專利名稱：：一種治療感冒的復方藥物及其制備工藝的制作方法
技術領域：
：本發明涉及一種治療感冒的復方藥物及其制備工藝。
背景技術：
：布洛芬是有效的前列腺素合成酶抑制劑，具有解熱、鎮痛及抗炎作用；在水中幾乎不溶，在氫氧化鈉或碳酸鈉試液中易溶。口服易吸收，用藥后經直腸吸收，Tmax(表示從服藥后到血藥濃度達到峰值所用時間)約為0.92±0.33h，用量200mg時，血藥濃度為22yg/ml27iig/ml;用量400mg時為23iig/ml45iig/ml;用量600mg時為43iig/ml57iig/ml。一次給藥后半衰期T1/2—般為1.82h。鹽酸偽麻黃堿具有選擇性的收縮血管作用，消除鼻咽部粘膜充血、腫脹，減輕鼻塞等癥狀，在水中極易溶解，口服后吸收快，Tmax為lh左右，O.52h之間平均血藥濃度為274士33iig/ml，平均半衰期(T1/2)為4.35h。馬來酸氯苯那敏協同緩解鼻粘膜充血，有一定的嗜睡及抗膽堿能副作用，在水中易溶，口服經胃腸道吸收較慢，生物利用率約為25%50%，口服后1560min起效，Tmax為36h，半衰期(T1/2)為1215h。在治療感冒過程中，以上三種藥物一起作用可以從不同角度緩解感冒癥狀，尤其是能同時緩解感冒引起的頭痛、發熱、鼻塞、四肢酸痛及咽喉腫痛等各種癥狀。但由于以上三種藥物各自的吸收、半衰期不同，使三者血藥濃度曲線相差較大，不能在相同或相近時間同時達到治療濃度并保持一定時間，所以以上三種藥物分別同時、以每天相同次數服用，則可能引起半衰期長的藥物不能及時消除，從而在體內累積，導致一些副作用的發生；半衰期短的藥物則不能維持有效血藥濃度，達不到治療效果。目前包含以上三種藥物活性成分的復方藥物已在美國上市，其是采用常規傳統的制劑工藝制得的普通制劑，該復方藥物一天服用三次，服用次數較多，且其同樣由于該三種藥物各自吸收、半衰期不同，各藥物活性成分釋放不均衡，藥效不理想。
發明內容本發明的目的在于提供一種治療感冒藥效理想的復方藥物，它包含布洛芬、鹽酸偽麻黃堿和馬來酸氯苯那敏多種活性組分。該復方藥物中各藥物活性成分釋放均衡。本發明的另一目的在于提供上述復方藥物的制備方法。本發明的目的是這樣實現的一種治療感冒的復方藥物，它包含有效量的布洛芬、鹽酸偽麻黃堿和馬來酸氯苯那敏活性成分，及適量藥用輔料，其特征在于將部分有效量的布洛芬和有效量的鹽酸偽麻黃堿制成緩釋制劑；將部分有效量的布洛芬和有效量的馬來酸氯苯那敏制成速釋制劑；再將緩釋制劑與速釋制劑按常規制成各種藥物制劑。上述藥劑指片劑或膠囊劑。上述藥用輔料包括羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇6000、吐溫80、交聯PVP和乳糖；其中有效量布洛芬的60%90%和有效量的鹽酸偽麻黃堿采用輔料羥丙基甲基纖維素制成緩釋制劑；余量的布洛芬和有效量的馬來酸氯苯那敏采用聚乙二醇6000、吐溫80、交聯PVP和乳糖制成速釋制劑。當然，本發明中的藥用輔料還可以包括常規量的潤滑劑，如硬脂酸鎂或二氧化硅。上述緩釋制劑最好制成胃漂浮緩釋顆粒制劑將布洛芬、鹽酸偽麻黃堿和羥丙基甲基纖維素分別粉碎過篩，置沸騰制粒機流化床中，混合均勻，加熱至6080°C;將羥丙基甲基纖維素溶于乙醇溶液中配置成羥丙基甲基纖維素溶液，用羥丙基甲基纖維素溶液噴霧制粒、干燥，即得。