專利名稱：：一種鹽酸溴已新凍干粉針劑及其制備方法
技術領域：
：本發明屬于藥物
技術領域：
，具體涉及一種穩定的鹽酸溴己新凍干粉針劑。
背景技術：
：鹽酸溴己新BromhexineHydrochloride又稱溴己銨、溴芐環己銨、必嗽平、必消痰、必漱平、溴芐環已胺，為祛痰藥，其為半合成的鴨嘴花堿衍生物的鹽酸鹽，最早為印度民間祛痰止咳藥鴨嘴花中的有效成分，1963年由Keck首先合成，1965年上巿，我國于1973年開始生產，英國、法國、德國、荷蘭、瑞士、意大利、葡萄牙、中國藥典均己收載。鹽酸溴己新為白色或類白色結晶性粉末；無臭，無味，在水中極微溶解。鹽酸溴己新可直接作用于支氣管腺體，促使粘液分泌細胞的溶酶體釋出，使痰中的粘的糖纖維分化裂解；還可抑制粘液腺和杯狀細胞中酸性糖蛋白的合成，使之分泌粘滯性較低的小分子糖蛋白，從而使痰液的粘稠度降低，易于咳出。此外，還可刺激胃粘膜反射性地引起呼吸道腺體分泌增加，使痰液稀釋。支氣管炎、哮喘、肺氣腫等粘痰不易咳出，鹽酸溴己新臨床用于各種支氣管炎、肺氣腫、支氣管擴張等有鉆痰不易咯出者，對白色鉆痰效果好，己被我國列入甲類非處方藥。目前，臨床應用的鹽酸溴己新制劑有普通片劑，注射液、氣霧劑、凍干粉等。片劑在患者使用后容易引惡心、胃部不適等不良反應，且由于鹽酸溴己新難溶于水，普通片劑的溶出速率慢、溶出度低，注射液則穩定性差，目前為了克服上述缺陷己經有將其制備成凍干粉針劑的，但由于鹽酸溴己新本身穩定性不好，凍干制劑由于其劑型特點雖然對制劑穩定性有一定提高，但光和溫度等各種因素對制劑的穩定性影響依然比較大，因此凍干制劑依然需要避光保存，且長時間放置后鹽酸溴己新凍干粉針劑的含量下降明顯，雜質含量顯著增高。表明鹽酸溴己新凍干制劑的穩定性依然需要提高。
發明內容針對現有技術存在的缺陷，特別是現有凍干制劑的不足，本發明提供了一種穩定性顯著提高的鹽酸溴己新凍干粉針制劑。采用本發明的組成制備成的鹽酸溴己新凍干制劑進一步改善了制劑的穩定性，能顯著延長藥物的使用期限。本發明研究人員在對鹽酸溴己新凍干粉針制劑的研究過程中意外發現，采用本發明的處方制備的凍干粉針制劑長期穩定性具有預料不到的提高，對于藥品的臨床使用具有重要意義。本發明鹽酸溴己新凍干粉針制劑的由下列組分制成鹽酸溴己新甘露醇葡甲胺枸櫞酸注射用水其優選組分為鹽酸溴己新甘露醇葡甲胺枸櫞酸注射用水4g，110g，2匿8g調節pH值至2.0-4.0加至2000ml。4g，110g,5-8g調節pH值至2.0-4.0加至2000ml。上述組成中枸櫞酸優選為1%枸櫞酸。其凍干粉針劑的制備工藝為1、按處方計稱取原輔料投料量，先加40%注射用水，加1%枸櫞酸、鹽酸溴己新，攪拌溶解后加甘露醇、葡甲胺，攪拌溶解，加注射用水值至全量，測定pH值合格后加入活性炭，攪拌15分鐘；2、將配置的藥液用0.22微米微孔濾膜除菌過濾，通過管道密閉進入100級作業區，取樣測可見異物；3、可見異物測定合格后灌裝；4、將分裝好的鹽酸溴己新藥液放于凍干箱內，預凍至-40度，保溫2小時后抽真空加熱升華。