二氮雜咔唑和使用方法
【專利摘要】本發明涉及式(I)、(I-a)和(I-b)的1,7-二氮雜咔唑化合物，所述化合物用作激酶抑制劑，更具體地用作檢測點激酶1(chk1)的抑制劑，因此用作癌癥治療劑。本發明還涉及組合物，更具體地涉及含有這些化合物的藥物組合物和用其治療各種形式的癌癥和過度增殖性疾病的方法，以及涉及使用所述化合物體外、原位和體內診斷或治療哺乳動物細胞或相關病理狀態的方法。
【專利說明】二氮雜咔唑和使用方法
[0001] 本申請是中國申請號為200980131307. 2、發明名稱為"二氮雜咔唑和使用方法"且 申請日為2009年6月10日的專利申請（PCT申請號為PCT/US2009/003492)的分案申請。
[0002] 本申請要求2008年6月11日提交的美國臨時專利申請61/060, 746和2009年1 月28日提交的美國臨時專利申請61/148, 001的權益，將這兩篇專利申請的公開內容整體 并入本申請中作為參考。
【技術領域】
[0003] 本發明涉及1，7-二氮雜咔唑化合物，所述化合物可用作激酶抑制劑，更具體地可 用作檢測點激酶l(heckpoint kinasel，chkl)的抑制劑，并因此可用作癌癥治療劑。本發 明還涉及組合物，更具體地涉及含有這些化合物的藥物組合物，以及涉及使用所述化合物 或組合物治療各種形式的癌癥和過度增殖性疾病（hyperproliferative disorders)的方 法，以及涉及使用所述化合物用于體外（in vitro)、原位（in situ)和體內（in vivo)診斷 或治療哺乳動物細胞或相關病理狀態（pathological condition)的方法。
【背景技術】
[0004] 個體細胞通過制備它們染色體的精確副本，然后將其分離成單獨的細胞來復制。 這種DNA復制、染色體分離和分裂的周期由細胞內維持所述步驟的順序以及確保各步驟精 確進行的機制調節。牽涉在這些過程中的是細胞周期檢測點（Hartwell et al.，Science, N ον. 3, 1989, 246(4930) :629-34)，其中細胞可停滯，以確保在繼續通過所述周期進入有絲分 裂之前，DNA修復機制有時間運行。在細胞周期中有兩個檢測點，即由p53調節的G1/S檢 測點和由絲氨酸/蘇氨酸激酶檢測點激酶1 (chkl)監測的G2/M檢測點。
[0005] chkl和chk2為應答遺傳毒性刺激時而被活化的、結構上不相關但 功能上重疊的絲氨酸/蘇氨酸激酶（在Bartek et al.，Nat. Rev. Mol. Cell Biol.2001，vol.2，pp.877 - 886中綜述）。chkl和chk2中繼來自ATM和ATR的檢測點信 號，所述信號使它們磷酸化和活化。chk2是在整個細胞周期中被表達的穩定蛋白，其主要由 ATM應答雙鏈DNA斷裂（DSBs)時而被活化。不同的是，chkl蛋白的表達大部分受限于S和 G2期。在應答DNA損傷時，ChKl被ATM/ATR磷酸化和活化，導致細胞周期停滯在S和G2/M 期，從而允許DNA損傷修復（在Cancer Cell, Bartek and Lukas, Volume3，Issue5，May2003 ，Pages421-429中綜述）。已經證明，對chkl的抑制取消了細胞周期停滯，導致了在DNA被 一定范圍的化療損傷之后腫瘤細胞死亡增強。缺少完整G1檢測點的細胞特別依賴于S和 G2/M檢測點，并因此預期其在chkl抑制劑存在下對化療治療更敏感，而預測具有功能性G1 檢測點的正常細胞經歷更少細胞死亡。
【發明內容】
[0006] 本發明涉及具有激酶抑制活性，更具體地具有chkl抑制活性的式（I)、（I-a)和/ 或（I-b)的1，7-二氮雜咔唑（和/或其溶劑化物、水合物和/或鹽）。本發明化合物也可 用作糖原合酶激酶-3(GSK-3)、KDR激酶和FMS-樣酪氨酸激酶3(FLT3)的抑制劑。因此，本 發明化合物及其組合物可用于治療過度增殖性疾病例如癌癥。
[0007]
【權利要求】
1.式（I)、（I-a)或（I-b)化合物或其溶劑化物、水合物或鹽：