上述速釋制劑最好制成固體分散體速釋顆粒制劑將馬來酸氯苯那敏與聚乙二醇6000混合均勻，用微粉粉碎機進行粉碎，加入吐溫80溶液，混合均勻，將混合物置球磨機中研磨制備固體分散體；將固體分散體加入交聯PVP、乳糖和余量的布洛芬，用乙醇溶液制粒，干燥制得。本發明的另一目的是這樣實現的一種治療感冒的復方藥物的制備方法，其特征在于它包含有效量的布洛芬、鹽酸偽麻黃堿和馬來酸氯苯那敏活性成分，及適量藥用輔料；并包括下述步驟制得將部分有效量的布洛芬和有效量的鹽酸偽麻黃堿制成緩釋制劑；將部分有效量的布洛芬和有效量的馬來酸氯苯那敏制成速釋制劑；再將緩釋制劑與速釋制劑按常規制成各種藥物制劑。上述復方藥物制成片劑的具體制備方法A.胃漂浮緩釋顆粒的制備將重量百分比為的有效量布洛芬的60%90%、有效量的鹽酸偽麻黃堿和適量羥丙基甲基纖維素的99.5%99.95%分別粉碎過80200目篩(優選100目)，置沸騰制粒機流化床中，混合均勻，加熱至608(TC，再將余下的羥丙基甲基纖維素溶于體積百分數為40%60%的乙醇溶液(優選50%)中配置成質量百分數為0.5%2%(優選1%)的羥丙基甲基纖維素溶液，用該羥丙基甲基纖維素溶液噴霧制粒，至顆粒成形較好時停止噴霧，干燥2040分鐘，即得胃漂浮緩釋顆粒；B.固體分散體速釋顆粒的制備將有效量的馬來酸氯苯那敏與適量的聚乙二醇6000混合均勻，用微粉粉碎機進行粉碎，粉碎粒徑達200目以上，加入吐溫80水溶液，混合均勻，將混合物置球磨機中強力研磨制備固體分散體；將所得固體分散體中加入余量的布洛芬、交聯PVP和乳糖，用體積百分數為6080X的乙醇溶液制粒，4(TC干燥至基本無水分，制成速釋顆粒；C.將上述制得的緩釋顆粒和速釋顆粒分別加入潤滑劑，用雙層壓片機壓片，緩釋顆粒壓成內層片，速釋顆粒壓成外層片，制得本發明所述復方藥物片劑。本發明所述復方藥物制成膠囊劑的具體制備方法A.緩釋顆粒的制備將有效量布洛芬的60%90%、有效量的鹽酸偽麻黃堿和適量羥丙基甲基纖維素的99.5%99.95%分別粉碎過80200目篩，用高效濕法制粒機混合均勻，再將余量的羥丙基甲基纖維素溶于體積百分數為40%60%的乙醇溶液中配置成質量百分數為0.5%2%的羥丙基甲基纖維素溶液，加入該羥丙基甲基纖維素溶液高速制粒，烘干，得緩釋顆粒；B.固體分散體速釋顆粒的制備將有效量的馬來酸氯苯那敏與聚乙二醇6000混合均勻，用微粉粉碎機進行粉碎，粉碎粒徑達200目以上，然后加入吐溫80水溶液，混合均勻，將混合物置球磨機中強力研磨制備固體分散體；將所得的固體分散體加入余量的布洛芬和交聯PVP，用體積百分數為6080X的乙醇溶液制粒，4(TC干燥至基本無水分，制成速釋顆粒；C.將上述緩釋顆粒和速釋顆粒混合，加入潤滑劑，混合均勻，按常規制得膠囊劑。當然，本發明藥物還可以利用常規緩釋制劑制備工藝和速釋制劑制備工藝制成除片劑、膠囊劑以外的任一口服劑型。本發明所述藥物各組份的具體配比以重量份計，布洛芬100份、鹽酸偽麻黃堿1020份、馬來酸氯苯那敏12份、羥丙基甲基纖維素520份、聚乙二醇600012份、交聯PVP1040份、乳糖1040份、0.040.06g/ml吐溫80水溶液0.010.09份、潤滑劑13份。