專利名稱：普拉格雷氫溴酸鹽多晶型物及其制備方法
技術領域：
本發明屬于醫藥化工領域，具體涉及合成抗血栓藥物普拉格雷(prasugrel)氫溴 酸鹽及其多晶型物的制備方法。
背景技術：
普拉格雷(prasugrel)的化學名為2_乙酰氧基_5_ (a_環丙羰基_2_氟芐基)_4， 5，6，7_四氫噻吩并[3，2-c]吡啶，結構式如式I所示。作為新一代強效噻吩并吡啶類抗血 小板藥，由日本三共株式會社和禮來公司共同開發，用于治療血栓。目前普拉格雷以鹽酸鹽的形式上市，它是一種前體藥物，在體內經過代謝后形成 活性分子，與血小板P2Y受體結合而發揮抗血小板聚集的活性。臨床研究證明，普拉格雷具 有比目前主流藥物氯吡格雷更好的抗凝血效果，與后者相比，服用新藥的病人心臟病發作、 中風、因心臟病死亡的綜合風險要低20 %，并且見效快，療效好，有良好的耐藥性及生物利 用度，毒性也較低。 普拉格雷可以加成鹽，早在中國專利98109220. 9第17頁就已經公開，其中鹽可以
為氫溴酸、氫碘酸、鹽酸鹽、苯磺酸鹽。2001年三共株式會社又申請了 01815108. 6，最后保護了普拉格雷的鹽酸鹽和馬 來酸鹽，普拉格雷制成這兩種鹽后，具有良好的口服吸收性、代謝活性和血小板凝集抑制作 用，毒性弱，易保存、穩定性好。山東大學在中國專利CN200810014873. 2公開了普拉格雷的氫溴酸鹽具有穩定性 好的特點，但是并沒有提供穩定性好的數據支持，因此穩定性好的觀點頗不被認同。目前國內外未見到有普拉格雷氫溴酸鹽的晶形的報道。
發明內容
普拉格雷氫溴酸鹽具有如下結構。
3 本發明提供了 4種普拉格雷氫溴酸鹽的多晶型物本發明提供的第一種普拉格雷氫溴酸鹽的晶型，該晶型命名為A型，其粉末的 X-衍射圖顯示的特征峰 2 θ 值如下8. 359，13. 799，17. 261，17. 721，18. 419，18. 721， 21. 720，23. 479，24. 399，25. 859，26. 359，30. 340，具體見圖 1。其中A晶型的熔點為133-135°C。本發明提供的第二種普拉格雷氫溴酸的晶型，該晶型命名為B型，其粉末的X-衍 射圖顯示的特征峰 2 θ 值如下8. 060,8. 421，11. 901，12. 899，15. 241，18. 260,20. 600， 23. 460,24. 540,25. 981，見圖 2。其中B晶型的熔點為138_140°C。本發明提供的第三種普拉格雷氫溴酸鹽的晶型，該晶型命名為C型，其粉末的 X-衍射圖顯示的特征峰 2 θ 值如下7. 939，13. 500，14. 560，16. 880，22. 060，25. 120， 27. 140，29. 940，見圖 3。其中C晶型的熔點為163_165°C。本發明提供的第四種普拉格雷氫溴酸鹽的晶型，該晶型命名為D型，，其粉末 的 X-衍射圖顯示的特征峰 2 θ 值如下7. 920,8. 320，12. 579，12. 859，15. 220，18. 120， 20. 401，22. 540，23. 360，24. 540，24. 938，25. 960，見圖 4。其中D晶型的熔點為145_147°C。本發明的另一目的是提供普拉格雷氫溴酸鹽的多晶型物的制備方法。本發明的普拉格雷氫溴酸鹽晶型A的制備方法，具體為將普拉格雷游離堿溶解 在有機溶劑中，攪拌降溫，攪拌下緩慢滴加氫溴酸酸與溶劑混合液，滴加完畢繼續保溫攪拌 至反應完全。反應完成后，有沉淀析出，過濾得到普拉格雷氫溴酸鹽晶型A。