專利名稱：一種治療潰瘍性結腸炎的中藥提取物、其藥物組合物及其制備方法
技術領域：
本發明涉及一種治療潰瘍性結腸炎的中藥提取物、其藥物組合物及其制備方法。
背景技術：
潰瘍性結腸炎(Ulcerative Colitis, UC)又稱慢性非特異性潰瘍性結腸炎，是一 種病因尚未明確的結腸炎癥性疾病，以大腸(直腸與結腸)黏膜與黏膜下炎癥為病變的主 要特征。臨床上本病以腹瀉、腹痛、血便等為主要癥狀，并可發生嚴重的局部(腸道本身) 與遠處(全身性)并發癥。本病往往反復發作，遷延數月，乃至數十年。少數病例可呈暴發 型病例，病情嚴重，甚至可危及生命。免疫性因素在潰瘍性結腸炎的發病中起重要的作用。 其它病因還有遺傳、感染、環境等因素。因其病程纏綿，且潰瘍難以愈合，加之復發率高而被 世界衛生組織列為難治病之一。近年來由于生活水平的不斷提高，飲食結構、生活習慣的改 變，其發病率呈逐年上升的趨勢。西醫治療潰瘍性結腸炎的藥物目前有氨基水楊酸制劑，如柳氮磺胺吡啶、5-氨基 水楊酸、美沙拉嗪、巴柳氮；皮質類固醇激素，如潑尼松、氫化可的松、布地奈德、倍氯美松雙 丙酸；免疫抑制劑，如硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、環孢菌素以及一些新型的免疫調節劑；抗感染 藥等。其中柳氮磺胺吡啶(SASP)是目前治療UC的首選藥物，但是其口服后會引起過敏反 應、胃腸道反應、肝腎功能損害及精子動力異常等不良反應。皮質類固醇激素是臨床上治療 中重度UC的首選藥物，但是長期服用會引發骨質疏松、高血壓、糖尿病等不良反應，這些不 良反應帶來的臨床問題的嚴重性并不亞于其原發病，而且停用后不能防止復發。免疫抑制 劑起效慢，且最嚴重的不良反應會引起腫瘤。抗感染藥主要針對有并發感染的患者，但用量 大、用時較久，易發生胃腸反應。因此西藥存在療效不理想、不良反應大、停藥后復發率高等 缺點。目前治療潰瘍性結腸炎的中藥報道很多，以內服為主，輔以灌腸。內服藥味多，質 量不易控制，療效得不到保證。灌腸給藥患者十分痛苦，醫護人員工作量大，且應用不方便， 因而患者不宜接受。由于口服藥物容易被胃酸破壞或者被胰酶代謝而失去部分治療作用， 而藥物在結腸就不受這些影響。藥物在病變區直接釋放將更有效，且可以較高濃度分散于 整個結腸，這對疾病的治療極為有利。濕生扁蕾(Gentianopsis paludosa Ma)為龍膽科扁蕾屬植物，具有清熱解毒的功 效，主治急性黃疸性肝炎、結膜炎、高血壓、急性腎盂腎炎、痔瘡腫毒。藏醫用全草治療流行 性感冒及膽病引起的發燒。用濕生扁蕾研制的扁蕾沖劑治療小兒腹瀉療效顯著。現代藥理 研究表明，濕生扁蕾70%乙醇提取物對金黃色葡萄球菌、柑桔潰瘍、枯草芽孢、白菜軟腐等 細菌均有一定的抑制作用，其中對柑桔潰瘍的抑制作用最強；對煙草炭疽、番茄旱疫、辣椒 疫霉、毛霉、玉米大斑、瓜類枯萎等真菌均也有一定的抑制作用，且對辣椒疫霉的作用最強。有文獻報道，木犀草素和1，7_ 二羥基_3，8- 二甲氧基口山酮是濕生扁蕾抗腹瀉、 抑菌的主要活性成份，其抗腹瀉活性的藥理作用基礎可能是木犀草素阻滯鈣離子的運動從而抑制了小腸的運動，而1，7- 二羥基-3，8- 二甲氧基口山酮對毛霉、金黃色葡萄球菌有很 強的抑菌作用。苦豆子是豆科(Leguminosae)槐屬植物苦豆子(Sophora alopecuroides Li)的 干燥全草，民間早已用于治療痢疾及腸炎，我國1977年版藥典及部頒藥品標準收載苦豆 草。苦豆子味苦性寒，有清熱解毒、消炎止痢、祛風燥濕、止痛殺蟲等作用。近年來研究表明， 苦豆子中主要含有苦參堿、氧化苦參堿、槐果堿、氧化槐果堿、槐胺堿、槐啶堿、萊曼堿、苦豆 堿等生物堿。另外還含有氧化槐啶、羥基槐啶、氧化脫氫槐啶、新槐胺、異槐胺、羥基苦參堿、 丙烯苦豆堿、野啶堿、甲基野啶堿、臭豆堿、贗靛葉堿、三巴豆四胺等。現有文獻報道，苦豆子總堿對角叉菜膠引起的小鼠足趾炎癥和巴豆油引起的小鼠 耳部炎癥均有抗炎作用，對3種真菌(石膏樣毛癬菌、裴氏著色菌、石膏小孢子菌)的生長 均有抑制作用。