N 29.09.
實例7 6-甲氧乙氧基-4(3//)蝶啶酮的制備
在裝有機械攪拌，回流冷凝器(帶干燥管)和溫度計的250ml四頸瓶中,加入100ml干燥THF 和3.5g(0.046mol)乙二醇單甲醚，攪拌下，加入1.8g(0.046mo1) 60%的氫化鈉，室溫攪拌30分 鐘，得到乙二醇單甲醚的鈉鹽。
加入4.54g (0.02mol) 6-溴-4CLW)-蝶啶酮，混合物加熱回流6小時，冷卻。減壓蒸干溶劑， 剩余物中加入約10ml水溶解固體，用4N的鹽酸調pH至3-4，析出類白色固體，過濾，水洗， 60°C烘干,得到3.9g類白色粉末為6-甲氧乙氧基-4(3/f)蝶啶酮，收率87.6%. m.p. 236.5-237°C. !H畫R(300MHz, DMSO-d6) S: 8.71(s, 1H), 8.24(s, 1H), 4.55-4.52(m， 2H), 3.76-3.73(m, 2H), 3.33(s， 3H); 13C NMR(300MHz, DMSO-d6) S: 160.5, 157.9， 151.3, 146.6, 143.5, 130.3, 70.2, 66.4, 58.6; ESI-MS w/z: 222.12 [M+H]+. Anal, calcd for C9H10N4O2: C 48.65, H 4.54, N 25.21; found C 48.59, H 4.58， N 25.24.
實例8 6-甲氧基-4-氯蝶啶的制備
取3.0g(16.8mmol)6-甲氧基-4C 幼-蝶啶酮置于50ml單頸瓶中，加入20ml氯化亞砜和2 滴DMF，電磁攪拌下加熱回流5小時。然后改回流為蒸餾裝置,減壓蒸除氯化亞砜,得棕黃色固 體。
加入30ml乙酸乙酯，溶解上述固體，水洗，飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，水洗，無水硫酸鎂 干燥，過濾，減壓蒸除溶劑，得2.9g 6-甲氧基-4-氯蝶啶，為淺黃色粉末，收率87.9%。無 需精制可直接用于下步反應。
取少許樣品用乙酸乙酯重結晶得分析用樣品。m.p. 140.2-]41.5°C. ]H NMR(300MHz, DMSO-d6) S: 8.71(s, 1H), 8.44 (s, 1H), 4.04 (s， 3H); 13C N魔(300MHz， DMSO-d6) S: 160.2,158.6， 149.8, 147.1, 143.5, 130.3, 54.8; ESI-MS m/z: 197.2 [M(35Cl)+H]+， 199.1 [M(37Cl)+H]+。 Anal, calcd for C7H5C1N40: C 42.77, H 2.56, N 28.50; found C 42.83, H 2.51, N 28.47.
用類似的方法可制備化合物15b和15c。 實例9 6-乙氧基-4-氯蝶啶的制備；
用類似實例8的方法。
淺黃色粉末，收率86.5%。 m.p. 156墨157。C.'HNMR(300MHz, DMSO-d6)S: 9.16(s， 1H)， 9.03 (s, 1H), 4.60 (q, J^7.2Hz, 2H), 1.47(t,聲7.2Hz, 3H); 13C NMR(300MHz, DMSO-d6) S: 160.4, 158.7, 150.2, 147.2, 143.5, 129.9, 64.4， 14.6; ESI-MS附/z: 21U [M(35C1)+H]+, 213.1 [M(37Cl)+H]+。
Anal, calcd for C8H7C1N40: C 45.62, H 3.35, N 26.60; found C 45.57, H 3.38， N26.64.
實例IO 6-甲氧乙氧基-4-氯蝶啶的制備
用類似實例8的方法。
淺黃色粉末，收率85.8%. m.p. 97.5-98°C. NMR(300MHz, DMSO-d6) S: 8.73 (s， 1H), 8.65 (s, 1H), 4.55 (q, 2H), 3.75 (t, </= 4.5Hz, 2H)， 3.34(s, 3H); 13C NMR(300MHz， DMSO-d6) S: 159.0, 157.7, 149.5, 148.2, 143.2, 128.8, 69.6, 66.1, 58.0; ESI-MS w/z: 241.1 [M(35C1)+H]+, 243.1 [M("Cl)+H]+。 Anal, calcd for C9H9C1N402: C 44.92, H 3.77, N 23.28; found C 44.87， H 3.83， N 23.31.
實例ll 6-甲氧基-4-(哌啶-1-基)蝶啶的制備
在50ml單頸瓶中加入0.5g (2.54mmoi) 6-甲氧基-4-氯蝶啶，0.28g (3.3mmol)無水哌啶和 0.3g(3.0mmo1)三乙胺，加入25ml異丙醇，電磁攪拌下加熱回流12小時，TLC檢測原料消 失，反應完畢。
將反應物降至室溫后倒入50ml水中，用乙酸乙酯提取(50mlx3),將提取液用無水硫酸鎂 干燥，過濾，減壓蒸干，得到粗品。
將粗品用少量氯仿溶解，硅膠柱層析分離(乙酸乙酯石油醚=1: 1)，得到0.51g棕褐色 的6-甲氧基-4-(哌啶-l-基)蝶啶。收率82.3%. m.p. 103-106°C. NMR(300MHz， DMSO-d6) S: 8.74 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 4.24(s, 4H), 3.98(s, 3H), 1.71 (s, 6H); 13C麗R(300MHz, DMSO-d6) S: 159.3, 155.1， 154.9, 151.7, 144.2, 123.4, 54.6, 49.0, 26.5, 24.6 ; ESI-MS w/z: 246.2 [M+H]+， 290.4 [2M]+. Anal, calcd for CuH15N50: C 58.76, H 6.16, N 28.55; fo皿d C 58.72, H 6.19， N 28.61.