其中有機溶劑包括所說的有機溶劑只要能溶解反應物且不阻礙反應進行即可，可 以為醚類、醇類、腈類、酮類、鹵代烷烴、烷烴或芳烴有機溶劑之一或組合。優選的有機溶劑 是丙酮、乙酸乙酯和它們的混合物。本發明的普拉格雷氫溴酸鹽晶型B的制備方法，具體為普拉格雷氫溴酸鹽(晶型 A)溶于質量體積比(克/毫升)為1 10-1 50 WR1OH溶劑中，加熱回流溶解，自然冷 卻，攪拌析晶，過濾，真空干燥3h，得到晶型B，其中，R1為烷基，如甲基、乙基、異丙基等，具體 化合物可為甲醇，乙醇，異丙醇等，其中優選甲醇和乙醇或它們的混合物。本發明的普拉格雷氫溴酸鹽晶型C制備方法，具體為普拉格雷氫溴酸鹽溶于質 量體積比(克/毫升)為1 10-1 50 WR2COOR3溶劑中，加熱回流打漿lh，熱抽濾，真 空干燥3h，得到晶型C，其中，R2和R3表示烷基，如甲基、乙基、丙基等，R2和R3可以相同也 可以不同，具體化合物可為乙酸乙酯，乙酸丙酯等，其中優選乙酸乙酯和乙酸丙酯或它們的混合物。本發明的普拉格雷氫溴酸鹽晶型D的制備方法，具體為普拉格雷氫溴酸鹽(晶型 A)溶于質量體積比(克/毫升)為1 10-1 50的R4CN溶劑中，加熱回流溶解，自然冷 卻，攪拌析晶，過濾，真空干燥3h，得到晶型D，其中，R4為烷基，如甲基、乙基、丙基等，具體 化合物可為乙腈，丙腈等，其中優選乙腈，丙腈或它們的混合物。本發明的又一目的是提供了一種含有任一晶型或混晶的藥物組合物，包含本發明 的有效治療量的普拉格雷氫溴酸鹽的晶型A、晶型B、晶型C或晶型D和藥物上可接受的輔 料。所說的藥物組合物的制劑形式可是口服制劑，注射劑和外用制劑。口服制劑可以 為片劑，膠囊，顆粒，控緩釋片或膠囊，口腔內崩解、溶解和分散的片劑。各種制劑可采用本 領域一般技術人員公知的相應的輔料，采用相應的公知的藥物制劑制備技術制得。本發明的藥物組合物為固體口服制劑時可含有常用的賦形劑，諸如粘合劑、填充 劑、稀釋劑、壓片劑、潤滑劑、崩解劑、著色劑、調味劑和潤滑劑，必要時可對片劑進行包衣。所述的填充劑(賦形劑)包括乳糖、甘露醇、木糖醇、淀粉、預膠化淀粉、玉米淀粉、 微晶纖維素、山梨醇，它們可以單獨使用也可以混合使用。前述填充劑優選為乳糖、甘露醇、 微晶纖維素。所述的崩解劑包括低取代羥丙基纖維素、交聯聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、 淀粉、微晶纖維素、竣甲基纖維素鈉，它們可以單獨使用也可以混合使用。前述崩解劑優選 為低取代羥丙基纖維素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮。所述的粘合劑包括輕丙基甲基纖維素、經丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉漿、 聚乙烯醇、微晶纖維素、水、各種濃度的乙醇溶液，它們可以單獨使用也可以混合使用。前述 粘合劑優選為微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素、各種濃度的乙醇溶液。所述的潤滑劑包括硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、棕擱酸、硅酸鋁、硬脂酞胺、滑石 粉，二氧化硅，它們可以單獨使用也可以混合使用。一前述潤滑劑優選為硬脂酸鎂、硅酸鋁。如果需要的話，還可以向本發明藥物組合物中添加其他輔料，如甜味劑、著色劑、 掩味劑，穩定劑。