用600分鐘使溫度升高至0度，保溫120分鐘，用180分鐘使溫度升高至15度，保溫120分鐘，用180分鐘使溫度升高至18度，并保溫360分鐘，制品溫度與設置溫度一致時，經測定壓力合格后，凍干結束；5、壓塞出箱，軋蓋，檢驗，包裝即得。研究還發現未加入葡甲胺的凍干制劑改變填充劑或pH調節劑的種類對其穩定性改進作用效果甚微，本發明研究人員在實驗中嘗試了凍干粉針劑使用的各種常用填充劑和pH調節劑，而綜合凍干后的性狀、凍干過程pH的變化優選填充劑為甘露醇，pH調節劑為枸櫞酸。制備實施例實施例l鹽酸溴己新凍干粉針劑組成鹽酸溴己新4g，甘露醇110g,葡甲胺2g枸櫞酸調節pH值至2.0-4.0注射用水加至2000ml。制備方法1、按處方計稱取原輔料投料量，先加40%注射用水，加1%枸櫞酸、鹽酸溴己新，攪拌溶解后加甘露醇、葡甲胺，攪拌溶解，加注射用水值至全量，測定pH值合格后加入活性炭，攪拌15分鐘；2、將配置的藥液用0.22微米微孔濾膜除菌過濾，通過管道密閉進入100級作業區，取樣測可見異物；3、可見異物測定合格后灌裝；。4、將分裝好的鹽酸溴己新藥液放于凍干箱內，預凍至-40度，保溫2小時后抽真空加熱升華。用600分鐘使溫度升高至0度，保溫120分鐘，用180分鐘使溫度升高至15度，保溫120分鐘，用180分鐘使溫度升高至18度，并保溫360分鐘，制品溫度與設置溫度一致時，經測定壓力合格后，凍干結束；5、壓塞出箱，軋蓋，檢驗，包裝即得。實施例2鹽酸溴己新凍干粉針劑組成鹽酸溴己新4g，甘露醇110g，葡甲胺8g枸櫞酸調節pH值至2.0-4.0注射用水加至2000ml。制備方法參照實施例1的方法。實施例3鹽酸溴己新凍干粉針劑組成鹽酸溴己新4g，甘露醇110g，葡甲胺3g枸櫞酸調節pH值至2.0-4.0注射用水加至2000ml。制備方法參照實施例l方法。實施例4鹽酸溴己新凍干粉針劑組成鹽酸溴己新4g，甘露醇110g，葡甲胺5g枸櫞酸調節pH值至2.0-4.0注射用水加至2000ml。制備方法參照實施例1方法。比較實施例1鹽酸溴己新凍干粉針劑組成鹽酸溴己新4g，甘露醇110g，枸櫞酸調節pH值至2.0-4.0注射用水加至2000ml。制備方法參照實施例1的方法。比較實施例2鹽酸溴己新凍干粉針劑組成鹽酸溴己新4g，甘露醇110g，磷酸調節pH值至2.0-4.0注射用水加至2000ml。制備方法參照實施例1的方法。穩定性實驗結果由于加速穩定性實驗結果不能完全反映制劑的實際穩定性情況，因此本發明研究中取實施例樣品和對比實施例樣品進行了長期穩定性研究。考察條件參照中國藥典2005年版附錄藥物穩定性試驗指導原則，常溫放置，相對濕度60%士10%。考察項目性狀、pH度、澄明度、無菌、熱原、干燥失重、有關物質、含量測定。有關物質和含量測定采用HPLC法測定，其中HPLC測定條件為流動相甲醇乙腈=40:60，檢測波長249nm，流速1.0ml/min，理論塔板數按鹽酸溴己新計不低于2000。含量測定時取本發明樣品加水制成每ml含鹽酸溴己新0.04mg的溶液，取對照品加甲醇制成每m含鹽酸溴己新0.04mg的溶液,分別進樣10微升記錄色譜圖，用外標法計算含量。