吡啶并環衍生物的制作方法

專利名稱：吡啶并環衍生物的制作方法
技術領域：
本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及吡啶并環衍生物、其藥學上可接受的鹽、其立 體異構體或其溶劑化合物，這些的制備方法，含有這些化合物的藥物組合物，以及這些化合 物在制備治療和/或預防非胰島素依賴性糖尿病、高血糖、高血脂、胰島素抗性的藥物中的 應用。
背景技術：
糖尿病是一種由于血糖失控高出正常水平所造成的全身慢性代謝性疾病。基本分 為四類，包括1型(胰島素依賴型)、11型(非胰島素依賴型)、其它型和妊娠糖尿病。I型 和II型糖尿病屬于原發性糖尿病，是最常見的兩種形式，由遺傳和環境因素相互作用而引 起。糖尿病的病因十分復雜，但歸根到底是由于胰島素絕對或相對缺乏，或胰島素抵抗。其 特點為由于胰島素的絕對或相對不足和靶細胞對胰島素的敏感性降低，引起碳水化合物、 蛋白質、脂肪、電解質和水的代謝紊亂。近年來，由于生活水平的提高、飲食結構的改變、日趨緊張的生活節奏以及少動多 坐的生活方式等諸多因素，全球糖尿病發病率增長迅速，糖尿病已經成為繼腫瘤、心血管病 變之后第三大嚴重威脅人類健康的慢性疾病。目前全球糖尿病患者已超過1. 2億人，我國 患者人群居世界第二。據統計，中國已確診的糖尿病患者達4000多萬，并以每年100萬的 速度遞增。其中，I型糖尿病患者占10%，II型糖尿病患者占90%。糖尿病成了人們日益 關注的公共衛生問題。目前I型糖尿病治療藥物主要是胰島素制劑及其代用品；對于II型糖尿病的治 療，主要的藥物是口服降糖藥，大致分為磺脲類、雙胍類、中藥制劑、其他降糖藥及輔助用 藥。雖然其具有良好的療效，但藥物在降低高血糖方面不能維持長期療效，不能針對病因而 有效緩解病情。許多抗糖尿病藥物最初能夠很好控制血糖，但隨著用藥治療的延續則不能 保持療效，這就是人們采用聯合療法或改用其他不同類別藥物的主要因素之一，而現有抗 糖尿病藥物缺乏長期有效的主要原因是由于它們的作用機制是增加靶組織對胰島素作用 的敏感性或提高胰腺產生胰島素的活性，卻對胰腺β細胞功能衰減這一糖尿病的根本病 因缺乏靶向作用。二肽酶-IV (DPP-IV)在體內廣泛存在，是一種涉及多種生物學功能的細胞表面蛋 白，可以降解體內多種活性酶，如胰高血糖素樣肽-Kglucagons-like peptide 1，GLP_1)、 葡萄糖促胰島素多肽(glucose-dependent insulinotropic polyp印tide,GIP)、神經肽、P 物質和趨化因子等。而GLP-1、GIP的缺乏都是II型糖尿病(即非胰島素依賴型糖尿病) 的主要原因。DPP-IV抑制劑是新一代治療糖尿病的藥物。它通過抑制DPP-IV活性，保護 了 GLP-I和GIP等的活性，促進胰島素分泌，降低血糖，且不會引起低血糖、體重增加、水腫 等副作用。其降糖作用在達到正常的血糖水平以后，不再繼續發揮降糖作用，不會出現低血 糖情況，并且長期使用，能夠修復細胞的功能。西他列汀(sitagliptin)是第一個上市的DPP-IV抑制劑，2006年上市后迅速成為默克的一個重磅炸彈。2009年7月31日，FDA又批準阿斯利康和百時美施貴寶開發 的沙格列汀(saxagliptin)上市。武田(Taketa)公司的SYR-322活性和選擇性均優于 西他列汀和沙格列汀，目前處于注冊前。另外，還有3個藥物處于phase III階段勃明 格殷格瀚的 BI-1356(linagliptin)、輝瑞的 PF-734200 (gosogliptin)、phenomix 公司的 PHX1149(dutogliptin)。處于 phase II 的藥物有 9 個，處于 phase I 的有 7 個。然而藥物品種有限，不能滿足臨床需要，急需開發更多的DPP-IV抑制劑的藥物來 滿足臨床用藥。

發明內容
為了解決上述問題，進一步改良和優化DPP-IV抑制劑，本發明人經過大量的試驗 研究提供了一類新的DPP-IV抑制劑。本發明的技術方案如下本發明提供了通式(I)所示的化合物，其藥學上可接受的鹽，其立體異構體或其
