生物活性物質涂覆方法及管的制作方法

專利名稱：生物活性物質涂覆方法及管的制作方法
技術領域：
本發明涉及生物活性物質的涂覆方法以及涂覆有生物活性物質的結構物。
背景技術：
通常，重癥腎功能衰竭患者接受血液透析療法，而血液透析對象的患者處于日益 增加的趨勢。如此，接受著血液透析療法的大部分患者是由糖尿及高血壓引起的腎病患者， 而這種患者大多會伴隨嚴重的動脈硬化癥。但是，為了接受血液透析療法，在動脈與靜脈的 連接部位不應當產生長時間妨礙血液流動的因素，因此人們在大量進行這方面的研究。作為其中的一個，韓國授權專利公報第10-0596218號(用藥物進行表面處理的用 于連接血液透析患者的動脈與靜脈的管)記載了如下的用于連接血液透析患者的動脈與 靜脈的管，即在膨體聚四氟乙烯(e-PTFE =ExpandedPolytetrafluoroethylene)材質的人 工血管上涂覆用于抑制細胞增殖及炎癥發生的藥物，從而能夠抑制將所述人工血管移植到 動脈與靜脈之間時可能會發生的血管狹窄及炎癥。此時，e-PTFE為具有微細孔的薄膜，是將聚四氟乙烯(PTEE)通過高溫高壓狀態下 的擠壓進行多軸拉伸而制得。由于e-PTFE的摩擦系數相當小，因此具有當與血液接觸時使 得蛋白質延遲吸附等抗血栓性，所以用于制作人工血管的材料。圖1示出了用人工血管連接血液透析患者的動脈與靜脈的圖。為了進行動靜脈造 瘺術，需要將身體的特定部位切開至皮下部位，并在切開的部位對動脈和靜脈進行穿刺，在 穿刺的部位連接人工血管的兩末端。被連接的人工血管置入于切開的部位而進行縫合，由 此與連接著動靜脈的毛細血管一同被用作進行血液透析時的血液的通道。當進行血液透析 時，血液透析機的針連接于所述人工血管，從而可以在動脈與靜脈之間連接血液透析機。如上所述的人工血管優選地應當利用患者本人的血管，但是往往由于患者患有 血管疾病而很難直接利用。因此，需要在患者的動脈與靜脈之間搭建人為的通道。如此， 若搭建人為的通道，則在與人工血管連接的動脈和靜脈的連接部位，會發生新內膜增生 (Neointimal Hyperplasia)，從而其連接部位發生腫脹或血管變狹窄，無法行使作為通道 的功能，所以人們需要可以降低血管變狹窄及炎癥發生的幾率的人工血管。另外，移植了人工血管的患者進行血液透析時，需要周圍的組織與人工血管牢固 地結合，才能容易進行血液透析。不然，血液透析后，很可能會發生從人工血管出血的癥狀。 因此，在人工血管的周圍需要增殖一定程度的肌成纖維細胞(Myofibroblast)，從而使得人 工血管固定在周圍的組織。然而，涂覆有作為抗癌劑所使用的紫杉醇(Paclitaxel)的人工血管，雖然相比沒 有涂覆藥物的人工血管可以顯著降低血管狹窄以及炎癥的發生，但是存在著抑制肌成纖維 細胞增殖的問題。

發明內容
本發明是為了解決上述問題而提出的，其目的在于提供一種能夠抑制人工血管與動靜脈吻合部位的血管狹窄以及降低周圍組織的炎癥發生的同時，能夠使得肌成纖維細胞 增殖的向人工血管涂覆藥物的方法及涂覆有藥物的人工血管。為了實現上述目的，根據本發明一方面的生物活性物質涂覆方法，包括為了向 具有腔(Lumen)的結構物的內面與外面中的至少一面以不同的濃度涂覆生物活性物質 (Bioactive)，使得混合溶劑中溶解有所述生物活性物質的涂覆溶液流動于所述結構物的 內側的步驟；其中，所述混合溶劑由具有不同特性的兩種以上的溶劑相混合而制成。并且，所述結構物的兩末端與人體的循環通路相連接。此時，所述人體的循環通路為血管，與所述結構物的兩末端相連接的血管分別為 動脈和靜脈，從而所述結構物用作血液透析患者的血管通道。