有關物質測定時，取本發明樣品內容物混合均勻，精密稱取樣品適量，加水制成每ml含鹽酸溴己新0.4mg的溶液，精密移取樣品溶液5ml置量瓶中，加水定容至100ml，精密移取對照溶液和樣品溶液各10微升分別注入色譜儀中，記錄色譜圖至主峰保留時間的2倍，記錄樣品溶液的色譜圖中各雜質峰面積之和和對照溶液的主峰面積的比值，其值不得大于5%。實驗結果表明放置過程中本發明制劑和比較實施例制劑的性狀、澄明度、無菌、熱原、干燥失重變化均不明顯，符合凍干制劑的相關質量要求，而測定的有關物質和含量變化隨時間變化明顯，其測定得到的有關物質和含量測定結果見下表。長期穩定性實驗有關物質測定結果(％)<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>長期穩定性結果結果表明本發明制劑的穩定性顯著提高，在放置36個月后本發明制劑的含量和有關物質變化相對比較小，而對比實施例制劑在長期穩定性實驗24個月后有關物質增長和含量下降都相對比較明顯，特別是36個月含量下降值比較大，其有關物質也明顯超出了藥物對有關物質的要求以及質量標準的規定，由此可見本發明制劑顯著提高了鹽酸溴己新凍干制劑的穩定性，從而延長了鹽酸溴己新凍干制劑的儲存時間，更有利于臨床使用和儲藏。權利要求1、一種鹽酸溴己新凍干粉針制劑，其特征在于制劑由下列組分制成鹽酸溴己新4g甘露醇110g葡甲胺2-8g枸櫞酸調節pH值至2.0-4.0注射用水加2000ml。2、根據權利要求1的鹽酸溴己新凍干粉針制劑，其特征在于制劑由下列組分制成鹽酸溴己新4g甘露醇110g葡甲胺5-8g枸櫞酸調節pH值至2.0-4.0注射用水加至2000ml。3、根據權利要求1或2的鹽酸溴己新凍干粉針制劑，其中枸櫞酸為1%枸櫞酸。4、根據權利要求1或2的鹽酸溴己新凍干粉針制劑的制備方法，其特征為以下步驟1)按處方計稱取原輔料投料量，先加40%注射用水，加1%枸櫞酸、鹽酸溴己新，攪拌溶解后加甘露醇、葡甲胺，攪拌溶解，加注射用水至全量，測定pH值合格后加入活性炭，攪拌15分鐘；2)將配置的藥液用0.22微米微孔濾膜除菌過濾，通過管道密閉進入100級作業區，取樣測可見異物；3)可見異物測定合格后灌裝；4)將分裝好的鹽酸溴己新藥液放于凍干箱內，預凍至-40度，保溫2小時后抽真空加熱升華。用600分鐘使溫度升髙至0度，保溫120分鐘，用180分鐘使溫度升高至15度，保溫120分鐘，用180分鐘使溫度升高至18度，并保溫360分鐘，制品溫度與設置溫度一致時，經測定壓力合格后，凍干結束；5)壓塞出箱，軋蓋，檢驗，包裝即得。全文摘要本發明屬于藥物制劑
技術領域：
，具體涉及一種穩定的鹽酸溴己新凍干粉針劑，其特征在于凍干粉針劑由下列組分制成鹽酸溴己新4g、甘露醇110g、葡甲胺2-8g、枸櫞酸調節pH值至2.0-4.0、注射用水加至2000ml。本發明制備得到的凍干粉針劑具有更好的穩定性。文檔編號A61K31/137GK101502494SQ20091013174公開日2009年8月12日申請日期2009年4月1日優先權日2009年4月1日發明者王保明申請人:王保明