溶劑化合物
權利要求
1.通式(I)所示的化合物，其藥學上可接受的鹽，其立體異構體或其溶劑化合物其中=R1為未被取代或被鹵素原子、羥基、氨基、羧基、氨基甲酰基或氨基磺酰基取代的 (V6烷基、c3_6烯基或c2_6炔基，或未被取代或被1-5個取代基V取代的芳香基Ch6烷基，所述取代基V獨立地選自氰基、 c2_6炔基、鹵素原子、羥基、氨基、羧基、C1^6烷基、Cp6烷氧基、氨基甲酰基、氰基Cp6烷基、鹵 代Ch6烷基、羥基CV6烷基、氨基Ch6烷基、羧基CV6烷基、商代Ch6烷氧基、羥基Ch6烷氧基、 氨基Ch6烷氧基、羧基Ch6烷氧基、CV6烷基胺基、C1^6烷氧基胺基或二(Cu烷基)胺基；R2、R3分別獨立地為氫原子，鹵素原子，氰基，氨基，羥基，c3_6環烷基，或未被取代或被鹵 素原子、羥基、氨基、羧基、氰基、氨基甲酰基、氨基磺酰基取代的CV6烷基或Ch6烷氧基； X 為 0、S、NR4 或 CR5R6,R4選自氫原子、CV6烷基、鹵代Cp6烷基、C2_6烯基或C3_6環烷基， R5、R6獨立的選自氫原子、鹵素原子、Ch6烷基、鹵代CV6烷基、Ch6烷氧基、鹵代CV6烷氧 基、羥基Cp6烷基、氨基Ch6烷基或c3_6環烷基，或R5、R6連接與所連接的碳原子一起形成c3_6環烷基；Y為0、S或NR7，R7為氫原子、氨基甲酰基、C1^6烷基羰基、C3_6環烷基、或未被取代或被 鹵素原子、羥基、氨基、羧基或氨基甲酰基取代的Cp6烷基、Cp6烷氧基、芳香基Cch6烷基或芳 香基Cch6烷氧基；Q為未被取代或被1-5個取代基W取代的3-8元飽和或不飽和的至少含有一個氮原子 的雜環基，所述取代基w獨立地選自氨基、CV6烷基胺基、二(Ch6烷基)胺基、氨基CV6烷基、羥基 (V6烷基、羧基(V6烷基、氨基甲酰基、(V6烷基、鹵代(V6烷基、Cp6烷氧基、鹵代Cp6烷氧基、 鹵素原子、亞胺甲基、(V6烷基羰基胺基甲基、Cp6烷基羰基氧基、Cp6烷胺甲酰基或Cp6烷氧 甲酰基。
2.如權利要求1所述的化合物，其藥學上可接受的鹽，其立體異構體或其溶劑化合物 其中R1為C3_6烯基，C3_6炔基，或未被取代或被1-3個取代基V取代的芳香基CV6烷 基，所述取代基V獨立地選自氰基、C2_6炔基、鹵素原子、羥基、氨基、羧基、Cp6烷基、Cp6烷氧 基、氨基甲酰基、氰基CV6烷基、商代Cp6烷基、羥基CV6烷基、氨基Ch6烷基、羧基CV6烷基、 鹵代Ch6烷氧基、CV6烷基胺基、C1^6烷氧基胺基或二(Cu烷基)胺基；R2、R3分別獨立地為氫原子， 素原子，氰基，氨基，羥基，或未被取代或被 素原子取代 的Cp6烷基或Ch6烷氧基； X 為 0、S、NR4 或 CR5R6,R4選自氫原子，CV6烷基，鹵代Cp6烷基，C2_6烯基或C3_6環烷基， R5、R6獨立的選自氫原子，鹵素原子，Cp6烷基，鹵代CV6烷基，Ch6烷氧基，鹵代CV6烷氧 基或c3_6環烷基，或R5、R6連接與所連接的碳原子一起形成c3_6環烷基；Y為0、S或NR7，R7為氫原子、C3_6環烷基、或未被取代或被鹵素原子、羥基、氨基、羧基 或氨基甲酰基取代的Cp6烷基、CV6烷氧基、苯基Cch6烷基或苯基Cch6烷氧基；Q為未被取代或被1-3個取代基W取代的4-7元飽和或不飽和的至少含有一個氮原子 的雜環基，所述取代基w獨立地選自氨基、CV6烷基胺基、二(Ch6烷基)胺基、氨基CV6烷基、羥基 (V6烷基、羧基(V6烷基、氨基甲酰基、(V6烷基、鹵代(V6烷基、Cp6烷氧基、鹵代Cp6烷氧基、 鹵素原子、亞胺甲基、(V6烷基羰基胺基甲基、Cp6烷基羰基氧基、Cp6烷胺甲酰基或Cp6烷氧 甲酰基。