本發明根據布洛芬達峰時間短、半衰期短、難溶于水的特性，將部分布洛芬制成緩釋制劑來延長達峰時間；鹽酸偽麻黃堿極易溶解于水，達峰時間較短、半衰期較短，故和部分布洛芬一起制成緩釋制劑，從而延長達峰時間；馬來酸氯苯那敏易溶于水，但是在胃腸道吸收慢，達峰時間長，半衰期長，本發明是將其制成速釋制劑來縮短達峰時間。本發明以此控制三種不同活性成分的血藥濃度達到有效治療濃度和消退的時間，協同增強本發明復方藥物的藥效。本發明將布洛芬和鹽酸偽麻黃堿制成胃漂浮型緩釋制劑。布洛芬和鹽酸偽麻黃堿做成的胃漂浮型緩釋制劑是根據流體動力學平衡原理制成的，與一般的緩釋劑型不同，這種劑型口服后漂浮在胃內容物之上，在胃內的滯留時間不受胃排空影響。體系漂浮在胃內容物之上的同時，藥物以預期的速率從體系中緩慢釋放，藥物釋放完畢后，體系殘存部分從胃中排出；制成的制劑密度低于胃液的密度lmg/ml，使藥物在胃內滯留時間延長，且在胃內達到漂浮的目的。又由于布洛芬的吸收窗在直腸的特性，同時也為了本發明復方藥物快速起到解熱鎮痛作用，本發明采用布洛芬總量的60%_90%和鹽酸偽麻黃堿制成緩釋制劑，余量的布洛芬和馬來酸氯苯那敏制成速釋制劑。本發明復方藥物進入體內后，速釋顆粒迅速釋放發揮作用，然后緩釋部分形成胃飄浮片，漂在胃液表面緩慢釋放平衡發揮作用。本發明復方藥物主要適用于緩減因枯草熱、其它上呼吸道過敏以及普通感冒引發的癥狀，如頭疼、鼻充血、噴嚏、水眼、流鼻涕、瘙癢、竇壓、一般疼痛及傷痛、發燒等癥狀。它可通過口服給藥，一次一片，早晚各一片，每片0.3克0.4克。本發明所述復方藥物具有以下有益效果1、本發明采用胃飄浮片緩釋技術和分散片速釋技術，有效地控制了三種不同藥物活性成分在體內的吸收利用，使該三種藥物活性成分的血藥濃度達到有效治療濃度和消退的時間一致，從而協同增強了本發明復方藥物的藥效，提高了本發明復方藥物的生物利用度。2、本發明復方藥物服用方便，服藥一次即可維持12小時的有效血藥濃度，每天只服用兩次，早晚各一次，服用方便，減少漏服率，提高病人醫從性。3、鹽酸偽麻黃堿具有收縮血管的作用，當其血藥濃度較高時容易讓高血壓病人血壓升高，而本發明采用胃飄浮片緩釋技術，平穩釋放鹽酸偽麻黃堿，既能發揮收縮鼻子血管作用，又不至于因濃度過高可導致血壓升高，減少副作用，更好的發揮療效。4、利用本發明所述方法制備的復方藥物能減小藥品血藥濃度的波動范圍，使本發明所述藥物毒副作用小。為了進一步證明本發明所述藥物的藥效，發明人做了如下試驗證明。本發明復方藥物對麻醉犬心血管和呼吸系統的影響試驗雜種犬15只，雌雄各半，體重為9.211.Okg，按體重隨機分為3組(0.5%羧甲基纖維鈉對照組，低、高劑量本發明復方藥物給藥組)。動物用戊巴比妥鈉麻醉(30mg/kg，iv)后，分離頸總動脈和氣管，分別進行頸總動脈和氣管插管，用MS-302多媒體生物信號記錄系統監測血壓、呼吸和II導聯心電圖，穩定60min后給藥組從十二指腸給予本發明復方藥物5.8mg/kg(相當于布洛芬5mg/kg，鹽酸偽麻黃堿0.75mg/kg，馬來酸氯苯那敏0.05mg/kg)、23.2mg/kg(相當于布洛芬20mg/kg，鹽酸偽麻黃堿3mg/kg，馬來酸氯苯那敏0.2mg/kg)，給藥體積為lmg/kg。