專利名稱：拉巴烏頭堿氫溴酸鹽的制備方法
技術領域：
本發明涉及一種從天然植物高烏頭的根部提取一種有效成分-拉巴烏頭堿合成拉巴烏頭堿氫溴酸鹽的方法。
背景技術：
拉巴烏頭堿氫溴酸鹽(氫溴酸高烏甲素)是一種優良的無成癮性鎮痛藥。臨床上廣泛用于治療各類疼痛，特別是腫瘤疼痛。
現有方法是將高烏頭塊根粉碎后用乙醇浸泡滲漉濃縮，酸提取堿游離，用氯仿萃取濃縮后在乙醇中結晶，得到的生物總堿直接與氫溴酸合成氫溴酸高烏甲素。該工藝制得的產品純度低。
現有方法還有將高烏頭塊根切段或粉碎，用乙醇回流提取、乙醇浸漬提取、酸水滲漉提取。以上方法提取得到的提取液濃縮后酸化，得到酸化液，酸化液用堿化劑調至PH8-12，離心沉淀后，將沉淀物棄去，取上清液過大孔樹脂或氧化鋁柱，上清液中提取到的高烏甲素收率極低，該工藝制得的產品成本高。
發明內容
本發明的目的是提供一種拉巴烏頭堿氫溴酸鹽的制備方法，以解決現有工藝制得的產品純度低、生產成本高的問題。
本發明包括下列步驟①將高烏頭的塊根凈選后粉碎成粗粉，用總溶液中含酸濃度為0.3-1.0％(質量比體積)的酸性乙醇溶液或用0.3-1.0％(質量比體積)的稀酸溶液浸泡24～48h，滲漉；浸泡與滲漉所用的酸為硫酸或鹽酸中的任意一種，滲漉速度為4～5ml/min·kg；②將步驟①制得的酸性乙醇滲漉液減壓濃縮至流浸膏，冷卻，靜置，過濾，用堿化劑調PH9～9.8，用三氯甲烷萃取；或將步驟①制得的酸水滲漉液加堿化劑調PH10～10.9，靜置，分離，上清液棄去，沉淀物用三氯甲烷萃取或用1-2倍于沉淀物重量的三氯甲烷溶解后過大孔樹脂柱，再用乙醇-三氯甲烷洗脫。堿化劑是重量百分含量為12-15％的氫氧化鈉溶液、重量百分含量為12-15％的碳酸鈉溶液或濃氨水中的任意一種；大孔樹脂為AB-8大孔樹脂；③將步驟②制得的三氯甲烷萃取液或洗脫液吸附雜質，過濾，濃縮至有結晶析出，將含結晶的溶液用乙醇稀釋，靜置16～48h，分離結晶，得主含拉巴烏頭堿的生物總堿；
④將步驟③制得的生物總堿用乙醇重結晶，得精制拉巴烏頭堿；生物總堿用乙醇重結晶的物料配比為1g∶10-25ml，乙醇濃度為85％-95％(體積百分含量)；濾液靜置32～60h。
⑤將步驟④制得的精制拉巴烏頭堿溶解于乙醇中，過濾，在不斷攪拌的條件下向濾液中滴加氫溴酸發生中和反應；反應完成后靜置16-30h，分離結晶、干燥，即得拉巴烏頭堿氫溴酸鹽。精制拉巴烏頭堿按1g∶20-40ml的比例溶解于乙醇中；拉巴烏頭堿與氫溴酸的反應配比為1g∶0.5-1.5ml；反應時間150-240min；氫溴酸滴加速度以拉巴烏頭堿投料計為2.1-10.0ml/min·kg。
本發明工藝簡單，生產成本低，產品純度高。制得的拉巴烏頭堿氫溴酸鹽純度可達98％以上(高效液相色譜法測定)。
具體實施例方式
下面的實施例可以使本領域的技術人員更好地理解本發明，但不以任何方式限制本發明。
實施例1將高烏頭根凈選后粉碎成粗粉，用總溶液中含酸濃度為0.3％(質量比體積的含量)的硫酸乙醇溶液浸泡36h，滲漉，滲漉速度為4ml/min·kg，將滲漉液減壓濃縮至流浸膏，冷卻，靜置，過濾，濾液用12％(重量百分含量)的氫氧化鈉溶液調至PH9.0，用三氯甲烷萃取，將萃取液吸附雜質后過濾，濃縮萃取液至溶液析出結晶，將含結晶的溶液用乙醇稀釋后靜置20h，分離結晶，得主含拉巴烏頭堿的生物總堿。將此生物總堿按1∶10(g∶ml)的比例溶解于90％(體積百分含量)的乙醇中，趁熱過濾，濾液靜置32h，分離結晶，得拉巴烏頭堿精制品。將此拉巴烏頭堿精制品按1∶20(g∶ml)的比例溶解于乙醇中，在溶液中按1∶0.5(g∶ml)的比例滴加氫溴酸并不斷攪拌，反應時間為150min，氫溴酸滴加速度以拉巴烏頭堿投料計為2.1-10.0ml/min·kg，反應完成后將溶液密閉靜置16小時，分離結晶并洗滌干燥，即得拉巴烏頭堿氫溴酸鹽。