3.如權利要求2所述的化合物，其藥學上可接受的鹽，其立體異構體或其溶劑化合物 其中=R1為未被取代或被1-3個取代基V取代的芳香基Cy烷基，所述取代基V獨立地選自氰基、氰基Cy烷基、C2_4炔基、鹵素原子、CV4烷基、鹵代CV4烷基、CV4烷氧基、鹵代CV4 烷氧基、氨基、C1^4烷基胺基、羥基、羥基Cy烷基或氨基甲酰基；R2、R3分別獨立地為氫原子，鹵素原子，氰基，或未被取代或被氟原子取代的Cy烷基或 (V4烷氧基；X 為 0、S、NR4 或 CR5R6,R4選自氫原子，CV4烷基，鹵代Cy烷基，C2_4烯基或C3_6環烷基， R5、R6獨立的選自氫原子，鹵素原子，Ch烷基，鹵代CV4烷基，CH烷氧基，鹵代CV4烷氧 基或C3_5環烷基，或R5、R6連接與所連接的碳原子一起形成C3_6環烷基； Y為0、S或NR7, R7為氫原子或Ch烷基；Q為未被取代或被1-3個取代基W取代的氮雜環丁烷基、吡咯烷基、吡咯基、4，5- 二氫 咪唑基、咪唑基、吡唑烷基、吡唑基、4，5- 二氫吡唑基、吡唑烷基、哌啶基、高哌嗪基、高哌啶 基、哌嗪基或嗎啉基，所述取代基W獨立地選自鹵素原子、氨基、Cy烷基胺基、氨基Cy烷基、羥基Cy烷基、 羧基烷基、氨基甲酰基、(V4烷基、商代烷基、CV4烷氧基、亞胺甲基、Cy烷基羰基胺 基甲基、CV4烷基羰基氧基、Cy烷胺甲酰基或Cy烷氧甲酰基，其中Q為哌嗪基或嗎啉基時， 所述取代基W不能為氨基或Cy烷基胺基。
4.如權利要求3所述的化合物，其藥學上可接受的鹽，其立體異構體或其溶劑化合物 其中=R1為未被取代或被1-3個取代基V取代的芳香基Cy烷基，所述取代基V獨立地選自氰基、氰基甲基、乙炔基、氟原子、氯原子、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、氨基、 甲胺基、羥甲基或氨基甲酰基；R2> R3分別獨立地為氫原子，氟原子，氯原子，氰基，甲基，三氟甲基，甲氧基或三氟甲氧基；X 為 0，S，NR4 或 CR5R6,R4選自氫原子，甲基，乙基，異丙基，三氟甲基，乙烯基或環丙烷基， R5、R6獨立的選自氫原子，氟原子，甲基，乙基，三氟甲基或甲氧基， 或R5、R6連接與所連接的碳原子一起形成環丙烷基、環丁烷基、環戊烷基或環己烷基； Y為0、S或NR7，R7為氫原子或甲基；Q為未被取代或被1-2個取代基W取代的吡咯烷基、哌啶基、高哌嗪基、高哌啶基或哌嗪基，所述取代基W獨立地選自氟原子、氯原子、氨基、甲胺基、氨基甲基、甲基、乙基、甲氧基、 甲氧甲酰基或羥甲基，其中Q為哌嗪基時，所述取代基W不能為氨基或甲胺基。
5.如權利要求4所述的化合物，其藥學上可接受的鹽，其立體異構體或其溶劑化合物 其中=R1為未被取代或被1-3個取代基V取代的芳香基甲基，所述取代基V獨立地選自氰基、乙炔基、氟原子、氯原子、甲基、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基； R2> R3分別獨立地為氫原子，氟原子，氯原子、甲基或甲氧基； X 為 0、NR4 或 CR5R6,R4選自氫原子，甲基，乙基，異丙基或三氟甲基，R5> R6獨立的選自氫原子，氟原子，甲基，乙基或三氟甲基；Y為0或S ；Q為未被取代或被1-2個取代基W取代的吡咯烷基、哌啶基、高哌嗪基、高哌啶基或哌嗪 基，所述取代基W獨立地選自氟原子、氯原子、氨基、甲胺基、氨基甲基或甲基，其中Q為哌嗪 基時，所述取代基W不能為氨基或甲胺基。
6.如權利要求5所述的化合物，其藥學上可接受的鹽，其立體異構體或其溶劑化合物 其中=R1為未被取代或被1-3個取代基V取代的芐基，所述取代基V獨立地選自氰基、乙炔基、氟原子、氯原子或甲基；R2、R3分別獨立地為氫原子，氟原子，氯原子或甲基；X 為 0，NR4 或 CR5R6,R4選自氫原子，甲基，乙基或異丙基，R5、R6獨立的選自氫原子，甲基或乙基；Y為0或S ；Q為未被取代或被1-2個取代基W取代的吡咯烷基、哌啶基、高哌嗪基或高哌啶基，所述 取代基W獨立地選自氟原子、氨基、甲胺基或甲基。
7.如權利要求6所述的化合物，其藥學上可接受的鹽，其立體異構體或其溶劑化合物 其中=R1為未被取代或被1-2個取代基V取代的芐基，所述取代基V獨立地選自氰基、乙炔基、氟原子或氯原子；R2> R3分別獨立地為氫原子或甲基； X 為 0，NR4 或 CR5R6, R4選自氫原子，甲基，乙基或異丙基， R5、R6獨立的選自氫原子或甲基； Y為0或S ；Q為未被取代或被1個取代基W取代的吡咯烷基、哌啶基、高哌嗪基或高哌啶基，所述取 代基W選自氨基或甲胺基。