并且，所述混合溶劑的具有不同特性的兩種以上的溶劑中，一種為極性溶劑，另一 種為非極性溶劑。此時，所述極性溶劑為水，所述非極性溶劑為丙酮。并且，所述生物活性物質為用于抑制新內膜增生(NeointimalHyperplasia)的藥 物。另外，所述生物活性物質為紫杉醇。并且，所述結構物為具有微細孔的膨體聚四氟乙烯(e-PTFE)材質的薄膜。為了實現上述目的，根據本發明另一方面的管，在具有腔的結構物的內面和外面 中的至少一個面上，以不同濃度涂覆有生物活性物質，所述結構物的兩末端與人體的循環 通路相連。并且，所述人體的循環通路為血管，與所述結構物的兩末端相連接的血管分別為 動脈和靜脈，從而所述結構物用作血液透析患者的血管通道。此時，所述生物活性物質為用于抑制新內膜增生的藥物。另外，所述生物活性物質為紫杉醇。此時，所述結構物為具有微細孔的膨體聚四氟乙烯(e-PTFE)材質的薄膜。根據如上所述的本發明，在作為人工血管所使用的用于連接動靜脈的管中，只有 在與血液接觸的內側涂覆藥物，從而降低血管變窄、炎癥發生、血栓現象以及新生血管的生 成等，而在與血液不接觸的外側未涂覆藥物，從而不會抑制肌成纖維細胞的增殖，因此管與 周圍組織能夠有效接合。


圖1為示出通過用于連接動靜脈的管連接了血液透析患者的動脈與靜脈的圖；圖2為通過本發明的方法向用于連接動靜脈的管內側涂覆了藥物的狀態的用于 連接動靜脈的管的剖視圖。*附圖符號說明*10:用于連接動靜脈的管12:動脈14 靜脈16 藥物層
具體實施例方式以下，參照附圖來更加詳細說明本發明的優選實施例。為了使說明簡潔，對于已經公知的技術部分省略或進行簡單說明。本發明涉及將生物活性(Bioactive)物質涂覆到具有腔(Lumen)的結構物上的方 法。為了便于說明本發明，作為一實施例對具有腔的結構物連接在血液透析患者的動脈與 靜脈而用作血管通道(Vascular access routes)的例子進行說明。在此，腔是指諸如血管等管狀器官內的管腔，或者是指尿道管等的內腔。在本發明 的實施例中，將具有腔的結構物統稱為管而進行說明。若把具有如上所述的腔的結構物即管，作為連接血液透析患者的動靜脈的用途 而使用，則如圖1所示，可用在連接動脈與靜脈之時。而此時，在管的周圍可能會發生血 管狹窄或炎癥。因此，需要只在用于連接動靜脈的管的內側壁面上，涂覆生物活性物質 的藥物，以降低在管周圍所發生的血管狹窄或炎癥的同時，在管周圍增殖肌成纖維細胞 (Myofibroblast)而使得管良好地固定在動脈及靜脈上。此時，藥物起到抑制血管的新內膜增生(Neointimal Hyperplasia)或血栓癥 (Thrombosis)的作用。即，用于連接動靜脈的管的內側為與血液直接接觸的部位，因此在用 于連接動靜脈的管的內側涂覆藥物，而外側不涂覆藥物以使得肌成纖維細胞良好地增殖。為了只在用于連接動靜脈的管的內壁涂覆藥物，需要在具有適當極性的溶劑里 溶解藥物之后，將之灌流到用于連接動靜脈的管即可。此時，由于用于連接動靜脈的管由 e-PTFE (Expanded Polytetrafluoroethylene)構成，因此如丙酮(acetone)等非極性溶劑 容易滲透，而如水等極性溶劑不易滲透。藥物需要溶解在如丙酮等非極性溶劑里，以便藥物無沉淀地均勻溶解。而為了溶 解有藥物的溶劑不滲透到用于連接動靜脈的管的外側，則需要利用極性溶劑提高極性。鑒 于此，需要以一定的比率混合極性溶劑與非極性溶劑，從而在具有適當極性的混合溶劑里 溶解藥物，以配制涂覆溶液。