對照組給予等體積的0.5%羧甲基纖維素鈉。結果十二脂腸給予本發明復方藥物5.8mg/kg(按體表面積計算約相當于臨床單次擬用劑量的1倍)后，4h內對麻醉犬的血壓、呼吸(頻率和深度)及心電圖無明顯影響，與對照組比較無明顯差別(P>0.05)。十二指腸給予本發明復方藥物制劑23.2mg/kg(按體表面積計算約相當于臨床單次擬用劑量的4倍)后，4h內對麻醉犬的呼吸(頻率和深度)及心電圖無明顯影響，與對照比較無明顯差別；4h內血壓有上升趨勢，但自身前后比較以及與對照組比較均無統計學顯著差別(P>0.05)實驗結果說明服用本發明所得的復方感冒藥物制劑，由于血藥濃度平穩，按臨床劑量服用不會引起血壓的升高，以及其他副作用。對本發明復方藥物進行急性毒性試驗研究(1)小鼠急性毒性試驗實驗研究了小鼠灌胃給予本發明復方藥物(布洛芬鹽酸偽麻黃堿馬來酸氯苯那敏重量份比為ioo:15:i)的急性毒性試驗。觀察小鼠灌胃給予本發明復方藥物后，所產生的急性毒性反應及死亡情況。測定半數致死量LDs。值，為臨床應用提供安全性依據。結果表明小鼠灌胃給予本發明復方藥物LDs。為4726.lmg/kg，95X的可信為3927.75686.7mg/kg。(2)大鼠急性毒性試驗實驗研究了大鼠灌胃給予本發明復方藥物(布洛芬鹽酸偽麻黃堿馬來酸氯苯那敏重量份比為ioo:15:i)的急性毒性試驗。結果表明大鼠灌胃給予本發明復方藥物LD50為4400.5mg/kg，95X的可信限為3707.05223.7mg/kg。實驗結果說明服用本發明藥物制劑安全、毒副作用小，不會導致急性毒性。具體實施例方式下面結合實施例對本發明作進一步描述，但本發明并不僅限于此。實施例1—種治療感冒的復方藥物，它包括如下組分以重量份計，布洛芬200g、鹽酸偽麻黃堿30g、馬來酸氯苯那敏2g、羥丙基甲基纖維素30g、聚乙二醇60003g、交聯PVP50g、乳糖70g、0.040.06g/ml的吐溫80水溶液0.05g和硬脂酸鎂5g;按下述步驟制成片劑A.取布洛芬粉末170g，上述的鹽酸偽麻黃堿粉末過100目篩，取羥丙基甲基纖維素粉末29.85g，置沸騰制粒機流化床中，混合均勻，加熱至6080°C，將余量的羥丙基甲基纖維素溶于體積百分數為50%的乙醇溶液中配置成質量百分數為1%的羥丙基甲基纖維素溶液，加入該1%羥丙基甲基纖維素溶液高速制粒，至顆粒成形較好時停止噴霧；干燥2040分鐘，即得胃漂浮緩釋顆粒；B.將上述馬來酸氯苯那敏與聚乙二醇6000混合均勻，用微粉粉碎機進行粉碎，粉碎粒徑達200目以上，然后加入上述吐溫80水溶液，混合均勻，將混合物置球磨機中強力研磨制備得到到固體分散體；將所得固體分散體加入余量的布洛芬粉末、交聯PVP、乳糖、用6080%乙醇溶液制粒(可加適量色素，和緩釋層區別)，4(TC干燥至基本無水分，制成速釋顆粒；C.將上述制得的胃漂浮緩釋顆粒和速釋顆粒分別加入潤滑劑硬脂酸鎂，用雙層壓片機壓片，緩釋顆粒壓為內層片，速釋顆粒壓成外層片，制成1000片本發明復方藥物片劑。實施例2-9是利用不同的處方組分，按照實施例1的制備工藝，制得本發明復方藥物片劑，以下單位為克。