實施例2將高烏頭根凈選后粉碎成粗粉，用總溶液中含酸濃度為0.5％(質量比體積的含量)的硫酸乙醇溶液浸泡48h，滲漉，滲漉速度為4ml/min.kg，將滲漉液減壓濃縮至流浸膏，冷卻，靜置，過濾，濾液用12％(重量百分含量)的碳酸鈉溶液調至PH9.2，用三氯甲烷萃取，將萃取液吸附雜質后過濾，濃縮萃取液至溶液析出結晶，將含結晶的溶液用乙醇稀釋后靜置16h，分離結晶，得主含拉巴烏頭堿的生物總堿。將此生物總堿按1∶12(g∶ml)的比例溶解于85％(體積百分含量)的乙醇中，趁熱過濾，濾液靜置60h，分離結晶，得拉巴烏頭堿精制品。將此拉巴烏頭堿精制品按1∶20(g∶ml)的比例溶解于乙醇中，在溶液中按1∶0.5(g∶ml)的比例滴加氫溴酸并不斷攪拌，反應時間為180min，氫溴酸滴加速度以拉巴烏頭堿投料計為2.1-10.0ml/min·kg，反應完成后將溶液密閉靜置18小時，分離結晶并洗滌干燥，即得拉巴烏頭堿氫溴酸鹽。
實施例3將高烏頭根凈選后粉碎成粗粉，用總溶液中含酸濃度為0.8％(質量比體積的含量)的硫酸乙醇溶液浸泡24h，滲漉，滲漉速度為5ml/min·kg，將滲漉液減壓濃縮至流浸膏，冷卻，靜置，過濾，濾液用濃氨水調至PH9.6，用三氯甲烷萃取，將萃取液吸附雜質后過濾，濃縮萃取液至溶液析出結晶，將含結晶的溶液用乙醇稀釋后靜置20h，分離結晶，得主含拉巴烏頭堿的生物總堿。將此生物總堿按1∶15(g∶ml)的比例溶解于95％(體積百分含量)的乙醇中，趁熱過濾，濾液靜置48h，分離結晶，得拉巴烏頭堿精制品。將此拉巴烏頭堿精制品按1∶30(g∶ml)的比例溶解于乙醇中，在溶液中按1∶0.8(g∶ml)的比例滴加氫溴酸并不斷攪拌，反應時間為240min，氫溴酸滴加速度以拉巴烏頭堿投料計為2.1-10.0ml/min·kg，反應完成后將溶液密閉靜置20小時，分離結晶并洗滌干燥，即得拉巴烏頭堿氫溴酸鹽。
實施例4將高烏頭根凈選后粉碎成粗粉，用總溶液中含酸濃度為0.5％(質量比體積的含量)的鹽酸乙醇溶液浸泡36h，滲漉，滲漉速度為4ml/min·kg，將滲漉液減壓濃縮至流浸膏，冷卻，靜置，過濾，濾液用濃氨水調至PH9.0，用三氯甲烷萃取，將萃取液吸附雜質后過濾，濃縮萃取液至溶液析出結晶，將含結晶的溶液用乙醇稀釋后靜置24h，分離結晶，得主含拉巴烏頭堿的生物總堿。將此生物總堿按1∶20(g∶ml)的比例溶解于95％(體積百分含量)的乙醇中，趁熱過濾，濾液靜置48h，分離結晶，得拉巴烏頭堿精制品。將此拉巴烏頭堿精制品按1∶35(g∶ml)的比例溶解于乙醇中，在溶液中按1∶0.8(g∶ml)的比例滴加氫溴酸并不斷攪拌，反應時間為240min，氫溴酸滴加速度以拉巴烏頭堿投料計為2.1-10.0ml/min·kg，反應完成后將溶液密閉靜置24小時，分離結晶并洗滌干燥，即得拉巴烏頭堿氫溴酸鹽。