X為CR2或N ; Y為CR4或N ; Z為CR8或N ;條件是X、Y和Z中不超過一個同時為N ; R2 為 H、鹵素、CN、CF3、-〇CF3、OH、-N02、CrC 5 烷基、-〇(C「C5 烷基）、-S(C「C5 烷基）或 N(R22)2 ； R3 為 Η、鹵素、CN、- 0-R9、-N(R22) -R9、-S (0)P-R9 或 R9 ; p為0、1或2 ; R4 為 H、鹵素、CN、CF3、-〇CF3、OH、-N02、_(CR 14R15)nC( = Y，）0Rn、_(CR14R15)nC(= Yf )NRnR12, -(CR14R15)nNRnR12, - (CR14R15)n0Rn, - (CR14R15)nS (0) pRn, - (CR14R15)nNR12C (= Y，）Ru、-(CR14R15)nNR 12C( = Y，）0Ru、-(CR14R15)nNR 12C( = Y，）NRuR12、-(CR14R15) nNR12S02Rn、-(CR14R 15)n0C( = Y，）Rn、-(CR14R15)n0C( = Y，）NRnR12、-(CR14R15) nS(0)2NRnR12、烷 基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、 芳基和雜芳基任選取代有一至四個R 13基團； 每個η獨立地為0-5 ; R5 為 Η、鹵素、CN、CF3、-〇CF3、OH、-N02、_(CR 14R15)nC( = Υ'）0Rn、_(CR14R15)nC(= Y，）NRUR12、_(CR14R15) nNR12C( = Y，）RU、_(CR14R15)nNR nR12、_(CR14R15)n0R u、_(CR14R15) ^(O)^11,-(CR 14R15)nNR12C( = )〇Rn>-(CR14R15)nNR 12C( = ) NRnR12, - (CR14R15) nNR12S02Rn、-(CR14R 15)n0C( = Y，）Rn、-(CR14R15)n0C( = Y，）NRnR12、-(CR14R15) nS(0)2NRnR12、烷 基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、 芳基和雜芳基任選取代有一至四個R 13基團； R6 為 H、-CF3、-〇CF3、鹵素、-C( = Y'）0Rn、-C( = Y'）NRnR12、-OR11、-0C( = Y'） R11、-NRUR12、-NR12C( = Y'）RU、-NR12C( = Y'）NRUR12、-NRUSCO)#11、-SR11、-S(0) Rn、-S(0)2Rn、-0C( = Y'）順111?12、-3(0)2順111? 12、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜 芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基任選被一至四個R 13基團取 代； R7為lOHXICKCi-q烷基）或q-C；烷基，其中每個所述烷基任選取代有一至三個獨 立選自鹵素、N(R22)2*0R22的基團； R8為H、鹵素、CN、N02、N (R22) 2、0H、0 (CfQ烷基）或CfQ烷基，其中每個所述烷基任選 取代有一至三個氟； 每個R9獨立地為烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中R9的每個成員 獨立地取代有一至三個R1(l基團； 每個 R1。獨立地為！1、〇隊-〇卩3、-0〇卩3、-勵2、鹵素、1? 11、-(?11、-順12(：( = ￥'）1?11、-順12(：(= NR12)Rn、-順1%^)/1、-SR 11、-NRnR12、氧代、-C( = Y，）0Rn、-C( = Y，）NRnR12、-S(0) qRn、-NR12C( = Y'）ORn、-NR12C( = Y'）NRnR12、-〇C( = Y'）Ru、-〇C( = Y'）NRnR12 或-S(0)2NRnR12 ; 每個q獨立地為1或2 ; R11和R12獨立地為H、烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中所述烷基、環烷基、雜環 基、芳基和雜芳基任選取代有一至四個R13基團，其中兩個成對的R13任選與它們所連接的原 子一起形成具有額外0-2個選自0、S和Ν的雜原子的3-6元環，所述環任選取代有一至四 個R 18基團； R11和R12任選與它們所連接的Ν原子一起形成具有額外0-2個選自0、S和Ν的雜原子 的4-7元環，所述環任選取代有一至四個R13基團； 每個 R13 獨立地為鹵素、CN、CF3、-〇CF3、-N02、氧代、-(CR 14R15)nC( = Y'）R16、_(CR14R15) nC( = Y，）0R16、_(CR14R15)nC( = Y，）NR16R17、_(CR14R15) nNR16R17、_(CR14R15) n0R16、_(CR14R15) nSR16、_(CR14R15)nNR 16C( = Y，）R17、_(CR14R15)nNR 