<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>實施例10—種治療感冒的復方藥物，它包括如下組分以重量份計，布洛芬100g、鹽酸偽麻黃堿17g、馬來酸氯苯那敏1.5g、羥丙基甲基纖維素19g、聚乙二醇60001.8g、交聯PVP35g、0.040.06g/ml的吐溫80水溶液0.03g和二氧化硅2.8g;按下述步驟制成膠囊A.將80g布洛芬、鹽酸偽麻黃堿和99.95g的羥丙基甲基纖維素分別粉碎過100目篩，用高效濕法制粒機混合均勻，將O.05g的羥丙基甲基纖維素溶于體積百分數為50%的乙醇溶液中配置成質量百分數為1%的羥丙基甲基纖維素溶液，加入該1%羥丙基甲基纖維素溶液高速制粒，烘干，得緩釋顆粒；B.將馬來酸氯苯那敏與聚乙二醇6000混合均勻，用微粉粉碎機進行粉碎，粉碎粒徑達200目以上，然后加入上述吐溫80水溶液，混合均勻，將混合物置球磨機中強力研磨制備固體分散體；將所得固體分散體加入余量的布洛芬和交聯PVP，用體積百分數為6080%的乙醇溶液制粒，40°C干燥至基本無水分，制成速釋顆粒；C.將上述緩釋顆粒和速釋顆粒混合，加入潤滑劑二氧化硅，混合均勻，全自動膠囊填充機灌裝膠囊，制得本發明復方藥物膠囊。權利要求一種治療感冒的復方藥物，它包含有效量的布洛芬、鹽酸偽麻黃堿和馬來酸氯苯那敏活性成分，及適量藥用輔料，其特征在于將部分有效量的布洛芬和有效量的鹽酸偽麻黃堿制成緩釋制劑；將余量布洛芬和有效量的馬來酸氯苯那敏制成速釋制劑；再將緩釋制劑與速釋制劑按常規方法制成各種藥物制劑。2.如權利要求1所述的復方藥物，其特征在于所述藥物制劑為片劑或膠囊。3.如權利要求1或2所述的復方藥物，其特征在于所述藥用輔料包括羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇6000、吐溫80、交聯PVP和乳糖；其中有效量布洛芬的60%90%和有效量的鹽酸偽麻黃堿采用輔料羥丙基甲基纖維素制成緩釋制劑；余量的布洛芬和有效量的馬來酸氯苯那敏采用聚乙二醇6000、吐溫80、交聯PVP和乳糖制成速釋制劑。4.如權利要求3所述的復方藥物，其特征在于所述藥用輔料還包括常規量的潤滑劑。5.如權利要求3所述的復方藥物，其特征在于所述緩釋制劑為胃漂浮緩釋顆粒制劑；它是將布洛芬、鹽酸偽麻黃堿和羥丙基甲基纖維素分別粉碎過篩，置沸騰制粒機流化床中，混合均勻，加熱至6080°C;將羥丙基甲基纖維素溶于乙醇溶液中配置成羥丙基甲基纖維素溶液，用羥丙基甲基纖維素溶液噴霧制粒、干燥即得；所述速釋制劑為固體分散體速釋顆粒制劑；它是將馬來酸氯苯那敏與聚乙二醇6000混合均勻，用微粉粉碎機進行粉碎，加入吐溫80溶液，混合均勻，將混合物置球磨機中研磨制備固體分散體；將固體分散體加入交聯PVP、乳糖和余量的布洛芬，用乙醇溶液制粒，干燥制得。6.—種治療感冒的復方藥物的制備方法，其特征在于它包含有效量的布洛芬、鹽酸偽麻黃堿和馬來酸氯苯那敏活性成分，及適量藥用輔料；采用下述步驟制得將部分有效量的布洛芬和有效量的鹽酸偽麻黃堿制成緩釋制劑；將余量的布洛芬和有效量的馬來酸氯苯那敏制成速釋制劑；再將緩釋制劑與速釋制劑按常規制成各種藥物制劑。7.如權利要求6所述的復方藥物的制備方法，其特征在于A.