實例12 6-甲氧基-4-嗎啉基蝶啶的制備 用類似實例11的方法制備。
黃色粉末，收率- 85.4%. m.p. 179-181°C. 'HNMR(300MHz, DMSO-d6) 5:8.79(s， 1H), 8.60(s， 1H), 4.32(s， 4H), 3.98(s, 3H), 3.79(t, J=4.8Hz, 4H); 13C NMR(300MHz， DMSO-d6) 5: 159.4, 155.3, 154.5， 151.3, 144.8, 123.4, 66.8, 54.9, 48.3; ESI-MS w/z: 248.4 [M+H]+. Anal, calcd for CuH13N502: C 53.43, H 5.30, N 28.32; found C 53.38, H 5.36, N 28.35. 實例13 6-甲氧基-N-(4-甲氧苯基)-4氨基蝶啶的制備
用類似實例11的方法制備。
黃色粉末，收率81.6%. m.p. 161.5-162.5。C. 'H窗R(300MHz, CDC13) S: 8.76(s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.71-7.67(t, 2H), 6.97-6.94(d, ./:9.0Hz, 2H), 4.14 (s, 3H)， 3.82 (s， 3H); 13C NMR(300MHz, CDC13) 5: 157.5,157.4,156.7, 156.0,149.8,145.2,130.7,122.8,121.6， 114.3, 55.5, 54.6; ESI-MS m/z: 283.2 [M+H〗+, 563.7 [2M]+. Anal, calcd for C14H13N502: C 59.36, H 4.63, N24.72; found C 59.41, H 4.58, N 24.70.
實例14 6-甲氧基-N-對甲苯基-4氨基蝶錠的制備
用類似實例11的方法制備。
黃色粉末，收率83.2%. m.p. 180-181。C. ^ NMR(300MHz, DMSO-d6) S: 8.85(s, 1H)， 8.67 (s， 1H), 7.78(d， /:8.4Hz, 2H), 7.24 (d, J=8.4Hz, 2H)， 5.76 (s, 1H)， 4.20 (s, 3H), 2.33 (s， 3H); 13C NMR(300MHz, DMSO-d6) S: 158.3, 157.9, 155.1, 149.01, 145.9, 136,0, 134.1, 129.5, 122.9, 122.1, 55.5, 21.0; ESI畫MS w/z: 269.3 [M+H]+, 535.3[2M]+. Anal, calcd for C14H13N50: C 62.91, H 4.90, N 26.20; found C 62.85, H 4.94, N 26.27.
實例15 6-甲氧基-N-苯基-4氨基蝶啶的制備 用類似實例11的方法制備。
黃色粉末，收率79.5%. m.p. 148.5-150.5°C. NMR(300MHz, CDC13) S: S.82(s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.49(s, IH)， 7.86(t， 2H), 7.42 (t, 2H), 7.17(t, 1H), 4.15(s， 3H); 13C NMR(300MHz， CDC13) S: 157.5， 157.3, 155.9, 149.9, 145.5， 137.9, 129.2, 124.5, 121.6， 120.7, 54.6; ESI-MS Wz: 254.2 [M+H]+, 506.6[2M]— Anal, calcd for CbHuNsO: C 61.65, H 4.38, N 27.65; found C 61.57, H 4.42, N 27.61.
實例16 6-甲氧基-N-(4-氟苯基)-4-氨基蝶啶的制備
用類似實例ll的方法制備。
黃色粉末，收率81.7%. m.p. 176-177°C.NMR(300MHz, CDC13) 5: 8,79(s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.42(s, 1H), 7.82-7.77(m, 2H), 7.14-7.09(m, 2H)， 4.15(s, 3H); 13C NMR(300MHz， CDC13) S: 157.9， 157.4, 155.9, 150.0, 145.6, 133.9, 122.7， 121.6, 116.0, 115.7, 54.6; ESI-MS附/z: 272.4 [M+H]+. Anal, calcd for C14H14N60: C 57.56， H 3.72, N 25.82; found C 57.49, H 3.85, N 25.90.' 實例17 6-甲氧基-N-(4-氯苯基)-4氨基蝶腔的制備
用類似實例ll的方法制備。
黃色粉末，收率84.6%. m.p. 163-165。C. ^ NMR(300MHz, CDC13) 5: 8'82(s， 1H), 8.73 (s, 1H), 8.48(s, 1H), 7.86-7.82(m, 2H), 7.40-7.37(m, 2H), 4.17(s, 3H); 13C NMR(300MHz, CDC13) S: 157.6， 157.1, 155.7, 149.9, 145.7, 136.5, 129.4， 129.2， 121.8, 121.5， 54.6; ESI-MS附/z: 288.2 [M(35C1)+H]+, 230.4 [M(37C1)+H]+, 574.2[2M]+. Anal, calcd for C13H10ClN5O: C 54.27, H 3.50, N 24.34; found C 54.35, H 3.53, N 24.28.
