專利名稱：2-芐硫基苯并雜環衍生物、其制備方法及其醫藥用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及藥物化學領域，具體涉及一類2-芐硫基苯并雜環衍生物、他們的制備方法及其治療感染性疾病、特別是結核桿菌引起的感染性疾病藥物中的用途。
背景技術：
結核病(Tuberculosis,TB)是由結核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis,Mtb)感染引起的，是全球流行最廣的疾病之一 。在人類結核病中，最常見的是肺結核。由于耐藥結核菌的出現和AIDS病的并行感染，再加上近四十年來沒有新的抗結核藥物的開發，導致結核病的難以治療。衛生部2009年官方網站數據顯示中國現有活動性肺結核患者450萬，其中80%的結核病患者集中在農村地區。結核病與貧窮相伴而生，與艾滋病在地域分布上基本重疊。經濟的發展促進全球范圍內的人口流動，以及暴露出的藥物短缺或/和其質量問題、不合理的處方、治療不連貫不徹底和耐藥性產生等因素，形成結核病的卷土重來。目前使用的治療方案是一線藥物異煙肼，利福平，吡嗪酰胺和乙胺丁醇與二線藥物的聯合用藥，治療時間達6-9個月，且對耐藥結核菌和持留菌沒有較好的治療效果，給患者帶來很大的困擾和經濟負擔。目前使用的一線抗結核藥物的耐藥機理都已十分明確，主要原因是由于藥物的長期使用，導致相應的作用靶點發生基因突變，致使藥物失效。因此，在全球抗結核藥物開發聯盟(the Global Alliance for TB Drug Development)的發動下，人們又開始重新關注抗結核藥物的研發工作。新型的藥物應當具有以下特征①開發能將治療周期從現在的6 9個月縮短至不超過2個月的新藥開發對MDR-TB有療效的藥物開發可有效治療潛伏態細菌感染的新藥。異煙肼和吡嗪酰胺是臨床上應用廣泛的抗結核藥物。然而，長期使用這些藥物對肝腎功能和神經系統有一定的毒副作用，因此人們對異煙肼和吡嗪酰胺進行了很多的結構修飾和衍生物的研究。針對異煙肼的修飾，目前多為異煙腙類衍生物。研究顯示，異煙腙類的化合物可以增加化合物的脂溶性，改善化合物的藥代動力學的性質，降低毒性和增強細胞的通透性的能力。同時，針對吡嗪酰胺的修飾，有報道將吡嗪甲酸和含氮雜環拼合的衍生物顯示較好的抗結核活性，但目前尚未找到具有開發前景的藥物。
發明內容
本發明巧妙地將異煙肼和吡嗪酰胺與2-芐硫基苯并雜環拼合在一起，設計出一類2-芐硫基苯并雜環酰胺和腙類衍生物。藥理實驗證明，本發明化合物對結核菌標準株H37Rv和臨床耐藥結核菌的生長具有較強的抑制作用，為結核病的治療提供了新的選擇。本發明的化合物通式I如下
其中Ar表示苯環、吡啶環、吡嗪環或I 4個Y取代基取代的含有0 2個氮原子、硫原子或氧原子的五元或六元芳香環，其中取代基Y是H、齒素、NH2, OH、NO2或CN ；L表示_(CH2)n_、-(CH = CH-CH2)-、與亞氨基連接的-(CH2)n-或與亞氨基連接的-(CH = CH-CH2)-,其中 n = 1-3 ; X 表示 CH2、0、S、或 NH ;R 表示 H、NO2、CN、NH2、OH、OCH3、C1-C4 的烷基或鹵素。其中亞氨基是NH =或-NH-。Ar優選表示吡啶環或吡嗪環。L優選表示CH2或N = CH。X優選表示O、S或NH。R優選表示H。本發明還包括化合物I藥學上可接受的鹽，它們具有與化合物I同樣的藥用功效。本發明提供包括與藥學上可以接受的載體組合或結合的本發明化合物的藥用組合物。更詳細的講，本發明提供一種藥用組合物，其中含有本發明化合物I或其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的載體。可制備成臨床上需要的各種劑型，可以是普通片劑或膠囊、緩釋片劑或膠囊、控釋片劑或膠囊、口服液、注射劑等制劑學上常規的制劑形式。一般地，本發明的結構式I化合物用于治療時，人用劑量范圍為0. OOl-lOOmg/kg/天。也可根據劑型的不同和疾病嚴重程度，使用劑量超出該范圍。