實施例5將高烏頭根凈選后粉碎成粗粉，用總溶液中含酸濃度為1.0％(質量比體積的含量)的鹽酸乙醇溶液浸泡24h，滲漉，滲漉速度為5ml/min·kg，將滲漉液減壓濃縮至流浸膏，冷卻，靜置，過濾，濾液用15％(重量百分含量)的氫氧化鈉溶液調至PH9.8，用三氯甲烷萃取，將萃取液吸附雜質后過濾，濃縮萃取液至溶液析出結晶，將含結晶的溶液用乙醇稀釋后靜置24h，分離結晶，得主含拉巴烏頭堿的生物總堿。將此生物總堿按1∶25(g∶ml)的比例溶解于85％(體積百分含量)的乙醇中，趁熱過濾，濾液靜置32h，分離結晶，得拉巴烏頭堿精制品。將此拉巴烏頭堿精制品按1∶40(g∶ml)的比例溶解于乙醇中，在溶液中按1∶1.5(g∶ml)的比例滴加氫溴酸并不斷攪拌，反應時間為200min，氫溴酸滴加速度以拉巴烏頭堿投料計為2.1-10.0ml/min·kg，反應完成后將溶液密閉靜置30小時，分離結晶并洗滌干燥，即得拉巴烏頭堿氫溴酸鹽。
實施例6將高烏頭根凈選后粉碎成粗粉，用0.3％(質量比體積的含量)的稀硫酸溶液浸泡48h，滲漉，滲漉速度4ml/min·kg，滲漉結束后，將滲漉液用12％(重量百分含量)的氫氧化鈉溶液調至PH10.5，靜置，沉淀，分離，棄去上清液，將沉淀物用三氯甲烷萃取，將萃取液吸附雜質后過濾，濃縮萃取液至溶液析出結晶，將含結晶的溶液用乙醇稀釋后靜置48h，分離結晶，得主含拉巴烏頭堿的生物總堿。將此生物總堿按1∶12(g∶ml)的比例溶解于90％(體積百分含量)的乙醇中，趁熱過濾，濾液靜置48h，分離結晶，得拉巴烏頭堿精制品。將此拉巴烏頭堿精制品按1∶20(g∶ml)的比例溶解于乙醇中，在溶液中按1∶0.5(g∶ml)的比例滴加氫溴酸并不斷攪拌，反應時間為150min，氫溴酸滴加速度以拉巴烏頭堿投料計為2.1-10.0ml/min·kg，反應完成后將溶液密閉靜置18小時，分離結晶并洗滌干燥，即得拉巴烏頭堿氫溴酸鹽。
實施例7將高烏頭根凈選后粉碎成粗粉，用0.5％(質量比體積的含量)的稀硫酸溶液浸泡48h，滲漉，滲漉速度5ml/min·kg，滲漉結束后，將滲漉液用15％(重量百分含量)的碳酸鈉溶液調至PH10.8，靜置，沉淀，分離，棄去上清液，將沉淀物用三氯甲烷萃取，將萃取液吸附雜質后過濾，濃縮萃取液至溶液析出結晶，將含結晶的溶液用乙醇稀釋后靜置32h，分離結晶，得主含拉巴烏頭堿的生物總堿。將此生物總堿按1∶15(g∶ml)的比例溶解于90％(體積百分含量)的乙醇中，趁熱過濾，濾液靜置60h，分離結晶，得拉巴烏頭堿精制品。將此拉巴烏頭堿精制品按1∶30(g∶ml)的比例溶解于乙醇中，在溶液中按1∶1.0(g∶ml)的比例滴加氫溴酸并不斷攪拌，反應時間為180min，氫溴酸滴加速度以拉巴烏頭堿投料計為2.1-10.0ml/min·kg，反應完成后將溶液密閉靜置24小時，分離結晶并洗滌干燥，即得拉巴烏頭堿氫溴酸鹽。
實施例8將高烏頭根凈選后粉碎成粗粉，用0.5％(質量比體積的含量)的鹽酸溶液浸泡24h，滲漉，滲漉速度5ml/min·kg，滲漉結束后，將滲漉液用濃氨水調至PH10，靜置，沉淀，分離，棄去上清液，將沉淀物用三氯甲烷萃取，將萃取液吸附雜質后過濾，濃縮萃取液至溶液析出結晶，將含結晶的溶液用乙醇稀釋后靜置48h，分離結晶，得主含拉巴烏頭堿的生物總堿。將此生物總堿按1∶18(g∶ml)的比例溶解于95％(體積百分含量)的乙醇中，趁熱過濾，濾液靜置40h，分離結晶，得拉巴烏頭堿精制品。將此拉巴烏頭堿精制品按1∶35(g∶ml)的比例溶解于乙醇中，在溶液中按1∶0.8(g∶ml)的比例滴加氫溴酸并不斷攪拌，反應時間為240min，氫溴酸滴加速度以拉巴烏頭堿投料計為2.1-10.0ml/min·kg，反應完成后將溶液密閉靜置24小時，分離結晶并洗滌干燥，即得拉巴烏頭堿氫溴酸鹽。