16C( = Y，）0R17、_(CR14R15)nNR 17C( = Y，） NR16R17、-(CR14R15)nNR 17S02R16、_(CR14R15) n0C( = Y，）R16、-(CR14R15)n0C( = Y，）NR16R17、-(CR14R15) nS (0) R16、- (CR14R15) nS (0) 2R16、- (CR14R15) nS (0) 2NR16R17 或 R16 ; R14和R15獨立地選自：H、烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中所述烷基、環烷基、 雜環基、芳基和雜芳基任選取代有一至四個R18基團； R16和R17獨立地為H、烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中所述烷基、環烷基、雜環 基、芳基和雜芳基任選取代有一至四個R18基團； R16和R17任選與它們所連接的N原子一起形成具有額外0-2個選自0、S和N的雜原子 的5-6元環，所述環任選取代有一至四個R18基團； 每個R18獨立地為H、烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、鹵素、CN、CF3、-〇CF 3、-N02、氧 代、_(CR19R2°)nC( = Y，）R23、-(CR19R2°)nC( = Y，）0R23、-(CR19R2°)nC( = Y，）NR23R24、-(CR19R20) nNR23R24、-(CR19R2〇) nOR23、-(CR19R2〇)n-SR 23、-(CR19R2〇)nNR24C( = Y，）R23、-(CR19R2〇)nNR 24C( = Y，） OR23、-(CR19R20)nNR22C( = Y'）NR23R24、-(CR19R20) nNR24S02R23、-(CR19R 20)nOC( = Y'）R23、-(CR19R20) n 0C( = ￥'）順23妒4、-(0?19妒〇)1^(0)1? 23、-(0?191?2〇)1^(0)21? 23或-(0?191?2〇)1^(0)2順 231?24，其中所 述烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基任選取代有一至四個R21基團； R19和R2°獨立地為H、烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中所述烷基、環烷基、雜環 基、芳基和雜芳基任選取代有一至四個R25基團； R23和R24獨立地為H、烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中所述烷基、環烷基、雜環 基、芳基和雜芳基任選取代有一至四個R21基團； R23和R24任選與它們所連接的N原子一起形成具有額外0-2個選自0、S和N的雜原子 的5-6元環，所述環任選取代有一至四個R21基團； 每個R21獨立地為H、烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、鹵素、CN、CF3、-〇CF 3、-N02、 氧代、_C( = Y'）R25、_C( = Y'）0R25、-C( = Y'）NR25R26、-NR25R26、-OR 25、-SR25、-NR26C(= Y'）r25、-nr26c( = Y'）or25、-nr22c( = Y'）nr25r26、-nr26so2r 25、-oc( = Y'）r25、-oc( = Y'） NR25R26、-s (0) R25、-s (0) 2R25或-s (0) 2NR25R26,其中所述烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基 任選取代有一至四個R 25基團； 每個R25和R26獨立地為H、烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中所述烷 基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基任選取代有一至四個基團，所述基團選自：鹵 素、-CN、-OCF3、-CF3、-N0 2、-CfC6 燒基、-0H、氧代、-SH、-0(CfC6 燒基）、-S(CfC6 燒 基）、-NH2、-MKCfCe 燒基）、-P'KCfCe 燒基）2、-SOjCfCe 燒基）、_C02H、-COjCfCe 烷基）、-c(o)nh2、-CWMKQ-Q 烷基）、-cWWCrQ 烷基）2、-WCrQ 