實例18 6-甲氧基-N-(4-氟-3-氯苯基)-4氨基蝶啶的制備
用類似實例11的方法制備。 ' 黃色粉末，收率86.2%. m.p. 170.5-172.5。C. 'H NMR(300MHz, CDC13) S: 8.84 (s, 1H), 8.75(s, IH), 8.43(s, IH), 8.10-8.07(m, IH), 7.71-7.66(m, IH), 7.27-7.16 (m, IH), 4.17 (s, 3H); "C 麗R(300顧z， CDC13) S: 157.6， 157.1, 155.7， 150.0, 145.9， 134.6, 130.9, 122.7， 121.5, 120.3, 116.9, 54.7; ESI-MS Wz: 306.1 [M(35C1)+H]+, 308.1 [M(37Cl)+H]+， 610.4[2M]+.. Anal, calcd for C13H9C,0: C 51.08, H 2.97, N 22.91; found C 50.98, H 3.04， N 22.85. 實例19 6-甲氧基-N-(3-氯苯基)-4氨基蝶啶的制備-用類似實例11的方法制備。
黃色粉末，收率83.6%. m.p. 151匿153。C. 'H麗R(300MHz, CDC13) S: 8.85(s, IH), 8.74(s, IH)， 8.48(s, IH)， 8,03(t, IH), 7.72-7.69(m, IH), 7.36-7.27 (m， IH), 7.14-7.11 (m, IH), 4.17 (s, 3H); 13C NMR(300MHz, CDC13) S: 157.6, 157.0， 155.7, 150.0,145.8， 139.1, 134.8, 130.1, 124.2, 121.5，
120.4, 118.4, 54.7; ESI-MS w/z: 288.1 [M(35C1)+H]+, 290.2 [M(37C1)+H]+, 574.2[2M]+. Anal, calcd for C13H10ClN5O: C 54.27， H 3.50, N 24.34; found C 54.32, H 3.47， N 24.29. a
實例20 6-甲氧基-N-(3-溴苯基)-4氨基蝶淀的制備 用類似實例11的方法制備。
黃色粉末，收率85.1%. m.p. 160.5-161.5。C. !HNMR(300MHz, CDC!3) S: 8.85(s, IH), 8.73 (s, IH), 8.48(s, IH), 8.15(s， IH)， 7.80-7.76(m, IH), 7.28-7.26 (m, 2H), 4.17 (s, 3H); 13C NMR(300MHz, CDC13) 5: 157.6， 157.0, 155.7, 149.9, 145.8， 139.2， 130.4， 127.1, 123.2, 122.7,
121.5, 118.9, 54.7; ESI-MS m/z: 332.0 [M(79Br)+H]+, 334.1 [M(81Br)+H]+， 662.4[2M]+. Anal, calcd for C13H10BrN5O: C 47.01, H 3.03, N 21.08; found C 46.95, H 3.10, N 20.99.
實例21 6-乙氧基-N-(4-硝基苯基)-4氨基蝶啶的制備 用類似實例11的方法制備。
黃色粉末，收率79.4%. m.p. 146-146.5°C. 'HNMR(300MHz, CDC13) S: 8.82(s, 1H)， S.71(s， IH), 8.52 (s, IH), 7.85匿7.81(m, 2H), 7.44-7.66(m, 2H), 4.57 (q,J=7.2Hz, 2H), 1.56(t, J=7.2Hz， 3H); 13C NMR(300MHz, CDCi3) 5: 157.4, 157.1, 155.8， 149.8， 145.9, 141.7, 127.7， 126.9, 121.8, 121.6, 63.7， 14.2; ESI-MS m/z: 313.4 [M+H]+， 624.1[2M]+. Anal, calcd for C14H12N603: C 53.85, H 3.87, N 26.91; found C 53.78, H 3.94, N 26.83.
實例22 6-乙氧基-N-(4-氯苯基)-4氨基蝶啶的制備
用類似實例11的方法制備。
黃色粉末，收率84.3%. m.p. 172-174°C. 'H NMR(300MHz, CDCi3) S: 8.8I(s, IH), 8.71(s, IH), 8.45(s, IH), 7.85-7.80(m, 2H), 7.40-7.35(m, 2H), 4.56 (q， J=7.2Hz, 2H)， L55(t， J=7.2Hz， 3H); 13C NMR(300MHz， CDC13) 5: 157.2, 157.1, 155.6, 149.8, 145.9， 136.5, 129.3, 129.1, 121.8, 12'1.5, 63.6， 14.2; ESI-MS m/z: 302.8 [M(35C1)+H]+, 304.6 [M(37C1)+H]+, 603.2[2M]+. Anal, calcd forC14Hi2ClN50: C 55.73， H 4.01， N 23.21; found C 55.68, H 4.07, N 23.26. 實例23 6-乙氧基-N-(3-氯苯基)-4氨基蝶啶的制備
用類似實例11的方法制備。
黃色粉末，收率82.6%, m.p. 161-163°C. ^ NMR(300MHz, CDC13) S: 8.85 (s, IH), 8.72(s, IH), 8.47(s, IH), 8.03-8.017(m, IH), 7J2-7.69(m, IH), 7.36-7.27(m， IH), 7.14-7.11 (m， IH), 4.57 (q, J=7.2Hz, 2H), 1.55 (t, J=7.2Hz, 3H); 13C NMR(300MHz, CDC13) 5: 157.3, 157.0, 155.6, 149.8,
146.0, 139.1, 134.8, 130.1, 124.2, 121.5, 120.3, 118.3, 63.7, 14.1; ESI-MS zw/z: 302.6 [M(35C1)+H]+, 304.7 [M(37C1)+H]+, 603.4[2M]+. Anal, calcd for C14H12C1N50: C 55.73, H 4.01, N 23.21; found C 55.72, H 3.97, N 23.17.