實施例9將高烏頭根凈選后粉碎成粗粉，用0.5％(質量比體積的含量)的鹽酸溶液浸泡48h，滲漉，滲漉速度5ml/min·kg，滲漉結束后，將滲漉液用濃氨水調至PH10.9，靜置，沉淀，分離，棄去上清液，將沉淀物用1倍量(g∶g)的三氯甲烷溶解，將溶解物過經預處理的AB-8大孔樹脂柱，用乙醇-三氯甲烷洗脫，將洗脫液過濾，濃縮，待濃縮液中出現少量結晶時加入適量乙醇，靜置48h，分離結晶，得主含拉巴烏頭堿的生物總堿。將此生物總堿按1∶15(g∶ml)的比例溶解于95％(體積百分含量)的乙醇中，趁熱過濾，濾液靜置48h，分離結晶，得拉巴烏頭堿精制品。將此拉巴烏頭堿精制品按1∶35(g∶ml)的比例溶解于乙醇中，在溶液中按1∶1.0(g∶ml)的比例滴加氫溴酸并不斷攪拌，反應時間為180min，氫溴酸滴加速度以拉巴烏頭堿投料計為2.1-10.0ml/min·kg，反應完成后將溶液密閉靜置20小時，分離結晶并洗滌干燥，即得拉巴烏頭堿氫溴酸鹽。
實施例10將高烏頭根凈選后粉碎成粗粉，用1.0％(質量比體積的含量)的硫酸溶液浸泡24h，滲漉，滲漉速度4ml/min·kg，滲漉結束后，將滲漉液用13％(重量百分含量)的氫氧化鈉溶液調至PH10.9，靜置，沉淀，分離，棄去上清液，將沉淀物用2倍量(g∶g)的三氯甲烷溶解，將溶解物過經預處理的AB-8大孔樹脂柱，用乙醇-三氯甲烷洗脫，將洗脫液過濾，濃縮，待濃縮液中出現少量結晶時加入適量乙醇，靜置24h，分離結晶，得主含拉巴烏頭堿的生物總堿。將此生物總堿按1∶25(g∶ml)的比例溶解于90％(體積百分含量)的乙醇中，趁熱過濾，濾液靜置32h，分離結晶，得拉巴烏頭堿精制品。將此拉巴烏頭堿精制品按1∶30(g∶ml)的比例溶解于乙醇中，在溶液中按1∶1.2(g∶ml)的比例滴加氫溴酸并不斷攪拌，反應時間為200min，氫溴酸滴加速度以拉巴烏頭堿投料計為2.1-10.0ml/min·kg，反應完成后將溶液密閉靜置24小時，分離結晶并洗滌干燥，即得拉巴烏頭堿氫溴酸鹽。
權利要求
1.一種拉巴烏頭堿氫溴酸鹽的制備方法，其特征在于它包括下列步驟，①將高烏頭的塊根凈選后粉碎成粗粉，用酸性乙醇溶液浸泡24～48h，滲漉，浸泡與滲漉所用的酸為硫酸或鹽酸中的任意一種，浸泡與滲漉所用的溶液中含酸的質量體積比為0.3-1.0％，滲漉速度為4～5ml/min·kg；②將步驟①制得的酸性乙醇滲漉液減壓濃縮至流浸膏，冷卻，靜置，過濾，用堿化劑調PH9～9.8，用三氯甲烷萃取；堿化劑是重量百分含量為12-15％的氫氧化鈉溶液、重量百分含量為12-15％的碳酸鈉溶液或濃氨水中的任意一種；③將步驟②制得的三氯甲烷萃取液吸附雜質，過濾，濃縮至有結晶析出，將含結晶的溶液用乙醇稀釋，靜置16～48h，分離結晶，得主含拉巴烏頭堿的生物總堿；④將步驟③制得的生物總堿用乙醇重結晶，得精制拉巴烏頭堿；⑤將步驟④制得的精制拉巴烏頭堿溶解于乙醇中，過濾，在不斷攪拌的條件下向濾液中滴加氫溴酸發生中和反應；反應完成后靜置16-30h，分離結晶、干燥，即得拉巴烏頭堿氫溴酸鹽。
