一種吸入式給藥系統的制作方法

專利名稱：一種吸入式給藥系統的制作方法
技術領域：
本專利所屬技術領域是藥物輸送系統，特別是通過呼吸系統進行給藥的藥物輸送 系統。
背景技術：
由于人體鼻腔、支氣管和肺部的粘膜表面積很大，同時藥物顆粒可以快速透過粘 膜組織被人體吸收，并且可以避免肝臟的首過效應，因此相對于口服和皮下注射等給藥方 式，吸入式給藥具有給藥更迅速的治療優勢。目前有很多吸入式給藥系統可以通過干粉吸 入器或者是霧化器將化學藥物成份或者生物藥物成份送達患者鼻腔、支氣管和肺部等部 位，直接治療鼻腔、支氣管和肺部等部位的病變或者是透過鼻腔、支氣管和肺部等部位的粘 膜組織直接被人體吸收，實現全身性給藥，治療其他部位的病變。吸入式給藥對藥物顆粒的氣動力尺寸要求較高，氣動力直徑0.5-10微米之間的 藥物顆粒可以有效沉積到人體鼻腔、支氣管和肺部等處，從而被人體有效吸收。大于10微 米的顆粒將沉積到口腔或者喉管，無法達到鼻腔、支氣管和肺部等有效吸收部位，而小于 0. 5微米的顆粒將隨患者呼氣而呼出體外。但是0. 5-10微米之間的藥物顆粒粉末通常很容 易結團，這進一步增加了精確控制藥物顆粒的氣動力尺寸，從而實現精確給藥的難度。目前 市場上絕大多數的吸入式給藥系統無法精確控制藥物顆粒的氣動力尺寸，在患者吸入這些 藥物以后，通常只有少量顆粒具有合適的氣動力尺寸(0. 5-10微米之間)，可以沉積到粘膜 表面進而被人體吸收，因此通常吸入式給藥需要較大劑量，并且無法做到精確給藥。此外，目前有很多吸入式藥物顆粒在人體環境下無法達到快速溶解，其所攜帶的 有效藥物成份無法通過粘膜組織被人體快速吸收，沒有發揮呼吸系統給藥給藥迅速的優 勢。并且在粘膜表面殘存的固體顆粒會帶來呼吸系統病變等副作用。使用在一定的PH值 和溫度下保持穩定、同時在另一特定的PH值和溫度環境下能夠迅速溶解并被人體吸收進 而快速送達指定部位的化學物質，采用特定工藝制成具有適宜性質(如顆粒大小、形狀、結 構強度、溶解度等以及低毒性)的藥物載體顆粒，將有效藥物成份加載到這種藥物載體顆 粒上后形成具有適宜氣動力尺寸的藥物顆粒。通過精確控制藥粉顆粒氣動力尺寸，這種具 有適宜氣動力尺寸的藥物顆粒可以通過吸入式給藥的方式被有效地輸送到患者鼻腔、支氣 管和肺部等部位，可以通過控制輸送藥物顆粒的氣動力尺寸實現給藥劑量的精確控制，沉 積到患者鼻腔、支氣管和肺部等部位的藥物顆粒可以在PH值于6. 0-8. 0之間的人體環境下 快速溶解，并透過人體粘膜組織快速被人體吸收，從而達到預期的治療效果。即使滿足了上述條件，但尚缺乏一種有效的工具，將上述藥物顆粒方便地輸送到 到人體的呼吸系統中去，本吸入式給藥系統包含一種高效率的干粉吸入器，可以利用患者 自主吸氣所提供的能量將團聚的藥粉微顆粒打散，并有效控制藥物顆粒的氣動力尺寸，進 而將藥粉微顆粒輸送并有效沉積到呼吸系統特定部位。另外，到目前為止，所有已問世的吸 入器都是采用兩個或者兩個以上的部件，其中至少包含一個活動部件，還沒有無活動部件 的吸入器相關專利的申請。本給藥系統所包含的藥物輸送裝置為一種制造成本低廉、結構簡單、易于使用和維護的無活動部件的醫用干粉吸入器。

發明內容
本專利吸入式給藥系統包括藥物載體顆粒、藥物有效成份和藥物輸送裝置。—、關于藥物載體顆粒
(一 )可以制造藥物載體顆粒的材料本專利藥物載體顆粒可以使用多種人工合成的或者是天然的聚合體材料制造。用于制造藥物載體顆粒的代表性人工合成聚合體材料包括二酮哌嗪、聚乳酸、聚 酯、各種聚亞烷基物質、各種合成纖維素等，以及上述物質的衍生物。這里所指的衍生物包 括烷基、芳香烴基、烯屬烴基、炔屬烴基、氧化物、鹽化合物、羥基化合物等各類衍生物。用于制造藥物載體顆粒的代表性天然聚合體材料包括親水性或疏水性蛋白質、 多糖、各種纖維素、膠原以及上述各類聚合體的衍生物。藥物載體顆粒材料的一個較佳實施例是使用在pH值6. 4以上溶解而在pH值6. 4 或以下穩定的二酮哌嗪類物質。本專利所指的“二酮哌嗪”泛指所有二酮哌嗪及其各種衍 生物和鹽取代物。二酮哌嗪系列物分子的支鏈結構可以是對稱的，也可以是非對稱的。對 稱的和非對稱的二酮哌嗪分子的支鏈可以包含酸性或者堿性的基團。用來生成二酮哌嗪的 方法可以是噴霧干燥、冷凍干燥、沉淀后干燥、相分離、溶液揮發、機械破碎等等。可以通過 調整反應物的濃度、反應條件和工藝參數等來控制生成的微顆粒的尺寸。二酮哌嗪類物質包括二酮哌嗪及其衍生物。二酮哌嗪類物質的分子通式為O.