苦參堿、氧化苦參堿、槐果堿和苦豆堿對多種急性滲出性炎癥都有明顯的 與氫化可的松相似的抗炎作用。氧化苦參堿對大鼠急性胰腺炎具有良好治療效果，其機制 可能與其抑制炎性細胞因子產生有關。苦豆堿、槐果堿、槐啶堿、苦參堿、野靛堿、槐胺堿、 氧化苦參堿對小鼠免疫功能均有不同程度的抑制作用，除了以往報道的苦豆子中苦參堿對 正常大鼠有升白細胞作用，并能提高小鼠腹腔巨噬細胞的吞噬功能等藥理作用外，新近實 驗結果表明，苦參堿、氧化苦參堿、槐果堿和槐定堿均能抑制小鼠腹腔巨噬細胞生成腫瘤壞 死因子α，并有明顯的劑量反應關系，進一步證實了此類生物堿的抗炎作用與其直接抑制 TNFa的分泌有關。
發明內容
本發明的目的是提供一種潰瘍性結腸炎的中藥提取物、含有該提取物的藥物組合 物及其制備方法。一、為達到上述目的，本發明提供的治療潰瘍性結腸炎的中藥提取物的技術方案 是一種治療潰瘍性結腸炎的中藥提取物，其原料及其重量配比為濕生扁蕾33 97 份，苦豆子3 67份，上述原料經提取分離方法處理即得所述中藥提取物。所述提取分離方法包括如下步驟1)、稱取上述重量配比的所述濕生扁蕾、苦豆子，粉碎成粗粉，加入藥材4 20倍 量O 95%濃度的乙醇回流提取1 5次，每次0. 5 3小時，合并提取液，備用；2)、上述提取液調整乙醇濃度為O 60%，以1000 5000轉/分速度離心分離 5 60min，取上清液，備用；3)、上述離心后的上清液用截留分子量1000 20000道爾頓的膜濾過，濾液備 用；4)、除掉上述濾液中的乙醇，濃縮至相對密度為1. 10 1. 35的稠膏，干燥，粉碎， 過篩，得藥物細粉即所述治療的中藥提取物。進一步改進為，所述干燥是微波干燥、減壓干燥或噴霧干燥。二、為達到上述目的，本發明提供的含有治療潰瘍性結腸炎的中藥提取物的藥物 組合物的技術方案是所述藥物組合物是膠囊劑，包括含藥微丸、包衣和膠囊殼；
所述含藥微丸的配方及其重量配比為中藥提取物70-90份；羥丙基甲基纖維素7-21份；丙烯酸樹脂-E0. 5-4份；果膠2-8 份；氯化鈣0. 2-3份；所述包衣的包衣液的配方及其重量配比為丙烯酸樹脂-L1000. 5-5份；丙烯酸樹脂-S1001. 5-8份；滑石粉0. 1-3份；檸檬酸三乙酯0. 2-5份；無水乙醇80-97份。三、為達到上述目的，本發明提供的含有治療潰瘍性結腸炎的中藥提取物的藥物 組合物的另一技術方案是所述藥物組合物是片劑，包括片芯和包衣；所述片芯的配方及其重量配比為中藥提取物70-90份；羥丙基甲基纖維素7-21份；丙烯酸樹脂-E0. 5-4份；果膠2-8 份；氯化鈣0. 2-3份；所述包衣的包衣液的配方及其重量配比為丙烯酸樹脂-L1000. 5-5份；丙烯酸樹脂-S1001. 5-8份；滑石粉0. 1-3份；檸檬酸三乙酯0. 2-5份；無水乙醇80-97份。四、為達到上述目的，本發明提供的藥物組合物(膠囊劑)的制備方法的技術方案 是所述制備方法包括如下步驟1)、稱取中藥提取物及各種輔料，將所述中藥提取物與羥丙基甲基纖維素、丙烯酸 樹脂-E、果膠及氯化鈣混合均勻，過篩，加入適量95%乙醇，制得直徑約1. 0 1. 5mm的含 藥微丸，干燥，過篩；將丙烯酸樹脂-L100、丙烯酸樹脂-S100和滑石粉混勻，加無水乙醇制成1 15% 的醇溶液，加檸檬酸三乙酯或鄰苯二甲酸二丁酯，配成包衣液；2)、在包衣液流速1 5mL/min，進口溫度25 70°C，噴壓0. 5 2kgf/cm2條件 下，包衣所述含藥微丸；3)、將包衣后的所述含藥微丸裝入膠囊殼中，得所述的藥物組合物。進一步改進為，所述包衣時，控制包衣增重6 %左右。
五、為達到上述目的，本發明提供的藥物組合物(片劑)的制備方法的技術方案 是所述制備方法包括如下步驟1)、稱取中藥提取物及各種輔料，將所述中藥提取物與羥丙基甲基纖維素、丙烯酸 樹脂-E、果膠及氯化鈣混合均勻，過篩，加入適量95 %乙醇制軟材，制粒，干燥，壓片得片