2.根據權利要求1所述的拉巴烏頭堿氫溴酸鹽的制備方法，其特征在于所述步驟④中的生物總堿用乙醇重結晶的物料配比為1g∶10-25ml，乙醇的體積百分含量為85％-95％；濾液靜置32～60h。
3.根據權利要求1或2所述的拉巴烏頭堿氫溴酸鹽的制備方法，其特征在于所述步驟⑤中的精制拉巴烏頭堿按1g∶20-40ml的比例溶解于乙醇中，拉巴烏頭堿與氫溴酸的反應配比為1g∶0.5-1.5ml，反應時間150-240min，氫溴酸滴加速度以拉巴烏頭堿投料計為2.1-10.0ml/min·kg。
4.一種拉巴烏頭堿氫溴酸鹽的制備方法，其特征在于它包括下列步驟，①將高烏頭的塊根凈選后粉碎成粗粉，用質量體積比為0.3-1.0％的稀酸溶液浸泡24～48h，滲漉；浸泡與滲漉所用的酸為硫酸或鹽酸中的任意一種，滲漉速度為4～5ml/min·kg；②將步驟①制得的酸水滲漉液加堿化劑調PH10～10.9，靜置，分離，上清液棄去，沉淀物用三氯甲烷萃取或者用1-2倍于沉淀物重量的三氯甲烷溶解后過大孔樹脂柱，再用乙醇—三氯甲烷洗脫；堿化劑是重量百分含量為12-15％的氫氧化鈉溶液、重量百分含量為12-15％的碳酸鈉溶液或濃氨水中的任意一種；大孔樹脂為AB-8大孔樹脂；③將步驟②制得的三氯甲烷萃取液或洗脫液吸附雜質，過濾，濃縮至有結晶析出，將含結晶的溶液用乙醇稀釋，靜置16～48h，分離結晶，得主含拉巴烏頭堿的生物總堿；④將步驟③制得的生物總堿用乙醇重結晶，得精制拉巴烏頭堿；⑤將步驟④制得的精制拉巴烏頭堿溶解于乙醇中，過濾，在不斷攪拌的條件下向濾液中滴加氫溴酸發生中和反應；反應完成后靜置16-30h，分離結晶、干燥，即得拉巴烏頭堿氫溴酸鹽。
5.根據權利要求4所述的拉巴烏頭堿氫溴酸鹽的制備方法，其特征在于所述步驟④中的生物總堿用乙醇重結晶的物料配比為1g∶10-25ml，乙醇的體積百分含量為85％-95％；濾液靜置32～60h。
6.根據權利要求4或5所述的拉巴烏頭堿氫溴酸鹽的制備方法，其特征在于所述步驟⑤中的精制拉巴烏頭堿按1g∶20-40ml的比例溶解于乙醇中，拉巴烏頭堿與氫溴酸的反應配比為1g∶0.5-1.5ml，反應時間150-240min，氫溴酸滴加速度以拉巴烏頭堿投料計為2.1-10.0ml/min·kg。
全文摘要
本發明公開了一種拉巴烏頭堿氫溴酸鹽的制備方法，以解決現有工藝制得的產品純度低、生產成本高的問題。它包括下列步驟，將高烏頭根粉碎，用酸性乙醇滲漉法、酸水滲漉法提取。酸性乙醇滲漉液減壓濃縮至流浸膏，冷卻，靜置，過濾，用堿化劑調pH9～9.8，用三氯甲烷萃取；酸水滲漉液加堿化劑調pH10～10.9，靜置，分離，上清液棄去，沉淀物用三氯甲烷萃取或用1－2倍于沉淀物量的三氯甲烷溶解后過大孔樹脂柱，再用乙醇－三氯甲烷洗脫。收集萃取液或洗脫液，吸附雜質，過濾，濃縮，得含結晶的溶液，將此溶液用乙醇稀釋、靜置、分離，得生物總堿，將生物總堿用乙醇重結晶制得拉巴烏頭堿精制品，此精制品與氫溴酸合成即得終產品。本發明生產成本低，產品純度高。
文檔編號C07D221/00GK1951922SQ20061010479
公開日2007年4月25日 申請日期2006年10月20日 優先權日2006年10月20日
發明者佘建文 申請人:佘建文