實例24 6-乙氧基-N-(3-溴苯基)-4氨基蝶啶的制備 用類似實例11的方法制備。
黃色粉末，收率85.2%. m.p. 154-156°C. NMR(300MHz, CDC13) S: 8.84(s, IH), 8.71(s, IH), 8.45 (s, IH), 8.14 (s, IH), 7,80-7.76(m, IH), 7.28-7.26(m, 2H), 4.57(q, J=7.2Hz, 2H), 1.55(t, J=7.2Hz, 3H); i3C NMR(300MHz, CDC13) S: 157.3, 157.0, 155.5, 149.8， 146.0, 139.3, 130.4, 127.0,
123.1, 122.7, 121,5, 118.8, 63.7， 14.2; ESI-MS附/z: 346.4 [M(79Br)+H]+, 348.3 [M(8'Br)+ft]+, Anal, calcd for C14H12BrN50: C 48.57, H 3.49, N 20.23; found C 48.59, H 3.45, N 20.19.
實例25 6-乙氧基-N-(4-氟-3-氯苯基)-4氨基蝶啶的制備 用類似實例11的方法制備。
黃色粉末，收率83.8%. m.p. 192.5-194.5。C. NMR(300MHz, CDC13) S: 8.83 (s, IH), 8.72 (s, IH), 8.41(s， IH), 8.09-8.06 (m, 1H), 7.71陽7.67(m, IH), 7.22-7.16(m， IH), 4.57 (q, J=6.9Hz, 2H), 1.55 (t, J=6.9Hz, 3H); 13C NMR(300MHz， CDC13) S: 157.3, 157.0, 155.5, 149.8, 146.1， 134.6，
122.8, 121.4， 120.3, 120.2, 116.9， 116.6， 63.7, 14.2; ESI-MS倂/z: 320.0 [M(35Cl)+H]+， 322.1 [M(37C1)+H]+, 638.1[2M]+. Anal, calcd for CwHuClFNsO: C 52.59, H 3.47, N 21.90; found C 52.53,H3.51,N21,88.
實例26 6-甲氧乙氧基-N-(3-氯苯基)-4氨基蝶啶的制備 用類似實例ll的方法制備。
黃色粉末，收率86.1%. m.p. 131-131.5。C HNMR(300MHz, CDC13) S: 8.85 (s, 1H), 8.7各(s， 1H), 8.46 (s, IH), 8.03-8.02(m, 1H)， 7.72-7.68 (m, IH), 7.36-7.28(m, IH), 7.14-7.11 (m, IH), 4.67(m, 2H), 3.88(m, 2H), 3.50(s， 3H); 13C NMR(300MHz, CDC13) S: 157.0, 157.0, 155.8, 150.0,
145.9, 139.1, 134.8, 130.1， 124.2, 121.3, 120.4, 118.4, 70.2， 66.8, 59.3; ESI-MS m/z: 332.4 [M(35C1)+H]+, 334.3 [M(37C1)+H]+. Anal, calcd for C15H14C1N502: C 54.30, H 4.25, N21.ll; foundC 54.27, H 4.28, N 21.06.
實例27 6-甲氧乙氧基-N-(4-氯苯萄-4氨基蝶啶的制備 用類似實例11的方法制備。
黃色粉末，收率81.7%. m.p. 145-146。C. & NMR(300MHz, CDC13) S: 8.82(s, 1H), 8.78(s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.83-7.79 (m, 2H), 7.40-7.36(m, 2H), 4.66(q, 2H), 3.87(q, 2H), 3.49(s, 3H); 13C NMR(300MHz， CDC13) S: 157.1, 157.0, 155.8, 150.0, 145.8, 136.5, 129.3, 129,1, 121.8, 121.4, 70.2, 66.7, 59.3; ESI-MS w/z: 332.3 [M(35C1)+H]+, 334.1 [M(37C1)+H]+. Anal, calcd for C15H14C1N502: C 54.30, H 4.25， N21.ll; found C 54.34, H 4.22, N 21.16.
實例28 6-甲氧乙氧基-N-(3-溴苯基)-4氨基蝶啶的制備
用類似實例11的方法制備。
黃色粉末，收率83.6%. m.p. 136.5-137.5。C. 'HNMR(300MHz, CDC13) S: 8.85(s, IH), 8.79(s, IH), 8.45(s, IH), 8.14(s, IH), 7.80-7.76 (m, IH), 7.28-7.26(m, 2H), 4.66(q, 2H), 3.88(q, 2H), 3.5'0(s, 3H); 13C NMR(300MHz, CDC13) 5: 157.0， 157.0, 155.8, 150.0, 145.9, 139.2, 130.4, 127.1, 123.2, 122.7, 121.3, 118.9, 70.2， 66.8， 59.3; ESI-MS /n/z: 376.4 [M(79Br)+H]+, 378.1 [M(81Br)+H]+. Anal, calcd for C15H14BrN502: C 47.89, H 3.75, N 18.62; found C 47.81, H 3.83, N 18.67. 實例29 6-甲氧乙氧基-N-(4-氟苯基)-4氨基蝶啶的制備
用類似實例11的方法制備。
黃色粉末，收率82.9%. m.p. 120-121。C. & NMR(300MHz, CDC13) S: 8.80(s, IH), 8乂8(s, IH), 8.42(s, IH), 7,83-7.78(m, 2H), 7.16-7.10(m, 2H), 4.66(t, J=4.8Hz, 2H), 3.87(t, J=4.8Hz, 2H), 3.50(s, 3H); 13C固R(300MHz， CDC13) S: 157.9, 157.0, 155.9, 150.0, 145.7, 133.8, 122.7, 121.3, 116.9, 116.6, 70.2, 66,8， 59.3; ESI-MS w/z: 316.2 [M+H]+. Anal, calcd for C15Hi4FN502: C 57,14, H 4.48, N 22.21; found C 57.21, H 4.42， N 22.17.