8.如權利要求7所述的化合物，其藥學上可接受的鹽，其立體異構體或其溶劑化合物 (R)-2-[[7-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氫咪唑并W，5_b]吡啶-1-基]甲基]苯甲腈，(R)-2-[[7-(3-氨基哌啶-1-基)-3-異丙基-2-氧代-2，3-二氫咪唑并W，5_b]吡 啶-1-基]甲基]苯甲腈，(R)-1-(2-氟苯基)-7-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-IH-咪唑并W，5_b]吡啶-2(3H)_ 酮，(R)-1-(2，5-二氟芐基)-7-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-IH-咪唑并[4，5_b]吡 啶-2(3H)_ 酮，(R)-1-(2-氯芐基)-7-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-IH-咪唑并W，5_b]吡 啶-2(3H)_ 酮，(R) -2- [ [3-甲基-7- [3-(甲基胺基)哌啶-1-基]-2-氧代-2，3- 二氫咪唑并[4，5_b] 吡啶-1-基]甲基]苯甲腈，(R)-2-[[7-(3-氨基哌啶-1-基)-2-氧代-噁唑[5，4-b]吡啶_1 QH)-基]甲基]苯 甲腈，(R) -2- [ [7- (3-氨基吡咯烷-1-基)-3-甲基-2-氧代-2，3- 二氫-IH-咪唑并[4，5_b] 吡啶-1-基]甲基]苯甲腈，2-[[7-(3-氨基高哌啶-1-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氫-IH-咪唑并W，5_b]吡 啶-1-基]甲基]苯甲腈，或(R) -2-[[7- (3-氨基哌啶-1-基)-3，5- 二甲基-2-氧代-2，3- 二氫-IH-咪唑并[4， 5-b]吡啶-1-基]甲基]苯甲腈。
9.如權利要求1 8任一權利要求所述的化合物，其藥學上可接受的鹽，其立體異構體 或其溶劑化合物，其藥學上可接受的鹽為苯甲酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、檸檬酸、馬來酸、富 馬酸、酒石酸鹽，氫溴酸、氫氯酸、硫酸、硝酸、磷酸鹽，精氨酸、葡甲胺、氨基葡萄糖鹽或銨、 鋰、鈉、鉀、鈣、鎂、鋅、鋇鹽。
10.如權利要求1 8任一權利要求所述的化合物，其藥學上可接受的鹽，其立體異構 體或其溶劑化合物與一種或多種藥用載體和/或稀釋劑的藥物組合物，為藥學上可接受的 任一劑型。
11.如權利要求10所述的藥物組合物，含有權利要求1 5任一權利要求所述的化合 物，其藥學上可接受的鹽，其立體異構體或其溶劑化合物Img IOOmg作為必需的活性成 分。
12.如權利要求1 8任一權利要求所述的化合物，其藥學上可接受的鹽，其立體異構 體或其溶劑化合物在用于制備治療和/或預防非胰島素依賴性糖尿病、高血糖、高血脂、胰 島素抗性的藥物中的應用。
全文摘要
本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及通式(I)所示的吡啶并環衍生物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體或其溶劑化合物其中R1、R2、R3、Q、X和Y如說明書中所定義；本發明還涉及這些化合物的制備方法，含有這些化合物的藥物組合物，以及這些化合物在制備治療和/或預防非胰島素依賴性糖尿病、高血糖、高血脂、胰島素抗性的藥物中的應用。
文檔編號A61P3/06GK102127070SQ20101017540
公開日2011年7月20日 申請日期2010年4月29日 優先權日2010年1月15日
發明者黃振華 申請人:山東軒竹醫藥科技有限公司