可以按照制備口服固體制劑所采用的任何一種常規方法來制備本發明的藥物組 合物，如濕法制粒壓片，粉末直接壓片、制粒后裝膠囊使用常規的包衣裝置，可將本藥物 組合物包膜，制成薄膜衣片劑或糖衣片劑。包衣基質包括纖維素類、丙烯酸樹脂類、糖類。該 包衣基質中還可添加增塑劑、抗粘劑、遮光劑。在制備本發明的藥物組合物過程中，可加入的潤濕劑包括乙二醇、丙二醇、山梨醇 和甘油及其脂肪酸酯，這些潤濕劑可以單獨使用或以其中的兩種或多種的任意組合形式使用。本發明的固體藥物組合物可以通過依次進行制粒步驟、包封步驟或制片步驟以及 包衣步驟(如果需要的話)以常規劑量形式得到，通常為片劑或表面包衣的片劑、散劑、顆 粒劑、表面包衣的顆粒劑或膠囊劑量形式。所說的片劑包括常規片，緩釋片、口含片、口 腔崩解片、咀嚼片、泡騰片等。本發明的藥物組合物可以通過藥劑學常規技術制備。如片劑可采用濕法造粒壓片和干粉直接壓片法。本發明的藥物組合物用于預防接受經皮冠狀動脈介入(PCI)治療后的冠脈綜合 癥患者的血栓形成。
圖1 本發明實施例1普拉格雷氫溴酸鹽晶型A的X射線粉末衍射圖。圖2 本發明實施例2普拉格雷氫溴酸鹽晶型B的X射線粉末衍射圖。圖3 本發明實施例3普拉格雷氫溴酸鹽晶型C的X射線粉末衍射圖。圖4 本發明實施例4普拉格雷氫溴酸鹽晶型D的X射線粉末衍射圖。
具體實施例方式為了更詳細地說明本發明，給出下述制備實例。但本發明的范圍不局限于此。實施例1 普拉格雷氫溴酸鹽晶型A的制備。將普拉格雷堿基IOg溶于IOOml丙酮中，向該有機溶液中滴加溶解有1倍當量氫 溴酸的丙酮溶液50ml，隨著滴加的進行，有固體慢慢析出，室溫反應1小時，抽濾，得白色固 體8g，收率85%。熔點133-135°C。經X射線粉末衍射測定，顯示生成的晶型是晶型A。實施例2 普拉格雷氫溴酸鹽晶型B的制備。取普拉格雷氫溴酸鹽晶型A 10g，加入乙醇50ml，加熱攪拌至溶解，回流半小時， 停止加熱，自然冷卻，攪拌析晶3h，抽濾得白色固體，真空40°干燥3h，得到結晶性粉末，熔 點138-140°C。經X射線粉末衍射測定，顯示生成的晶型是晶型B。實施例3 普拉格雷氫溴酸鹽晶型C的制備。取普拉格雷氫溴酸鹽晶型A 10g，加入乙酸乙酯150ml，加熱至回流1小時，趁熱抽 濾得白色固體，真空40°干燥3h，得到結晶性粉末，熔點163-165°C。經X射線粉末衍射測 定，顯示生成的晶型是晶型C。實施例4 普拉格雷氫溴酸鹽晶型D的制備。取普拉格雷氫溴酸鹽晶型A 10g，加入乙腈150ml，加熱攪拌至溶解，回流半小時， 停止加熱，自然冷卻，攪拌析晶3h，抽濾得白色固體，真空40°干燥3h，得到結晶性粉末，熔 點145-147°C。經X射線粉末衍射測定，顯示生成的晶型是晶型D。實施例5 包含實施例1-4中所制備的普拉格雷氫溴酸鹽多晶型物的藥物組合物。組合物片芯普拉格雷氫溴酸鹽多晶型物IOmg
甘露醇105mg
微晶纖維素50mg
硬脂酸鎂IOmg
羥丙甲纖維素43mg
蔗糖硬酯酸酯15mg
包衣
歐巴代25mg
6
穩定性試驗分別取普拉格雷氫溴酸鹽的A、B、C、D晶體，每種晶體分取適量置于編號為A1，B1， Cl，Dl ;A2，B2，C2，D2 ；A3, B3, C3, D3的平皿中，分別于下述條件下，進行穩定性試驗(存儲 條件1 :45001x士 5001x光照，存儲條件2 :60°高溫，存儲條件3 相對濕度92. 5高濕)。其 測定結果如下1-3所示。表1強光照射穩定性考察(45001x 士 5001x) 表2高溫實驗穩定性考察(60 士 2°C ) 表3高濕實驗穩定性考察(RH90 士 5°C ) 結果經X射線粉末衍射分析證實，晶型A、B、C和D均未發生變化，保持原來的晶 型。同時可以看出，每種晶型的含量和有關物質變化非常小，證明這些晶型是相當穩定的， 尤其是晶型C，適合于藥劑的制造和長期的貯存。