實例30 6-甲氧乙氧基-N-(4-氟-3-氯苯基)-4氨基蝶啶的制備
用類似實例11的方法制備。
黃色粉水，收率84.4%. m.p. 138-140.5°C. NMR(300MHz, CDC13) S: 8.85(s, IH), 8.80(s, IH), 8.40(s, IH), 8.09-8.06(m, IH), 7.72-7.66(m, IH), 7.23-7.17(m, IH), 4.67(q, 2H), 3.87(q, 2H)， 3.50(s, 3H); 13C NMR(300MHz, CDC13) S: 157.1， 157.0, 155.8, 153.1, 150.1, 146.0, 134.6， 122.7， 121.3, 120.3， 116.9, 116.6, 70.2, 66.8, 59.3; ESI-MS w/z: 350.1 [M(35C1)+H]+, 352.1 [M(37C1)+'H]+, 698.2 [2M]+. Anal, calcd for C15HBC1FN502: C 51.51， H 3.75, N 20.02; found C 51.47, H 3.80, N 19.96.
實例30 3-氨基-5，6-二氯吡嗪-2-甲酸甲酯的制備在裝有機械攪拌，回流冷凝器，溫度計和入氣導管的500ml四頸瓶中，將10.0g(0.065mo1) 3-氨基吡嗪-2-甲酸甲酯溶于250ml乙腈中，升溫至50 6(TC，保持此溫度通入氯氣(氯氣由濃 鹽酸和高錳酸鉀反應制得，中間經過盛有水的洗氣瓶和盛有濃硫酸的干燥瓶)。其間有大霉淡 黃色固體析出，并注意保持入氣導管的通暢。TLC檢測反應進程，通氣直至原料消失，反應 畢。
過濾析出的固體，并用氯仿重結晶，得到11.2g淡黃色3-氨基-5,6-二氯吡嗪-2-甲酸甲酯；
m.p.232—234。C，收率77.2%。 'H NMR(300MHz， CD3C1) 5: 3.99(s, 3H); IR(KBr)v: 3449.33,
3336.65， 1706.23, 1595.40, 1511.69, 1377.27, 804.74cm"。 實例31 5-甲氧基-6-氯-3-氨基吡嗪-2-甲酸甲酯的制備 將l.Og (0.043mol)金屬鈉溶于30ml無水甲醇中，做成甲醇鈉溶液，備用。 在裝有機械攪拌、回流冷凝器(帶干燥管)和溫度計的500ml四頸瓶中,加入5.0g(0.023mo1)
的3-氨基-5,6-二氯吡嗪-2-甲酸甲酯和300ml無水甲醇，加熱回流30min，稍冷至5(TC, —次性
倒入上述甲醇鈉溶液，繼續加熱回流8小時，冷卻，冰箱中放置過夜，過濾析出的晶體，水)先,
80'C烘干，得到4.5g 5-甲氧基-6-氯-3-氨基吡嗪-2-甲酸甲酯粗品。
將粗品用乙腈重結晶，得到純品。收率91.8%，熔點257-259。C 。 & NMR(300MHz, CD3,C1)
S: 4.02(s， 3H)， 3.94(s， 3H); IR(KBr) v :3456:8, 3346.3, 3008.2， 2954.7, 1687.3, 16丄4, 1523.2,
1365.9,1241.7,1116.1。
實例32 5-甲氧基-6-氯-3-氨基吡嗪-2-甲酸的制備
將1.0g(0.025mol)氫氧化鈉溶于20ml水中，加入120ml甲醇和4.0g (0.018mol) 5-甲氧基-6-氯-3-氨基吡嗪-2-甲酸甲酯，加熱回流1小時，冷卻，用旋轉蒸發儀減壓蒸干溶劑，剩余物用 20ml水溶解，用10。/o的鹽酸調pH值至3-4，析出白色固體，過濾，冷水洗滌，8(TC烘干，得 3.62g 5-甲氧基-6-氯-3-氨基吡嗪-2-甲酸，收率96.7%,熔點:222-224'C(dec.); ^NMR(300Mttz, DMSO-d6) 5:3.97(s, 3H), 7.63(s, 2H), 12.75(s, 1H); I3C麗R(300MHz, DMSO-d6) 5:167.5， 157.0, 155.6, 120.6, 114.3, 55.3; IR(KBr)v:3466.09, 3354.66, 1667.26,薩.35, 1513.73, 1382.21, 1220.43; ESI-MS m/z:204.2 [M(35C1)+H]+, 206.1 [M(37Cl)+H]+。
實例33 6-氯-7-甲氧基-2-甲基-4Jy-吡嗪[2，3-rf]并[l，3]雜氧嗪-4-酮的制備 在裝有電磁攪拌、回流冷凝器和溫度計的100ml四頸瓶中加入5.0g (0.025mol) 5-甲氧基 -6-氯-3-氨基吡嗪-2-甲酸和30ml醋酸酐,攪拌下加熱至100-105"反應2小時，改回流為蒸餾， 減壓蒸干溶劑，冷卻至室溫，加入100ml乙酸乙酯溶解，加入lg活性炭加熱脫色30min,熱 慮，濾液減壓蒸干，得4.85g6-氯-7-甲氧基-2-甲基-4H-吡嗪[2,3-d]并[l，3]雜氧嗪-4-酮，收率 86.7%,熔點152-154 。C 。
NMR(300MHz, DMSO-d6) S:4.05(s, 3H), 2.33(s, 3H); 。13CNMR(300MHz,DMSO-d6) S:170.0, 166.6， 156.2, 146.2， 127.6, 122.5， 56.2， 25.5。 實例34 6-氯-7-甲氧基-2-甲基-4(3^)蝶啶酮的制備