胃漂浮緩釋顆粒的制備將有效量布洛芬的60%90%、有效量的鹽酸偽麻黃堿和適量羥丙基甲基纖維素的99.5%99.95%分別粉碎過80200目篩，置沸騰制粒機流化床中，混合均勻，加熱至608(TC，再將余量的羥丙基甲基纖維素溶于體積百分數為40%60%的乙醇溶液中配置成質量百分數為0.5%2%的羥丙基甲基纖維素溶液，用該羥丙基甲基纖維素溶液噴霧制粒，至顆粒成形較好時停止噴霧，干燥2040分鐘，即得胃漂浮緩釋顆粒；B.固體分散體速釋顆粒的制備將有效量的馬來酸氯苯那敏與聚乙二醇6000混合均勻，用微粉粉碎機進行粉碎，粉碎粒徑達200目以上，加入吐溫80水溶液，混合均勻，將混合物置球磨機中強力研磨制備固體分散體；將所得固體分散體中加入余量的布洛芬、交聯PVP和乳糖，用體積百分數為6080%的乙醇溶液制粒，40°C干燥至基本無水分，制成速釋顆粒；C.將上述制得的緩釋顆粒和速釋顆粒分別加入潤滑劑，用雙層壓片機壓片，緩釋顆粒壓成內層片，速釋顆粒壓成外層片，制得本發明所述復方藥物。8.如權利要求6所述的復方藥物的制備方法，其特征在于A.緩釋顆粒的制備將有效量布洛芬的60%90%、有效量的鹽酸偽麻黃堿和適量羥丙基甲基纖維素的·99.5%99.95%分別粉碎過80200目篩，用高效濕法制粒機混合均勻，再將余量的羥丙基甲基纖維素溶于體積百分數為40%60%的乙醇溶液中配置成質量百分數為0.5%2%的羥丙基甲基纖維素溶液，加入該羥丙基甲基纖維素溶液高速制粒，烘干，得緩釋顆粒；B.固體分散體速釋顆粒的制備將有效量的馬來酸氯苯那敏與聚乙二醇6000混合均勻，用微粉粉碎機進行粉碎，粉碎粒徑達200目以上，然后加入吐溫80水溶液，混合均勻，將混合物置球磨機中強力研磨制備固體分散體；將所得的固體分散體加入余量的布洛芬和交聯PVP，用體積百分數為6080%的乙醇溶液制粒，40°C干燥至基本無水分，制成速釋顆粒；C.將上述緩釋顆粒和速釋顆粒混合，加入潤滑劑，混合均勻，按常規制得膠囊劑。9.如權利要求68任一權利要求項所述的復方藥物的制備方法，其特征在于所述復方藥物它包括布洛芬100份、鹽酸偽麻黃堿1020份、馬來酸氯苯那敏12份、羥丙基甲基纖維素520份、聚乙二醇600012份、交聯PVP1040份、乳糖1040份、0.040.06g/ml吐溫80水溶液0.010.09份和潤滑劑13份，以重量份計。全文摘要本發明涉及一種治療感冒的復方藥物及其制備工藝。它包含有效量的布洛芬、鹽酸偽麻黃堿和馬來酸氯苯那敏活性成分，及適量藥用輔料，其特征在于將部分有效量的布洛芬和有效量的鹽酸偽麻黃堿制成緩釋制劑；將余量的布洛芬和有效量的馬來酸氯苯那敏制成速釋制劑；再將緩釋制劑與速釋制劑按常規制成各種藥物制劑。本發明采用緩釋技術和速釋技術，有效地控制了三種不同藥物活性成分在體內的吸收利用，使該三種藥物活性成分的血藥濃度達到有效治療濃度和消退的時間一致，從而協同增強了本發明復方藥物的藥效，提高了本發明復方藥物的生物利用度。文檔編號A61K31/4402GK101700245SQ20091019107公開日2010年5月5日申請日期2009年10月10日優先權日2009年10月10日發明者昝瓊,李天泉,談宗華申請人:重慶天圣藥用膠囊有限公司