專利名稱：二氮雜咔唑和使用方法
技術領域：
本發明涉及1，7- 二氮雜咔唑化合物，所述化合物可用作激酶抑制劑，更具體地可 用作檢測點激酶IOieckpoint kinase l,chkl)的抑制劑，并因此可用作癌癥治療劑。本發 明還涉及組合物，更具體地涉及含有這些化合物的藥物組合物，以及涉及使用所述化合物 或組合物治療各種形式的癌癥和過度增殖性疾病(hyperproliferative disorders)的方 法，以及涉及使用所述化合物用于體外(in vitro)、原位(in situ)和體內(in vivo)診斷 或治療哺乳動物細胞或相關病理狀態(pathological condition)的方法。
背景技術：
個體細胞通過制備它們染色體的精確副本，然后將其分離成單獨的細胞來復制。 這種DNA復制、染色體分離和分裂的周期由細胞內維持所述步驟的順序以及確保各步驟精 確進行的機制調節。牽涉在這些過程中的是細胞周期檢測點(Hartwell et al. ,Science, Nov. 3，1989，246 (4930) :629_34)，其中細胞可停滯，以確保在繼續通過所述周期進入有絲 分裂之前，DNA修復機制有時間運行。在細胞周期中有兩個檢測點，即由p53調節的G1/S檢 測點和由絲氨酸/蘇氨酸激酶檢測點激酶1 (chkl)監測的G2/M檢測點。chkl和chk2為應答遺傳毒性刺激時而被活化的、結構上不相關但功能上重 疊的絲氨酸 / 蘇氨酸激酶(在 Bartek et al. , Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2001，vol. 2， pp. 877-886中綜述)。chkl和chk2中繼來自ATM和ATR的檢測點信號，所述信號使它們磷 酸化和活化。chk2是在整個細胞周期中被表達的穩定蛋白，其主要由ATM應答雙鏈DNA斷裂 (DSBs)時而被活化。不同的是，chkl蛋白的表達大部分受限于S和G2期。在應答DNA損 傷時，ChKl被ATM/ATR磷酸化和活化，導致細胞周期停滯在S和G2/M期，從而允許DNA損傷 修復(在 Cancer Cell, Bartek and Lukas, Volume 3, Issue 5, May 2003, Pages 421-429 中綜述)。已經證明，對chkl的抑制取消了細胞周期停滯，導致了在DNA被一定范圍的化療 損傷之后腫瘤細胞死亡增強。缺少完整Gl檢測點的細胞特別依賴于S和G2/M檢測點，并 因此預期其在chkl抑制劑存在下對化療治療更敏感，而預測具有功能性Gl檢測點的正常 細胞經歷更少細胞死亡。
發明內容
本發明涉及具有激酶抑制活性，更具體地具有chkl抑制活性的式(I)、(I-a)和/ 或(I-b)的1，7-二氮雜咔唑(和/或其溶劑化物、水合物和/或鹽)。本發明化合物也可 用作糖原合酶激酶-3(GSK-3)、KDR激酶和FMS-樣酪氨酸激酶3(FLT3)的抑制劑。因此，本 發明化合物及其組合物可用于治療過度增殖性疾病例如癌癥。
權利要求
1.式(I)、(I-a)或(I-b)化合物或其溶劑化物、水合物或鹽
2.權利要求1的化合物，其中X為CR2。
3.權利要求2的化合物，其中R2為H。
4.權利要求2或3的化合物，其中Y為CR4。
5.權利要求4的化合物，其中R4為H。
6.權利要求4或5的化合物，其中Z為CR8。
7.權利要求6的化合物，其中R8為H。
8.權利要求6或7的化合物，其中R3為Br。
9.權利要求6或7的化合物，其中R3為H。
10.權利要求6或7的化合物，其中R3為R9。
11.權利要求10的化合物，其中R9為C1-C6烷基、C2-C3炔基、C6芳基或具有1至2個選自 N、0和S的環原子的5-6元單環雜芳基或具有1至2個選自N、0和S的環原子的8_10_元 二環雜芳基；并且其中R9的每個成員獨立地取代有一至兩個R1Q。
12.權利要求11的化合物，其中R9為異丙基、丙炔基、苯基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、吡 啶基、咪唑基、嘧啶基、苯并噻吩基、噻唑基、四氫噻吩并吡啶基、四氫噻唑并吡啶基、異噻唑 基、四氫吡啶基、四氫異喹啉基、三唑基、二氫苯并二氧雜環己烯基、二氫吲哚基、噁唑基或 四氫苯并噻吩基，其中R9的每個成員獨立地取代有一至兩個Rltl基團。
13.權利要求12 的化合物，其中 Rici 為鹵素、R11、-OR11、CN、-CF3> -OCF3> -NR12C( = 0) R11、-NR12S(O)qRn, -SR11, -NR11R12, -C( = 0)NR"R12、氧代、-S(O)iR1^ -S(O)2NR11R12 或 _C(=0) OR11，其中R11和R12任選與它們所連接的N原子一起形成具有額外0-2個選自0、S和N的 雜原子的4-7元環，所述環任選取代有一至四個R13基團。
14.權利要求12的化合物，其中Rki為R11。
15.權利要求12的化合物，其中R11為C1-C6烷基或具有1至2個選自N和0的雜原子 的4-6元單環雜環基或具有1至2個選自N和0的雜原子的8-10元二環雜環基，其中所述 烷基和雜環基任選取代有一至四個R13基團，其中兩個成對的R13基團任選與它們所連接的 原子一起形成具有0-2個選自0、S和N的雜原子的六元環，所述環任選取代有一至四個R18基團。