本發明較優選的部分化合物是N-(4-(2-巰甲基-IH-苯并咪唑)芐基)吡啶酰胺(I-I)N- (4- (2-巰甲基苯并噁唑)芐基)吡啶酰胺(1-2)N-(4-(2-巰甲基苯并噻唑)芐基)吡啶酰胺(1-3)N-(4-(2-巰甲基-IH-苯并咪唑)芐基)煙酰胺(1_4)N-(4-(2-巰甲基苯并噁唑)芐基)煙酰胺(1-5)N-(4-(2-巰甲基苯并噻唑)芐基)煙酰胺(1-6)N-(4-(2-巰甲基-IH-苯并咪唑)芐基)異煙酰胺(1_7)N-(4-(2-巰甲基苯并噁唑)芐基)異煙酰胺(1-8)N-(4-(2-巰甲基苯并噻唑)芐基)異煙酰胺(1-9)N-(4-(2-巰甲基-IH-苯并咪唑)芐基)吡嗪酰胺(1-10)N-(4-(2-巰甲基苯并噁唑)芐基)吡嗪酰胺(I-Il)N-(4-(2-巰甲基苯并噻唑)芐基)吡嗪酰胺(1-12)N’ -(4-(2-巰甲基-IH-苯并咪唑)芐叉)煙酰腙(1_13)N’ -(4-(2-巰甲基苯并噁唑)芐叉)煙酰腙(1-14)N’ -(4-(2-巰甲基苯并噻唑)芐叉)煙酰腙(1-15)N’ -(4-(2-巰甲基-IH-苯并咪唑)芐叉)異煙腙(1_16)N’ -(4-(2-巰甲基苯并噁唑)芐叉)異煙腙(1-17)
N’ -(4-(2-巰甲基苯并噻唑)芐叉)異酰腙(1-18)。上述化合物后面括號中為該化合物的代號，下面藥理試驗及實施例中同一化合物均采用相同代號。本發明通式化合物(I)的制備方法如下(I)當L表示CH2時，合成方法如下
權利要求
1.通式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽
2.權利要求I的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Ar表示吡啶環或吡嗪環。
3.權利要求I的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中L表示CH2或N= CH。
4.權利要求I的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中X表示O、S或NH。
5.權利要求I的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R表示H。
6.權利要求I的化合物或其藥學上可接受的鹽，是下列任一化合物N-(4-(2-巰甲基-IH-苯并咪唑)芐基)吡啶酰胺；N-(4-(2-巰甲基苯并噁唑)芐基)吡啶酰胺；N-(4-(2-巰甲基苯并噻唑)芐基)吡啶酰胺；N-(4-(2-巰甲基-IH-苯并咪唑)芐基)煙酰胺；N-(4-(2-巰甲基苯并噁唑)芐基)煙酰胺；N-(4-(2-巰甲基苯并噻唑)芐基)煙酰胺；N-(4-(2-巰甲基-IH-苯并咪唑)芐基)異煙酰胺；N-(4-(2-巰甲基苯并噁唑)芐基)異煙酰胺；N-(4-(2-巰甲基苯并噻唑)芐基)異煙酰胺；N-(4-(2-巰甲基-IH-苯并咪唑)芐基)吡嗪酰胺；N-(4-(2-巰甲基苯并噁唑)芐基)吡嗪酰胺；N-(4-(2-巰甲基苯并噻唑)芐基)吡嗪酰胺；N’ -(4-(2-巰甲基-IH-苯并咪唑)芐叉)煙酰腙；N’ -(4-(2-巰甲基苯并噁唑)芐叉)煙酰腙；N’ -(4-(2-巰甲基苯并噻唑)芐叉)煙酰腙；N’ -(4-(2-巰甲基-IH-苯并咪唑)芐叉)異煙腙；N’ -(4-(2-巰甲基苯并噁唑)芐叉)異煙腙；N’ -(4-(2-巰甲基苯并噻唑)芐叉)異酰腙。
7.—種藥物組合物，其中含有權利要求I的化合物或其藥學上可接受的鹽及藥學上可接受的載體。
8.權利要求I的化合物用于制備治療感染性疾病的藥物的用途。
9.權利要求8的用途，其中感染性疾病是結核桿菌引起的感染性疾病。
10.權利要求8的用途，其中感染性疾病是耐藥結核桿菌引起的感染性疾病。
全文摘要
本發明涉及藥物化學領域，具體涉及一類2-芐硫基苯并雜環衍生物(I)及其制法和用途，其中R1和R2的定義見說明書，藥理實驗證明，本發明化合物對結核菌標準株H37Rv和臨床耐藥結核菌的生長具有較強的抑制作用，可用于臨床結核病的治療。
文檔編號C07D413/12GK102617561SQ20121003888
公開日2012年8月1日 申請日期2012年2月21日 優先權日2012年2月21日
發明者尤啟冬, 謝立成, 陸小云, 黃坤 申請人:中國藥科大學, 常州方圓制藥有限公司