取5.0g(0.022mo1) 6-氯-7-甲氧基-2-甲基-4//-吡嗪[2,3-(1]并[1,3]雜氧嗪-4-酮，加入100ml 氨氣飽和的無水乙醇溶液，室溫攪拌5小時，過濾，水洗，80'C烘干，得4.78g 6-氯-7-甲氧 基一2-甲基-4(3H)蝶啶酉同，收率96.0%,熔點:236.5-238。C. & NMR(300MHz, DMSO-d6) S: 4.08(s, 3H); 2.40(s, 3H); 13C NMR(300MHz, DMSO-d6) S: 160.1, 159.8， 158.2, 154.4, 135.4, 125.4, 56.1, 22.1; IR(KBr)v: 3550.16, 2933.64, 1686.18, 1615.38, 1545.05， 1382.43, 1353.65, 1283:48, 1105.21 ;ESI-MS w/z: 227.3 [M(35C1)+H〗+, 229.3 [M(37C1)+H]+, 249.2 [M(35CI)+Na]+, 251.2 [M(37Cl)+Na]+。
實例35 6，7-二甲氧基-2-甲基-4(3用蝶啶酮的制備
將1.17g(0.05mol)金屬鈉溶于100ml無水甲醇中，做成甲醇鈉溶液，然后加入5.0g (0.022mol)6-氯-7-甲氧基-2-甲基-4(3^)蝶啶酮，攪拌下加熱回流3小時，減壓蒸干溶劑，剩余 物中加入20ml水，使其溶解，用濃鹽酸凋pH至4-5，析出白色固體，過濾，水洗，60'C烘 干，得4.05g 6，7 二甲氧基-2-甲基-4(3//)蝶啶酮，收率82.7%。熔點:250.5-252°C; NMR(300MHz, DMSO-d6) 5: 12.54(s, 1H)， 4.02(s, 3H) ， 3.99(s, 3H) ， 2.35(s, 3H); 13C NMR(300MHz， DMSO-d6) 5: 160.5， 156.1, 153.6, 150.8, 149.0, 122.1， 55.0, 54.7， 21.7。 實例36 4-氯-6,7-二甲氧基-2-甲基蝶啶的制備
取4.0g(0.018mo1) 6,7-二甲氧基-2-甲基-4(3H)蝶啶酮，加入20ml氯化亞砜和2滴DMF, 然后攪拌下加熱回流8小時，改回流裝置為蒸餾裝置，減壓蒸除氯化亞砜，剩余物中加入3dml 乙酸乙酯，使剩余物全部溶解，然后用水洗滌(10mlx2) ,10ml飽和碳酸氫鈉溶^S洗滌一次， 合并水洗液和碳酸氫鈉溶液，用乙酸乙酯提取(20mlX2)，合并乙酸乙酯溶液，無水硫酸鎂 干燥過夜，過濾，減壓蒸干溶劑，得到的剩余物為4-氯-6,7二甲氧基-2-甲基蝶啶粗品。
用桂膠柱層析分離(乙酸乙酯石油醚=1: 2)，得3.7g4-氯-6,7二甲氧基-2-甲基蝶啶， 收率85.0%。熔點206-207。C(dec.)。 NMR(300MHz, DMSO-d6) S: 4.12(s, 3H), 4.11(s, 3H), 2.70(s, 3H); 13C NMR(300MHz, CDC13) S: 164.2, 157.6, 156.6, 153.8, 151.7, 125.0, 55.9, 5,.8, 25.7。
實例37 N-(4-氯苯基)-6，7-二甲氧基-2-甲基-4-氨基蝶啶的制備
在50ml單頸瓶中加入0.2g(0.83mmo1) 4-氯-6,7 二甲氧基-2-甲基蝶啶，0.16g(l .25mmol)對 氯苯胺，0.13g(1.25mmol)三乙胺，O.lg Kl和30ml異丙醇。將反應混合物電磁攪拌下加熱回 流24小時，TLC檢測原料消失。
將反應混合物減壓蒸干，加入30ml氯仿和20ml水，攪拌，分出氯仿層，無水硫酸鎂干燥，過濾。濾液減壓濃縮至剩余約5ml，用硅膠柱層析分離(乙酸乙酯石油醚=1: 1),4導 到0.25g N-(4-氯苯基)-6,7-二甲氧基-2-甲基-4-氨基蝶啶。為淺黃色粉末；收率92.4%, m.p.l92-193 。C。力NMR(300MHz， CDC13) S: 8.16(s， 1H); 7.84-7.87(m, 2H), 7.35-7.38(m, 2H), 4.23(s， 3H), 4.19(s, 3H), 2.73(s, 3H); 13C NMR(300MHz, CDC13) S: 165.8, 155.8, 154.9， 156.1， 149.3， 137.2, 129.0， 128.5， 121.2, 114.7， 55.6, 54.8, 26.5; ESI-MS Wz: 332.4 [M(35C1)+H]+, 334.3 [M(37C1)+H]+; Anal, calcd for C15H14C1N502: C 54.30, H 4.25, N21.ll; found C 54.36, H 4.18, N 21.09。
實例38 N-(3-氯-4-氟苯基)-6,7-二甲氧基-2-甲基-4-氨基蝶啶的制備
用類似實例37的方法制備。
為淺黃色粉末；收率90.3%, m.p.l96-197.5。C。 'H NMR(300MHz， CDC13) S: 8.11(s, 、H); 8.06-8.09(m, 1H), 7.68-7.74(m, 1H), 7.14 -7.19(t, lH),4.23(s, 3H), 4.19(s, 3H), 2.73(s, 3H); 13C 聖R(300MHz, CDC13) S: 165.8, 155.9, 155.0， 152.7, 150.1, 149.3, 135.3， 122.0, 121.2, 119.7,
116.8, 114.6, 55.6， 54.8, 26.5; ESI-MS w/z: 350.4 [M(35C1)+H]+, 352.3 [M(37C1)+H]+; Anal, calcd for C15H13C1FN502: C 51.51, H 3.75, N 20.02; found C 51.43, H 3.82， N 20.21 。
實例39 N-(3-氯苯基)-6，7-二甲氧基-2-甲基-4-氨基蝶啶的制備 用類似實例37的方法制備。 .