烷基）c(o) (CfC；烷基）、-NHC (0) (Q-C6 烷基）、-NHS02 (CfQ 烷基）、-N (Q-C6 烷基）S02 (Q-Q 烷 基）、-S02NH2、-SC^MKCi-Cj；烷基）、-S02N(C rC6 烷基）2、-0C(0)NH2、-OC^C^MKCi-Cj；烷 基）、-0C (0) N (CfC；烷基）2、-NHC (0) NH (CrC6 烷基）、-NHC (0) N (CrC6 烷基）2、-N (CfC；烷基） C (0) NH (Q-Q 烷基）、-N (CrC6 烷基）C (0) N (CrC6 烷基）2、-NHC (0) NH (CrC6 烷基）、-NHC (0) N (C「C6 烷基）2、-NHC (0) 0 (C「C6 烷基）和-N (C「C6 烷基）C (0) 0 (C「C6 烷基）； R25和R26任選與它們所連接的N原子一起形成具有額外0-2個選自0、S和N的雜 原子的5-6元環，所述環任選取代有一至四個基團，所述基團選自：鹵素、-CN、-〇CF3、 CF3、-N02、-CfC6 燒基、-0H、氧代、-SH、-0(C「C6 燒基）、-S(C「C6 燒基）、-NH2、-NH(CfC6 燒基）、_N (CfQ 燒基）2、_S02 (CfQ 燒基）、_C02H、_C02 (CfQ 燒基）、_C (0) NH2、_C (0) NH(CrC6 烷基）、-C(0)N(CrC6 烷基）2、-N(CrC6 烷基）C(0) (CrC6 烷基）、-NHC(O) (CrC6 烷基）、-NHS02 (CrC6 烷基）、-N(CrC6 烷基）S02 (CrC6 烷基）、-S02NH2、-S02NH(CrC 6 烷 基）、-S02N (C「C6 烷基）2、-oc (0) NH2、-oc (0) NH (CrC6 烷基）、-oc (0) N (CrC6 烷基）2、-NHC (0) NH(C「C6 烷基）、-NHC (0) N(C「C6 烷基）2、-N(C「C6 烷基）C (0) NH(C「C6 烷基）、-N(C「C6 烷 基）C (0) N(CrC6 烷基）2、-NHC (0) NH(CrC6 烷基）、-NHC (0) N(CrC6 烷基）2、-NHC (0) 0 (CrC6 烷基）和-N (CrC6烷基）C (0) 0 (CrC6烷基）； Y'獨立地為〇、NR22或S;以及 每個R22獨立地為H或烷基。
2. 權利要求1的化合物，其中X為CR2。
3. 權利要求2的化合物，其中R2為Η。
4. 權利要求2或3的化合物，其中Υ為CR4。
5. 權利要求4的化合物，其中R4為Η。
6. 權利要求4或5的化合物，其中Ζ為CR8。
7. 權利要求6的化合物，其中R8為Η。
8. 權利要求6或7的化合物，其中R3為Br。
9. 權利要求6或7的化合物，其中R3為Η。
10. 權利要求6或7的化合物，其中R3為R9。
11. 權利要求10的化合物，其中R9為烷基、C2-C3炔基、C6芳基或具有1至2個選自 N、0和S的環原子的5-6元單環雜芳基或具有1至2個選自N、0和S的環原子的8-10-元 二環雜芳基；并且其中R9的每個成員獨立地取代有一至兩個R'
12. 權利要求11的化合物，其中R9為異丙基、丙炔基、苯基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、批 啶基、咪唑基、嘧啶基、苯并噻吩基、噻唑基、四氫噻吩并吡啶基、四氫噻唑并吡啶基、異噻唑 基、四氧批陡基、四氧異喧琳基、二卩坐基、-氧苯并-氧雜環己稀基、-引噪基、p惡卩坐基或 四氫苯并噻吩基，其中R 9的每個成員獨立地取代有一至兩個R1(l基團。
13. 權利要求 12 的化合物，其中 R1(l 為鹵素、R11、-OR11、CN、-CF3、-〇CF3、-NR 12C( = 0) R11、-NI^SWqR11、-SR11、-NRnR 12、-C( = 0)NRnR12、氧代、ΚΟ)#11、-S(0)2NR nR12 或-C(= 0) 0R11，其中R11和R12任選與它們所連接的N原子一起形成具有額外0-2個選自0、S和N的 雜原子的4-7元環，所述環任選取代有一至四個R13基團。
14. 權利要求12的化合物，其中R1Q為R11。
15. 權利要求12的化合物，其中R11為烷基或具有1至2個選自N和0的雜原子 的4-6元單環雜環基或具有1至2個選自N和0的雜原子的8-10元二環雜環基，其中所述 烷基和雜環基任選取代有一至四個R 13基團，其中兩個成對的R13基團任選與它們所連接的 原子一起形成具有0-2個選自0、S和N的雜原子的六元環，所述環任選取代有一至四個R 18 基團。