1 H ◎其中支鏈Rl和R2可以是各種含有碳和氫以及其他元素的烷基、烴基等有機結構 及其各種衍生物結構。本專利二酮哌嗪類藥物載體顆粒材料的一個具體實施例是3，6_雙(4-雙反丁烯 二酰基氨丁基)_2，5- 二酮哌嗪及其鹽取代物，其分子通式是
ο
ο Y^Anh ο
ox S
i^Vnh s ox
οHN
O其中當X為氫時，為3，6-雙(4-雙反丁烯二酰基氨丁基)_2，5- 二酮哌嗪；當X為 金屬離子如鋰、鈉、鉀等或銨根離子時，則為相應的3，6_雙(4-雙反丁烯二酰基氨丁基)-2， 5-二酮哌嗪鹽取代物。( 二 )藥物載體顆粒的制造方法
本專利藥物載體顆粒的制造過程是將適合的化學物質(如二酮哌嗪等)通過特定 工藝(如溶解、沉淀、漂洗、過濾、冷凍干燥、噴霧干燥等)制成具有適宜性質(如顆粒大小、 形狀、結構強度、溶解度等以及低毒性)的藥物載體顆粒。
藥物載體顆粒的制造方法的一個實施例是將3，6-雙(反式丁烯二酰基-4-氨丁 基)-2，5-二酮哌嗪粉末溶于弱堿性溶液中加入表面活性劑，與含有表面活性劑的酸性溶 液快速充分混合，形成含有微米級微顆粒的懸浮液，將懸浮液漂洗后，加入含有藥物成份的 溶液，并調節懸浮液的PH值，用噴霧干燥器或冷干器將懸浮液干燥，形成含有藥物成份的 適于吸入式給藥的藥粉。第二個實施例是直接將3，6-雙(反式丁烯二酰基-4-氨丁基)-2，5- 二酮哌嗪粉 末和藥物成份直接溶于弱堿性溶液中，形成溶液，調節溶液的PH值后，用噴霧干燥器直接 將溶液干燥，形成含有藥物成份的適于吸入式給藥的藥粉。這里所描述的制造過程只是代表性的制造過程，本專利申請的制造過程不僅僅局 限于上述的幾個實例。二、關于藥物有效成分(一 )適于加載到本專利藥物載體顆粒的藥物成份作為一個通用的通過呼吸系統進行全身給藥的治療方法，基本上所有藥物都適于 加載到本專利藥物載體顆粒并使用本專利的方法進行藥物輸送。適于加載到本專利藥物 載體顆粒的藥物成份包括各種合成的無機或者有機化學物質、天然的無機或者有機化學物 質、蛋白質、多肽、多糖、核酸序列以及具有預防意義的物質，具體包括各種疫苗、核酸、荷 爾蒙(包括胰島素、干擾素、降血鈣素、生長荷爾蒙、皮質激素、促紅細胞生成素等)、抗生 素、抗病毒藥物、抗凝血藥物、免疫調節劑、抗原、抗體等。作為診斷用途，也可以在藥物載體顆粒中加入具有診斷意義的物質，如造影劑、放 射性同位素等。( 二)藥物成份的加載方法藥物成份的加載可以使用以下方法可以直接將藥物成份與藥物載體成份溶于 溶液后直接干燥成粉，或者將藥物成份直接加載到含有藥物載體顆粒的混懸液中再干燥成 粉，或者將藥物成份先溶于溶劑中再加載到制備好的含有藥物載體顆粒的混懸液中然后干 燥成粉，或者是將藥物成份直接加載到已干燥的藥物載體顆粒粉末中攪拌或干燥后制成藥 粉，或者是將藥物成份溶于溶液后噴灑到已干燥的藥物載體顆粒粉末中攪拌或干燥后制成 藥粉。這里所描述的藥物成份加載方法只是代表性的方法，本專利申請的加載方法不僅 僅局限于上述的幾個實例。三、藥物輸送裝置可以使用多種方法傳送微顆粒，如使用噴霧器通過鼻腔給藥，或者是使用干粉吸 入器通過氣管給藥。干粉吸入器包括使用推進劑的類型和通過病人主動呼吸的類型。圖1 是一個干粉吸入器的實施例。使用吸入器時，儲存在附件藥囊、藥筒或者凹泡(8)處的團聚藥粉顆粒(9)隨患者 吸入氣流進入吸入器主進氣口(1)氣流通道，經進口通道(2)，在混合區(3)被由輔助進氣 口(6、7)進入的氣流打散成合適氣動力尺寸的藥物微顆粒，然后經位于吸嘴(4)末端的出氣口(5)進入患者口腔，沉積到鼻腔、喉部、支氣管或者肺部并被人體吸收，從而達到治療 目的。



圖1干粉吸入器的等軸視圖