為淺黃色粉末；收率92.8%, m.p.201-202°C。 & NMR(300MHz, CDC13) S: 8.19(s, 1H); 8.03(t， 1H); 7.74-7.78(m, IH)， 7.30-7.35(t, IH)， 7.08-7.1 l(m, 1H), 4.23(s, 3H), 4.20(s, 3H)， 2.75(s， 3H); 13C NMR(300MHz, CDC13) S: 165.8, 155.7, 154.9, 150.1, 149.3, 139.8, 134.7, 130.0， 123.4,
119.9, 117.9, 114.7, 55,6, 54.9， 26.6; ESI-MS Wz: 332.3 [M(35C1)+H]+, 334.1 [M(37C1)+H]+; Anal, calcd for C15H14C1N502: C 54.30, H 4.25, N21.ll; found C 54.25, H 4.26, N 21.23 。
實例40 N-(3-溴苯基)-6，7-二甲氧基-2-甲基-4-氨基蝶啶的制備
用類似實例37的方法制備。 為淺黃色粉末；收率90.5°/。， m.p.l98-199。C。 & NMR(300MHz, CDC13) S: S.17(s, 1H); 8.15(s, 1H);7.83-7.87(m， 1H), 7.26-7.27(m, 1H), 7.23-7.25(m， lH),4.24(s, 3H), 4.20(s, 3H), 2.75(s, 3H); l3C NMR(300MHz, CDC13) 5: 165.9,155.7,155.0, 150.2,149.3， 140.0, 130.3, 126.374， 122.7, 122.7, 118.4, 114.8, 55.6， 54.9, 26.6; ESI-MS附/z: 376.1 [M(79Br)+H]+, 378.2 [M(81Br)+H〗+; Anal, calcd for C15H14BrN502: C 47.89, H 3.75, N 18.62; found C 47.78, H 3.83, N 18.70。
實例41 N-(4-甲基苯基)-6，7-二甲氧基-2-甲基-4-氨基蝶啶的制備
用類似實例37的方法制備。
為淺黃色粉末;收率93.2%, m.p.204-205.5°C。 'H NMR(300MHz, CDC13) S: 8.12(s， 1H);7.75(d, J = 8.4Hz, 2H), 7.21(d, J = 8.1Hz， 2H), 4.22(s, 3H), 4.18(s, 3H), 2.71(s, 3H), 2.36(s， 3H); l3C NMR(300MHz, CDC13) S: 166.0, 156.1, 154.7, 150.0, 149.1, 136.0, 133.3， 129.5， 120.2, 114.8, 55.5, 54.8, 26.6, 20.9; ESI-MS附/z: 312,3 [M+H]+, 334.5 [M+Na]+; Anal, calcd for Ci6H17N502: C 61.72, H 5.50, N 22.49; found C 61.64, H 5.61， N 22.54。
制劑例1
(1) 實例19所得化合物 1 OO.Og
(2) 乳糖 30.0g
(3) 玉米淀粉 50.0g
(4) 微晶纖維素 70.0g
(5) 3%羥丙甲纖維素水溶液 適量
(6) 硬脂酸鎂 3.6g
將由100.0g實例19所得化合物、60.0g乳糖和35.0g玉米淀粉、微晶纖維素混合均勻； 用適量的3%輕丙甲纖維素水溶液做黏合劑進行造粒，通過20-24目篩，干燥，并整粒。所得 顆粒與3.6g硬脂酸鎂混合均勻，壓片。
制劑例2
(1) 實例28所得化合物 1 OO.Og
(2) 乳糖 20.0g
(3) 玉米淀粉 50.0g
(4) 羥丙纖維素 30.0g
(5) 50%乙醇 適量
(6) 硬脂酸鎂 2.0g
將由100.0g實例28所得化合物、乳糖、玉米淀粉、羥丙纖維素混合均勻；用適量的5% 乙醇水溶液做潤濕劑進行造粒，通過20-24目篩，干燥，并整粒。所得顆粒與2.0g硬脂酸鎂
混合均勻，壓片。 制劑例3
(1) 實例23所得化合物 100.0g
(2) 乳糖 30.0g
(3) 玉米淀粉 70.0g