16.權利要求15的化合物，其中R11為C1-C6烷基，其中烷基任選取代有一至兩個R13 基團，并且其中每個 R13 獨立地為鹵素、CN、CF3> -OCF3、氧代、-(CR14R15)nC(O) OR16、-(CR14R15) nC (0) NR16R17、- (CR14R15) nNR16R17、- (CR14R15) n0R16、- (CR14R15) nNR16C (0) R17、- (CR14R15) nS (0) 2NR16R17 或 R"5。
17.權利要求15的化合物，其中R11為具有1至2個選自N和0的雜原子的4_6元 單環雜環基或具有1至2個選自N和0的雜原子的8-10元二環雜環基，其中所述烷基和 雜環基任選取代有一至兩個R13基團，并且其中每個R13獨立地為鹵素、CN、CF3、-00&、氧 代、-(CR14R15)nC (0) OR16、- (CR14R15)nC (0)NR16R17、-(CR14R15)nNR16R17、-(CR14R15)n0R16、-(CR14R15) nNR16C(0) R17、-(CR14R15)nS (O)2NR16R17 或 R16。
18.權利要求12的化合物，其中Rki為-OR11。
19.權利要求18的化合物，其中R11為H、C1-C4烷基或具有1至2個氮原子的4_6 元單環雜環基或具有1至2個氮原子的8-10元二環雜環基，其中所述烷基或雜環基任 選取代有一至兩個R13基團，其中每個R13獨立地為鹵素、CN、CF3、-OCF3、氧代、-(CR14R15) nC(0)0R16、-(CR14R15)nC(O)NR16R17, -(CR14R15)nNR16R17, -(CR14R15)nOR16, -(CR14R15)nNR16C(O) R17、-(CR14R15)nS(O)2NR16R17 或 R16。
20.權利要求8-19中任一項的化合物，其中R5為H。
21.權利要求8-19 中任一項的化合物，其中 R5 為-(CR14R15)nC(0)NR"R12、-(CR14R15) nNR12C(0)R"、-(CR14R15)nNR11R12, -(CR14R15)nOR11, C「C6 烷基或具有 1 至 2 個氮原子的 4-6 元 單環雜環基或具有1至2個氮原子的7-10元二環雜環基，其中所述烷基或雜環基任選取代 有一至兩個R13基團；其中R14和R15為H ;n為0-2 ；每個R11獨立地為^C1-C4烷基或具有1 至2個氮原子的5-6元單環雜環基，其中所述烷基或雜環基任選取代有一至兩個R13基團； 并且R13為OH、0 (C1-C3烷基)或C1-C3烷基。
22.權利要求20或21的化合物，其中R6為CN、鹵素、-C(O) NR11R12,-OR11,-NR11R12,-NR12C(0) R11,C1-C3 烷基、C3-C6 環烷基、具有 1 至 2 個雜原子的 5-6 元 雜環基、C6芳基或具有1至2個雜原子的5-6元雜芳基；其中所述烷基取代有一至兩個非H 的R13基團；并且所述環烷基、芳基、雜環基或雜芳基任選被一至兩個R13基團取代；其中所 述雜原子選自N、0和S ；其中每個R12為H或C1-C3烷基，并且每個R11獨立地為H或任選被 一至兩個R13基團取代的C1-C3烷基。
23.權利要求22的化合物，其中R6為CN。
24.權利要求22的化合物，其中R7為H或任選取代有一至三個鹵素基團或OH的C1-C4焼基。
25.實施例1-403的標題化合物。
26.藥物組合物，其包含權利要求1-25中任一項的化合物和可藥用載體。
27.權利要求沈的藥物組合物，其還包含另一種化療藥物。
28.權利要求27的藥物組合物，其中所述另一種化療藥物為DNA損傷劑。
29.抑制哺乳動物異常細胞生長或治療過度增殖性疾病的方法，所述方法包括向所述 哺乳動物給予治療有效量的權利要求26-28中任一項的藥物組合物。
30.治療哺乳動物癌癥的方法，包括向所述哺乳動物給予治療有效量的權利要求 26-28中任一項的藥物組合物。
31.權利要求30的方法，其中所述癌癥選自乳腺癌、結腸直腸癌、卵巢癌、非小細胞肺 癌、惡性腦腫瘤、肉瘤、黑色素瘤、淋巴瘤、骨髓瘤和白血病。
32.權利要求四-31中任一項的方法，其中將所述另一種化療藥物依次或連續給予所 述哺乳動物。
全文摘要
本發明涉及式(I)、(I-a)和(I-b)的1，7-二氮雜咔唑化合物，所述化合物用作激酶抑制劑，更具體地用作檢測點激酶1(chk1)的抑制劑，因此用作癌癥治療劑。本發明還涉及組合物，更具體地涉及含有這些化合物的藥物組合物和用其治療各種形式的癌癥和過度增殖性疾病的方法，以及涉及使用所述化合物體外、原位和體內診斷或治療哺乳動物細胞或相關病理狀態的方法。
文檔編號A61P35/00GK102119163SQ200980131307
公開日2011年7月6日 申請日期2009年6月10日 優先權日2008年6月11日
發明者伊曼紐拉·甘西亞, 劉易斯·J·加扎德, 卡倫·威廉斯, 卡勒姆·麥克勞德, 塞繆爾·S·金茨, 查爾斯·埃爾伍德, 約瑟夫·P·利西卡托斯, 西蒙·C·古達克里, 陳慧芬, 黑茲爾·J·戴克 申請人:健泰科生物技術公司