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心；將丙烯酸樹脂-L100、丙烯酸樹脂-S100和滑石粉混勻，加無水乙醇制成1 15% 的醇溶液，加檸檬酸三乙酯或鄰苯二甲酸二丁酯，配成包衣液；2)、在包衣液流速1 5mL/min，進口溫度25 70°C，噴壓0. 5 2kgf/cm2條件 下，包衣所述片芯。進一步改進為，所述包衣時，控制包衣增重6 %左右。所述藥物組合物的藥效學研究是1.藥物及試劑柳氮磺胺吡啶(SASP，海南紅惠制藥有限公司生產)，將柳氮磺胺吡啶片劑溶于水 中，按0.;3mg/ml用蒸餾水配成混懸液；結腸溶小膠囊(甘肅中醫學院實驗動物中心自制)； 2,4,6-三硝基苯磺酸(TNBS，Sigma公司)；MPO、SOD、MDA試劑盒均購于西安舟鼎國生物技 術有限責任公司。2.動物SPF級Wistar大鼠，體重180 220g，雌雄各半，由甘肅中醫學院實驗動物中心提 供，合格證號SCXK(甘)2004-0006 ；各組動物均在同樣環境下飲水、攝食，保持自然光照；動 物顆粒飼料由北京科奧協力飼料有限公司提供。3.方法1)模型的建立及動物分組大鼠60只，隨機分為6組，每組10只。即正常對照組、模 型對照組、柳氮磺胺吡啶組、結腸溶小膠囊高G0mg/kg)、中QOmg/kg)、低(10mg/kg)劑量 組(正常人用量換算成大鼠劑量的5、10、20倍)，大鼠禁食不禁水。24h后腹腔注射2%的戊 巴比妥鈉，使大鼠輕微麻醉后，將直徑2mm的乳膠管經肛門輕輕插入大鼠體內大約8cm處， 用注射器一次性注入TNBS的50%乙醇溶液到大鼠的腸腔內(TNBS125mg/kg)，每只0. 5ml, 將大鼠的尾部提起，倒置30s，使造模劑充分滲透入大鼠的腸腔，正常組注入等量50%乙醇 溶液。造模24h后開始給藥。腹腔注射20%的烏拉坦麻醉，每只0.5ml。經口插入內徑3mm 聚乙烯導管，經導管用水灌入小膠囊，正常組及模型組用同樣方法給與空殼小膠囊。SASP組 灌入SASP混懸液0. 3g/kg。觀察動物的體重、精神狀態、活動、進食、大便等情況。第7天給 藥池后脫頸椎處死大鼠，開腹分離結腸，沿腸系膜緣剪開腸腔，4°C生理鹽水沖洗，平鋪在 塑料板上，觀察結腸損傷程度。留取距肛門8 IOcm的結腸黏膜組織，石蠟包埋，常規HE 染色，觀察黏膜損傷，按Wallace標準進行評分。余下部分標本液氮速凍，-70°C凍存，進行 MPO、SOD、MDA各指標檢測。2)統計學方法各組實驗數據均以χ士s表示，采用統計軟件SPSS13. 0進行組間t 檢驗，P<0. 05有統計學意義。4.結果1)對TNBS造模后大鼠體重變化的影響見表1。
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表1對TNBS造模后大鼠體重變化的影響(χ士S，η = 10)
權利要求
1.一種治療潰瘍性結腸炎的中藥提取物，其特征在于所述治療潰瘍性結腸炎的中藥提取物的原料及其重量配比為濕生扁蕾33 97份，苦 豆子3-67份，上述原料經提取分離方法處理即得所述中藥提取物。
2.根據權利要求1所述的治療潰瘍性結腸炎的中藥提取物，其特征在于所述提取分 離方法包括如下步驟1)、稱取上述重量配比的所述濕生扁蕾、苦豆子，粉碎成粗粉，加入藥材4 20倍量 0 95%濃度的乙醇回流提取1 5次，每次0. 5 3小時，合并提取液，備用；2)、上述提取液調整乙醇濃度為0 60%，以1000 5000轉/分速度離心分離5 60min，取上清液，備用；3)、上述離心后的上清液用截留分子量1000 20000道爾頓的膜濾過，濾液備用；4)、除掉上述濾液中的乙醇，濃縮至相對密度為1.10 1. 35的稠膏，干燥，粉碎，過篩， 得藥物細粉即所述治療的中藥提取物。
3.根據權利要求2所述的一種治療潰瘍性結腸炎的中藥提取物，其特征在于所述干 燥是微波干燥、減壓干燥或噴霧干燥。