(4) 微晶纖維素 40.0g
(5) 15%聚維酮水溶液 適量
(6) 羧甲基淀粉鈉 12.0g(7)硬脂酸鎂 2.5g
將由lOO.Og實例23所得化合物、和乳塘、玉米淀粉、微晶纖維素混合均勻；用適量的 15%聚維酮水溶液黏合劑進行造粒，通過20-24目篩，干燥，并整粒。外加羧甲基淀粉鄰、
硬脂酸鎂混合均勻，壓片。 制劑例4
(1) 實例38所得化合物 100.0g
(2) 預焦化淀粉 30.0g
(3) 微晶纖維素(101) 20.0g
(4) 2%羥丙甲纖維素水溶液 適量
(5) 微粉硅膠 3.0g
(6) 滑石粉 3.0g
將由100.0g實例38所得化合物、預焦化淀粉、微晶纖維素(101)混合均勻，用2%輕 丙甲纖維素水溶液適量進行造粒，通過24目篩，然后干燥并再次過篩。所得顆粒與微粉硅膠 滑石粉混合，裝膠囊。
權利要求
1. 下式化合物
2. 如權利l要求的化合物，其中R'，R2為H或可選被取代的垸氧基、烷氨基或雜環基團；Ri和R2可以相同，也可不同。
3. 如權利l要求的化合物，其中R3為H或可選被取代的烴基、取代芳基或雜環 基團。
4. 如權利l要求的化合物，其中R4為H、鹵素、硝基、烴基或烷氧基或含芳雜 環的側鏈。
5. 如權利2的要求，可選被取代的烷氧基是指含下式的基團R5-X-(CH2)m-〇-其中R5為含1-6個碳原子的飽和直鏈烴基、飽和支鏈烴基，不飽和烴基、或含N 或0的雜環；X為Cft、 0、 N、 S; m為l-6的整數。
6. 如權利2的要求，可選被取代的烷氨基是指含下式的基團R5-X-(CH2)m-NH- 或 R5隱CH二CH-CO曙NH畫其中R5、 X和m的定義同權利要求5。
7. 如權利2的要求，可選被取代的雜環是指含下式的基團該基團為可被取代的5或7元雜環，X為0、 N或S。 W為含1-6個碳原子的烴基 或含N或0的雜環。
8. 如權利3的要求，可選被取代的烴基為含1-6個C原子的飽和直鏈烴基、飽 和支鏈烴基，不飽和烴基。
9. 如權利3的要求，取代芳基或雜環基團是指含有取代基的苯環或芳香雜環。
10. 如權利9的要求，取代基是指含1-6個C原子的飽和或不飽和烴基，含1-6 個C原子的飽和或不飽和烷氧基，含1-6個C原子的飽和或不飽和烷氨基，鹵 素，硝基。
11. 如權利9的要求，苯環或芳香雜環是指苯環、含1-3個雜原子的5-6元芳 香環，其中雜原子是指N、 0、 S。
12. 如權利1-11中要求的化合物的合成方法。
13. 如權利12的要求，合成方法是指用3-氨基吡嗪-2-甲酸為起始原料，經酯 化、氨解、溴化、環合，得到6-溴蝶啶酮，和相應的醇鈉或氨作用，得到6-烷 氧(氨)基取代蝶啶酮，再氯化和芳胺取代得到6-取代-4-芳胺基蝶啶類化合物。
14. 如權利12的要求，合成方法也包括3-氨基吡嗪-2-甲酸甲酯經氯化、垸氧(氨)基化、水解、內酯化、氨解、烷氧(氨)基親核取代、氯化和芳胺取代 得到含2-位取代的6，7雙烷氧(氨)基取代-4-芳胺基蝶啶類化合物。或將上述 垸氧基親核取代產物水解開環、環合、氯化和芳胺取代得到6，7雙烷氧(氨) 基取代-4-芳胺基蝶啶類化合物。或將上述內酯化的氨解產物氨化、水解開環、環合、酰胺化、氯化和芳胺取代得到6-垸氨基-7-垸氧基取代-4-芳胺基蝶啶類化合物。
15. 如權利12的要求，合成方法還包括3-氨基吡嗪-2-甲酸甲酯經氯化，烷氧 (氨)基化、還原脫氯、再經水解、內酯化、氨解、水解、環合、氯化和芳胺取代得到7-取代-4-芳胺基蝶啶類化合物。
16. —種含有如權利要求1-11的化合物的藥物組合物。
17. 如權利要求16的組合物，該組合物具有表皮生長因子受體酪氨酸激酶ATP 競爭性抑制作用。
18. 如權利要求17的組合物，該組合物具有抑制腫瘤細胞生長的作用。
19. 如權利要求18的組合物，該組合物具有抗癌作用。
全文摘要
4-蝶啶氨類化合物及其制備和用途。本發明提供了一種右式化合物，其中R¹，R²為H或可選被取代的烷氧基、烷氨基或雜環基團；R³為H或可選被取代的烴基、芳基或雜環基團；R⁴為H、鹵素、烴基或烷氧基，以及其制備方法、制備中間體及其藥物組合物。
文檔編號A61K31/519GK101544642SQ20091001479
公開日2009年9月30日 申請日期2009年3月12日 優先權日2009年3月12日
發明者宋海波, 張蘭英, 朱榮秀, 段崇剛, 王建武 申請人:山東省醫藥工業研究所