16. 權利要求15的化合物，其中R11為烷基，其中烷基任選取代有一至兩個R13 基團，并且其中每個 R13 獨立地為鹵素、CN、CF3、-〇CF3、氧代、-(CR14R 15)nC(0)0R16、_(CR14R15) nC (0) NR16R17、- (CR14R15) nNR16R17、- (CR14R15) n0R16、- (CR14R15) nNR16C (0) R17、- (CR14R15) nS (0) 2NR16R17 或 R16。
17. 權利要求15的化合物，其中R11為具有1至2個選自N和0的雜原子的4-6元 單環雜環基或具有1至2個選自N和0的雜原子的8-10元二環雜環基，其中所述烷基和 雜環基任選取代有一至兩個R 13基團，并且其中每個R13獨立地為鹵素、CN、CF3、-00&、氧 代、_(CR 14R15)nC(0)0R16、-(CR14R 15)nC(0)NR16R17、_(CR14R 15)nNR16R17、_(CR14R 15)n0R16、_(CR14R15) nNR16C(0)R17、_(CR14R 15)nS(0)2NR16R17 或 R16。
18. 權利要求12的化合物，其中R1(l為-OR11。
19. 權利要求18的化合物，其中R11為H、烷基或具有1至2個氮原子的4-6 元單環雜環基或具有1至2個氮原子的8-10元二環雜環基，其中所述烷基或雜環基任 選取代有一至兩個R 13基團，其中每個R13獨立地為鹵素、CN、CF3、-〇CF3、氧代、-(CR 14R15) nC(0)0R16、_(CR14R15) nC(0)NR16R17、_(CR14R15) nNR16R17、_(CR14R15) n0R16、_(CR14R15)nNR 16C(0) R17、- (CR14R15) nS (0) 2NR16R17 或 R16。
20. 權利要求8-19中任一項的化合物，其中R5為H。
21. 權利要求 8-19 中任一項的化合物，其中 R5 為 _(CR14R15)nC(0)NRnR 12、_(CR14R15) nNR12C(0)Rn、_(CR14R 15)nNRnR12、_(CR14R 15)n0Rn、C「C6 烷基或具有 1 至 2 個氮原子的 4-6 元 單環雜環基或具有1至2個氮原子的7-10元二環雜環基，其中所述烷基或雜環基任選取代 有一至兩個R13基團；其中R 14和R15為Η ;n為0-2 ;每個R11獨立地為HXi-C；烷基或具有1 至2個氮原子的5-6元單環雜環基，其中所述烷基或雜環基任選取代有一至兩個R 13基團； 并且R13為0H、0 (CrC3烷基）或CrC3烷基。
22. 權利要求 20 或 21 的化合物，其中 R6 為鹵素、-C(0)NRnR12、-0Rn、-NRnR 12、-NR12C(0) R'Ci-Q烷基、C3-C6環烷基、具有1至2個雜原子的5-6元雜環基、C6芳基或具有1至2個 雜原子的5-6元雜芳基；其中所述烷基取代有一至兩個非Η的R 13基團；并且所述環烷基、 芳基、雜環基或雜芳基任選被一至兩個R13基團取代；其中所述雜原子選自Ν、0和S ;其中 每個R12為Η或烷基，并且每個R11獨立地為Η或任選被一至兩個R 13基團取代的 燒基。
23. 權利要求22的化合物，其中R7為Η或任選取代有一至三個鹵素基團或0H的 燒基。
24. 實施例1-403的標題化合物。
25. 藥物組合物，其包含權利要求1-24中任一項的化合物和可藥用載體。
26. 權利要求25的藥物組合物，其還包含另一種化療藥物。
27. 權利要求26的藥物組合物，其中所述另一種化療藥物為DNA損傷劑。
28. 抑制哺乳動物異常細胞生長或治療過度增殖性疾病的方法，所述方法包括向所述 哺乳動物給予治療有效量的權利要求25-27中任一項的藥物組合物。
29. 治療哺乳動物癌癥的方法，包括向所述哺乳動物給予治療有效量的權利要求 25-27中任一項的藥物組合物。
30. 權利要求29的方法，其中所述癌癥選自乳腺癌、結腸直腸癌、卵巢癌、非小細胞肺 癌、惡性腦腫瘤、肉瘤、黑色素瘤、淋巴瘤、骨髓瘤和白血病。
31. 權利要求28-30中任一項的方法，其中將所述另一種化療藥物依次或連續給予所 述哺乳動物。
【文檔編號】A61K31/55GK104059066SQ201410302026
【公開日】2014年9月24日 申請日期:2009年6月10日 優先權日:2008年6月11日
【發明者】黑茲爾.J.戴克, 查爾斯.埃爾伍德, 伊曼紐拉.甘西亞, 劉易斯.J.加扎德, 西蒙.C.古達克里, 塞繆爾.S.金茨, 約瑟夫.P.利西卡托斯, 卡勒姆.麥克勞德, 卡倫.威廉斯, 陳慧芬 申請人:健泰科生物技術公司