據此，若將溶解有藥物的涂覆溶液注流到用于連接動靜脈的管的內部，則涂覆溶 液滲透至用于連接動靜脈的管的內側，從而藥物會涂覆到用于連接動靜脈的管的內側。在此，作為非極性溶劑的溶劑，除了丙酮外，根據藥物的溶解度可以使用乙醚 (diethyl ether)、乙酸乙酉旨(ethyl acetate)、二 氯甲燒(dichloromethane)、正己燒 (n-hexane)或氯仿(chloroform)等。在本發明實施例中說明的丙酮具有良好的揮發性，因 此當溶解有藥物的涂覆溶液滲透到用于連接動靜脈的管的內側時，丙酮容易揮發而只有藥 物涂覆到用于連接動靜脈的管的內側。即，作為非極性溶劑所使用的溶劑，優選地使用如丙 酮等具有良好的揮發性的非極性溶劑，只要藥物容易溶解即可。另外，用于連接動靜脈的管優選地由e-PTFE制作。e_PTFE為具有伸縮性的纖維材 料，因此當向用于連接動靜脈的管灌流涂覆溶液時，若涂覆溶液中非極性溶劑的比率高，則 涂覆溶液容易滲透到用于連接動靜脈的管，然而若非極性溶劑的比率過高，則涂覆溶液會 通過用于連接動靜脈的管的微細孔流出。因此，配制涂覆溶液時，應當調節好極性。即優選地，極性溶劑使用水，非極性溶劑使用丙酮，而藥物使用作為抗癌劑所使用 的紫杉醇(Paclitaxel)，以此配制混合溶劑，并將該混合溶劑灌流到用于連接動靜脈的管 內，在此丙酮與水的比率優選地設定為9 1、8 2或7 3。如此，調整丙酮與水的比率 的原因如下。即，若水的比率低，則涂覆溶液的極性接近于非極性，從而涂覆溶液會滲透到 用于連接動靜脈的管的內壁深處，因此能夠涂覆更多的藥物，而若水的比率高，涂覆溶液的
5極性提升，則涂覆溶液的溶劑只會滲透到用于連接動靜脈的管的較淺的部位，因此涂覆的 藥物的量會減少。在此，可利用的藥物，除了紫杉醇外，還可以使用雷帕霉素(rapamycin)、他克莫司 (taclorimus)或環孢素A(cyclosporine A)等。藥物只要可以抑制血管狹窄或炎癥的發 生，則皆可使用。另外，如上述的說明，由于e-PTFE由纖維材料構成，因此根據流動于其內部的涂 覆溶液的壓力而可能會發生膨脹。若涂覆溶液的壓力過高，則涂覆溶液會通過用于連接 動靜脈的管的微細孔流出，因此需要調節好在用于連接動靜脈的管中流動的涂覆溶液的 壓力。在此，向用于連接動靜脈的管灌流涂覆溶液時，優選地使用蠕動泵(Peristaltic Pump)。即，利用蠕動泵以適當壓力向用于連接動靜脈的管灌流涂覆溶液。通過蠕動泵向用 于連接動靜脈的管灌流涂覆溶液時，可以調節涂覆溶液的流速及時間。換言之，通過利用蠕動泵來調節涂覆溶液在用于連接動靜脈的管的內部流動的速 度，以及涂覆溶液在用于連接動靜脈的管的內部流動的時間，以此可以調節涂覆溶液的藥 物涂覆到用于連接動靜脈的管的內側的濃度。當然，涂覆溶液的流速越低，且涂覆溶液流動 的時間越長，則涂覆溶液的藥物涂覆到用于連接動靜脈的管內側的濃度就越高。如上所述，利用蠕動泵向用于連接動靜脈的管的內側灌流溶解有藥物的涂覆溶 液，從而如圖2所示，涂覆溶液會從用于連接動靜脈的管的內側逐漸向外側滲透，因此內側 被涂覆大量的藥物，而越往外側被涂覆的程度減弱。據此，藥物會被涂覆到管的內側，而幾 乎不會涂覆于外側，因此可以降低動靜脈吻合部位的狹窄或周邊組織的炎癥發生的同時， 不會抑制肌成纖維細胞的增殖。因此，即使把所述管移植到身體內，也會使得肌成纖維細胞 容易增殖，以至于所述管良好地固定到周圍組織。另外，本發明中，對內側面涂覆有藥物的管進行說明時，以使用該管連接血液透析 患者的動靜脈的情形為例做了說明。