具體實施例方式在實驗室環境下，以300克ε -芐氧羰基賴氨酸為起始材料Α，以100克對硝 基富馬酸單乙酯為初始材料B，在特定的溫度、壓力和催化劑環境下，經脫水環合、氫化、偶 聯、皂化和重結晶等反應步驟，得到3，6-雙(4-雙反丁烯二酰基氨丁基)_2，5- 二酮哌嗪的 精產物19. 8克。取10克3，6-雙(反式丁烯二酰基-4-氨丁基)_2，5_ 二酮哌嗪粉末，將之溶于 3%的氨水溶液中，形成溶液C。準備好5%冰醋酸溶液，做為溶液D。將溶液C和D在容器 中使用高速攪拌器快速充分混合，形成含有微米級微顆粒的懸浮液Ε。將懸浮液E用高純水 過濾漂洗濃縮后，得到濃縮的混懸液F。將6克胰島素粉末溶于冰醋酸溶液中，形成溶液G。 將濃縮混懸液F和含有藥物成份胰島素的冰醋酸溶液G混合后得到的混懸液H。將混懸液 H滴入液氮中形成冷凍固體顆粒，將冷凍固體顆粒冷凍干燥48小時，得到含有胰島素成份 的適于吸入式給藥的吸入式胰島素藥粉12. 0克。取8. 0毫克吸入式胰島素藥粉裝入藥筒中，通過如圖1所示的吸入器系統，使用基 于安德森采樣原理的沖擊式空氣顆粒采樣器，在28. 3升/分鐘的氣體流速下采樣8秒鐘。 經稱量得到顆粒氣動力尺寸在0. 65微米到4. 7微米之間的藥粉總重3. 6毫克，即藥粉可吸 入比率為 3. 6/8. 0x100%= 45%。試驗結果表明，使用本專利的吸入式給藥系統(藥物載體顆粒、藥物有效成份和 藥物輸送裝置)，患者可以吸入足夠量的藥粉，達到治療目的。
權利要求
一種吸入式給藥系統，其特征在于該系統包括藥物載體顆粒、藥物有效成份和藥物輸送裝置。
2.如權利要求1中所述給藥系統，其特征在于所述藥物載體顆粒為人工合成聚合體 材料，包括二酮哌嗪、聚乳酸、聚酯、各種聚亞烷基物質、各種合成纖維素等，以及上述物質 的衍生物，這里所指的衍生物包括烷基、芳香烴基、烯屬烴基、炔屬烴基、氧化物、鹽化合物、 羥基化合物等各類衍生物。
3.如權利要求1中所述給藥系統，其特征在于所述藥物載體顆粒為天然聚合體材料， 包括以下物質的一種或數種親水性或疏水性蛋白質、多糖、各種纖維素、膠原以及上述各 類聚合體的衍生物。
4.如權利要求1所述給藥系統，其特征在于所述載體微顆粒的具體成份為3，6_雙 (反式丁烯二酰基-4-氨丁基)-2，5- 二酮哌嗪及其鹽取代物等衍生物。
5.如權利要求1所述給藥系統，其特征在于所述有效藥物成份可以為各種合成的無 機或者有機化學物質、天然的無機或者有機化學物質、蛋白質、多肽、多糖、核酸序列以及具 有預防意義的物質，具體包括各種疫苗、核酸、荷爾蒙(包括胰島素、干擾素、降血鈣素、生 長荷爾蒙、皮質激素、促紅細胞生成素等)、抗生素、抗病毒藥物、抗凝血藥物、免疫調節劑、 抗原、抗體等。
6.如權利要求1所述給藥系統，其特征在于所述有效藥物成份為具有診斷意義的物 質，如造影劑、放射性同位素等。
7.如權利要求1所述給藥系統，其特征在于所述藥物輸送裝置為干粉吸入器，用以將 藥粉送達呼吸系統。
全文摘要
本專利發明一種吸入式給藥系統，該系統包括藥物載體顆粒、藥物有效成份和藥物輸送裝置。可以將有效藥物成份加載到0.5-10微米的藥物載體顆粒上，通過藥物輸送裝置，如干粉吸入器，將這種藥粉顆粒有效地通過患者的呼吸系統輸送到人體特定部位，如鼻腔、支氣管和肺部等。沉積到人體特定部位的藥粉顆粒在pH值于6.0-8.0之間的人體環境下可以快速溶解，其中的藥物有效成份可以快速釋放出來被人體吸收，從而達到治療疾病的目的。
文檔編號A61K47/36GK101884818SQ201010206290
公開日2010年11月17日 申請日期2010年6月21日 優先權日2010年6月21日
發明者于清 申請人:于清