權利要求
一種普拉格雷氫溴酸鹽的晶型A，其特征在于該晶體的X 射線粉末衍射圖的反射角2θ在約為8.359，13.799，17.261，17.721，18.419，18.721，21.720，23.479，24.399，25.859，26.359，30.340有特征吸收峰，其熔點為133 135℃。
2.一種普拉格雷氫溴酸鹽的晶型B，其特征在于該晶體的X-射線粉末衍射圖的反 射角 2 θ 在約為 8. 060，8. 421，11. 901，12. 899，15. 241，18. 260，20. 600，23. 460，24. 540， 25. 981有特征吸收峰，其熔點為138-140°C。
3.一種普拉格雷氫溴酸鹽的晶型C，其特征在于該晶體的X-射線粉末衍射圖的反射 角 2 θ 在約為 7. 939，13. 500，14. 560，16. 880，22. 060，25. 120，27. 140，29. 940 有特征吸收 峰，其熔點為163-165°C。
4.一種普拉格雷氫溴酸鹽的晶型D，其特征在于該晶體的X-射線粉末衍射圖的反 射角 2 θ 在約為 7. 920，8. 320，12. 579，12. 859，15. 220，18. 120，20. 401，22. 540，23. 360， 24. 540，24. 938，25. 960 有特征吸收峰，其熔點為 145_147°C。
5.一種制備權利要求1所述晶型A的方法其步驟為普拉格雷游離堿溶解在溶劑中， 緩慢滴加氫溴酸的有機溶劑溶液，滴加完畢繼續保溫攪拌直至反應完全，反應完成后，有固 體析出，過濾得到晶型A。
6.一種制備權利要求2所述晶型B的方法普拉格雷氫溴酸鹽溶于質量體積比為 1 10 1 50 WR1OH溶劑中，加熱回流溶解，自然冷卻，攪拌析晶，過濾，真空干燥3h， 得到晶型B，其中Rl為烷基，選自甲基、乙基、丙基，R1OH選自甲醇，乙醇或異丙醇。
7.一種制備權利要求3所述晶型C的方法普拉格雷氫溴酸鹽溶于質量體積比為 1 10-1 50WR2C00R3溶劑中，加熱回流打漿lh，熱抽濾，真空干燥3h，得到晶型C，其中， R2和R3為烷基，選自甲基、乙基或丙基，相同或不同氓和R2，選自乙酸乙酯或乙酸丙酯，相 同或不同。
8.一種制備權利要求4所述晶型D的方法將普拉格雷氫溴酸鹽晶型A溶于質量體積 比為1 10-1 50 WR4CN溶劑中，加熱回流溶解，自然冷卻，攪拌析晶，過濾，真空干燥3h， 得到晶型D，其中R4為烷基，選自乙基或丙基，R4CN為乙腈或丙腈。
9.一種藥物組合物，包含權利要求1到4所述的普拉格雷氫溴酸鹽多晶型物和藥物上 可接受的輔料。
10.根據權利要求1到4中所述的普拉格雷氫溴酸鹽的各種多晶物在用于預防接受經 皮冠狀動脈介入(PCI)治療后的冠脈綜合癥患者的血栓形成的應用。
全文摘要
本發明主要涉及普拉格雷(prasugrel)氫溴酸鹽的多晶型物及其制備方法。
文檔編號A61P7/02GK101899056SQ20101024251
公開日2010年12月1日 申請日期2010年8月2日 優先權日2010年8月2日
發明者丁晶晶 申請人:江蘇萬全特創醫藥生物技術有限公司