4.一種含有權利要求1或2所述的治療潰瘍性結腸炎的中藥提取物的藥物組合物，其 特征在于所述藥物組合物是膠囊劑，包括含藥微丸、包衣和膠囊殼；所述含藥微丸的配方及其重量配比為中藥提取物70-90份；羥丙基甲基纖維素7-21份；丙烯酸樹脂-E0. 5-4份；果膠2-8份；氯化鈣0. 2-3份；所述包衣的包衣液的配方及其重量配比為丙烯酸樹脂-L1000. 5-5份；丙烯酸樹脂-S1001. 5-8份；滑石粉0. 1-3份；檸檬酸三乙酯0.2-5份；無水乙醇80-97份。
5.一種含有權利要求1或2所述的治療潰瘍性結腸炎的中藥提取物的藥物組合物，其 特征在于所述藥物組合物是片劑，包括片芯和包衣； 所述片芯的配方及其重量配比為 中藥提取物70-90份；羥丙基甲基纖維素7-21份；丙烯酸樹脂-E0. 5-4份；果膠2-8份；氯化鈣0. 2-3份；所述包衣的包衣液的配方及其重量配比為丙烯酸樹脂-L100 丙烯酸樹脂-Sioo滑石粉檸檬酸三乙酯 無水乙醇/1. 5-8 份； 0. 1-3 份； 0. 2-5 份； 80-97 份。/0. 5-5 份；
6.一種權利要求4所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于所述制備方法包括如 下步驟/1)、稱取中藥提取物及各種輔料，將所述中藥提取物與羥丙基甲基纖維素、丙烯酸樹 脂-E、果膠及氯化鈣混合均勻，過篩，加入適量95%乙醇，制得直徑約1.0 1.5mm的含藥 微丸，干燥，過篩；將丙烯酸樹脂-L100、丙烯酸樹脂-S100和滑石粉混勻，加無水乙醇制成1 15%的醇 溶液，加檸檬酸三乙酯，配成包衣液；/2)、在包衣液流速1 5mL/min，進口溫度25 70°C，噴壓0.5 2kgf/cm2條件下，包 衣所述含藥微丸；/3)、將包衣后的所述含藥微丸裝入膠囊殼中，得所述的藥物組合物。
7.根據權利要求6所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于所述包衣時，控制包衣 增重6%左右。
8.—種權利要求5所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于所述制備方法包括如 下步驟1)、稱取中藥提取物及各種輔料，將所述中藥提取物與羥丙基甲基纖維素、丙烯酸樹 脂-E、果膠及氯化鈣混合均勻，過篩，加入適量95%乙醇制軟材，制粒，干燥，壓片得片芯；將丙烯酸樹脂-L100、丙烯酸樹脂-S100和滑石粉混勻，加無水乙醇制成1 15%的醇 溶液，加檸檬酸三乙酯，配成包衣液；2)、在包衣液流速1 5mL/min，進口溫度25 70°C，噴壓0.5 2kgf/cm2條件下，包 衣所述片芯。
9.根據權利要求8所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于所述包衣時，控制包衣增重6%左右。
全文摘要
本發明涉及一種治療潰瘍性結腸炎的中藥提取物、其藥物組合物及其制備方法；一種治療潰瘍性結腸炎的中藥提取物，其原料及其重量配比為濕生扁蕾33～97份，苦豆子3-67份，上述原料經提取分離方法處理即得所述中藥提取物；所述中藥提取物與羥丙基甲基纖維素、丙烯酸樹脂-E、果膠、氯化鈣混合，制粒、壓片得片芯，包衣得片劑；或制得含藥微丸，包衣后裝入膠囊殼得膠囊劑。本發明制備的藥物組合物可降低結腸組織MDA、MPO含量，升高SOD值，具有明顯的治療潰瘍性結腸炎的效果。口服結腸定位給藥制劑可提高藥物在結腸部位的局部濃度，充分發揮藥物的治療作用，避免藥物在胃及小腸的吸收，降低藥物的不良反應，提高了藥物的生物利用度。
文檔編號A61K36/704GK102058676SQ20091022344
公開日2011年5月18日 申請日期2009年11月16日 優先權日2009年11月16日
發明者劉喜平, 劉雄, 周玉珊, 景明, 李沛清, 田茸, 藺興遙 申請人:甘肅中醫學院