但本發明的涂覆有藥物的管，除了可以用作與動脈或 靜脈相連接的人工血管之外，還可以與淋巴管相連。S卩，可以將之連接到作為人體的循環通路的血管或淋巴管，以此用作人工血管 或人工淋巴管。作為一例，涂覆有藥物的管可以使用于如危急性下肢缺血(Critical Limb Ischemia)等疾病，而且除了用作血管通道之外，還可以用作如冠狀動脈旁路移植術 (CABG :Coronary Artery Bypass Graft)中的替代血管。以上，參照附圖對本發明的具體實施例進行了說明，但上述的實施例只是說明了 本發明的優選例子，因此不應當理解成本發明只局限在上述的實施例，顯然本發明的保護 范圍應當以權利要求書的內容及其等同概念來理解。產業上的可利用性本發明可應用在關于醫療技術的領域。
權利要求
一種生物活性物質涂覆方法，其特征在于包括為了向具有腔的結構物的內面與外面中的至少一面以不同的濃度涂覆生物活性物質，使得混合溶劑中溶解有所述生物活性物質的涂覆溶液流動于所述結構物的內側的步驟；其中，所述混合溶劑由具有不同特性的兩種以上的溶劑相混合而制成。
2.根據權利要求1所述的生物活性物質涂覆方法，其特征在于所述結構物的兩末端與 人體的循環通路相連接。
3.根據權利要求2所述的生物活性物質涂覆方法，其特征在于所述人體的循環通路為 血管，與所述結構物的兩末端相連接的血管分別為動脈和靜脈，從而所述結構物用作血液透 析患者的血管通道。
4.根據權利要求1所述的生物活性物質涂覆方法，其特征在于所述混合溶劑的具有不 同特性的兩種以上的溶劑中，一種為極性溶劑，另一種為非極性溶劑。
5.根據權利要求4所述的生物活性物質涂覆方法，其特征在于所述極性溶劑為水，所 述非極性溶劑為丙酮。
6.根據權利要求1所述的生物活性物質涂覆方法，其特征在于所述生物活性物質為用 于抑制新內膜增生的藥物。
7.根據權利要求1所述的生物活性物質涂覆方法，其特征在于所述生物活性物質為紫 杉醇。
8.根據權利要求1所述的生物活性物質涂覆方法，其特征在于所述結構物為具有微細 孔的膨體聚四氟乙烯材質的薄膜。
9.一種管，其特征在于在具有腔的結構物的內面和外面中的至少一個面上，以不同濃 度涂覆有生物活性物質，所述結構物的兩末端與人體的循環通路相連。
10.根據權利要求9所述的管，其特征在于所述人體的循環通路為血管，與所述結構物的兩末端相連接的血管分別為動脈和靜脈，從而所述結構物用作血液透 析患者的血管通道。
11.根據權利要求9所述的管，其特征在于所述生物活性物質為用于抑制新內膜增生 的藥物。
12.根據權利要求9所述的管，其特征在于所述生物活性物質為紫杉醇。
13.根據權利要求9所述的管，其特征在于所述結構物為具有微細孔的膨體聚四氟乙 烯材質的薄膜。
全文摘要
本發明涉及一種生物活性物質涂覆方法及涂覆有生物活性物質的結構物。本發明所提供的生物活性物質涂覆方法，為了向具有腔的結構物的內面與外面中的至少一面以不同的濃度涂覆生物活性(Bioactive)物質，使得不同特性的兩種以上溶劑所混合而制成的混合溶劑中溶解有生物活性物質的涂覆溶液流動于所述結構物的內側。由此，根據本發明可以降低血管狹窄以及炎癥發生，且不會抑制肌成纖維細胞的增殖。此時，所述涂覆溶液為向極性溶劑與非極性溶劑按一定比率所混合的混合溶劑里溶解藥物而制成的溶劑。
文檔編號A61L27/54GK101951971SQ200980101072
公開日2011年1月19日 申請日期2009年1月19日 優先權日2009年1月15日
發明者南惠英, 樸鐘相, 白仁秀, 白成哲, 金大中 申請人:成均館大學校產學協力團;社會福祉法人三星生命公益財團