專利名稱：一種厄貝沙坦氫溴酸鹽及其制備方法
技術領域：
本發明涉及一種厄貝沙坦氫溴酸鹽及其制備方法。所述的厄貝沙坦氫溴酸鹽中水 的質量百分比含量為3. 5% -7%，其乂-射線粉末衍射圖如圖1所示，以衍射角2 e表示， 在8. 1， 11. 0， 12. 7， 14. 7， 15. 1，22. 1，22. 9， 23. 2， 26. 4， 31. 5處有特征峰；還包含在衍射角2 9° = 7. 3， 13. 9， 17. 5， 17. 9， 21. 5， 25. 7， 28. 1，29. 5，34. 9處的特征峰。DSC差示掃描量熱
圖譜可以觀察到兩個吸熱峰，對應的峰頂溫度分別為138士2t:和199±rC。 本發明所述的厄貝沙坦氫溴酸鹽的具體制備方法如下將厄貝沙坦與溶劑混合制
成溶液或懸浮液，溶劑體積與厄貝沙坦質量比為l-10mL/g ;然后與氫溴酸溶液混合，氫溴
酸溶液中氫溴酸的質量與厄貝沙坦質量比為1 : 2.6-5.3;連續攪拌，溶液澄清后開始滴加
溶析劑，溶析劑體積與溶劑的體積比為I-IO : 1 ;加晶種或自發出晶后養晶，溶析劑滴加完
畢后晶漿經固液分離后洗滌、干燥得到厄貝沙坦氫溴酸鹽。 所述溶劑為醇、酮、鹵代烴或酰胺類單一溶劑或混合溶劑。優選乙醇、異丙醇、丙 酮、丁酮、氯仿、氯甲烷、甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、四氫呋喃、二惡烷或二甲亞砜中的一種 或多種溶劑組合成的混合溶劑。 所述溶析劑為酯類、醚或烷烴中的一種或混合溶析劑。優選水、乙酸乙酯、乙酸丁
酯、乙醚、丙醚、環己烷或正戊烷中的一種或多種溶劑組合成的混合溶析劑。 本發明所得到的厄貝沙坦氫溴酸鹽粒度可調，粒度分布集中，表面光潔，產品流動
性好，結晶度高，靜電性低，有利于工業操作。且產品性質穩定，不易分解，便于儲運和使用。 本發明所述的制備方法常溫下即可進行，過程操作簡單且便于對產品的粒度控
制。該工藝過程的試劑種類可選擇面寬、適應性強，可選擇廉價且工業生產中便于回收的試
劑降低成本，或搭配不同試劑以適應特定情況。
圖1 :厄貝沙坦氫溴酸鹽的X射線粉末衍射圖。
圖2 :實施例3的厄貝沙坦氫溴酸鹽的X射線粉末衍射圖。
圖3 :實施例9的厄貝沙坦氫溴酸鹽的X射線粉末衍射圖。
圖4 :厄貝沙坦氫溴酸鹽的差示掃描量熱圖譜。 具體實施實例
實施例 將3g厄貝沙坦加入到結晶器中，加入30mL乙醇，使厄貝沙坦溶解于溶劑中。加入 濃度40%的氫溴酸1. 41g，攪拌使反應完全，溶液澄清。開始滴加水至出晶后停止滴加，養 晶15-30分鐘，繼續加入水，水的加入總量為60mL，溶液pH值不高于2。抽濾，水洗。產品 5(TC下干燥5小時，得到厄貝沙坦氫溴酸鹽，其中水的質量百分含量為7^，產品的X射線 粉末衍射特征峰位置以2 e表示為8. 12， 11. 05， 12. 7， 14. 67， 15. 16,22. 13,22. 94,23. 2， 26. 34,31. 45，圖譜如圖1所示。DSC差示掃描量熱圖譜有兩個吸熱峰，對應的峰頂溫度分別 為138. TC和199. 3"C，如圖4所示。
實施例2 將3g厄貝沙坦加入到結晶器中，加入3mL四氫呋喃，使厄貝沙坦呈漿狀分散于溶 劑中。加入40X的氫溴酸1.78g，攪拌使反應完全。開始滴加乙酸乙酯，乙酸乙酯加入量共 30mL。抽濾，乙酸乙酯洗滌。產品置于常溫下自然干燥3小時，得到厄貝沙坦氫溴酸鹽，其中 水的質量百分含量為5%，產品的X射線粉末衍射特征峰位置以2 e表示為8. 06， 10. 94， 12. 63， 14. 74， 15. 06,22. 05,22. 86,23. 16,26. 47,31. 47。DSC差示掃描量熱圖譜有兩個吸熱峰，對應的峰頂溫度分別為139. 5"和199. 8°C。
實施例3 將3g厄貝沙坦加入到結晶器中，加入26mL丙酮，使厄貝沙坦溶解。加入40 %的 氫溴酸1.97g，攪拌使反應完全，溶液澄清。開始滴加環己烷至出晶后停止滴加，養晶15-20 分鐘，繼續加入環己烷，環己烷加入量總共250mL。抽濾，水洗。產品9(TC下干燥5小時，得 到厄貝沙坦氫溴酸鹽，其中水的質量百分含量為3. 5%，產品的粉末衍射結果如圖2所示。 DSC差示掃描量熱圖譜有兩個吸熱峰，對應的峰頂溫度分別為138. (TC和198. 3°C。
實施例4 將5g厄貝沙坦加入到結晶器中，加入20mL二惡烷，厄貝沙坦溶解于溶劑中。加入 40X的氫溴酸2.36g，攪拌使反應完全。開始滴加乙醚50mL。抽濾，水洗。產品5(TC下干 燥5小時，得到厄貝沙坦氫溴酸鹽，其中水的質量百分含量為5X，產品經X射線粉末衍射得 到的特征峰位置以2 e表示為在8. 15， 11. 07， 12. 63， 14. 61， 15. 13,22. 16,22. 88,23. 26， 26. 48,31. 55，還包含在衍射角2 9° = 7. 35， 13. 99， 17. 58， 17. 97,21. 5， 28. 1,29. 53處的 特征峰。DSC差示掃描量熱圖譜有兩個吸熱峰，對應的峰頂溫度分別為140. (TC和198. 3°C。
實施例5 將5g厄貝沙坦加入到結晶器中，加入40mL氯仿，使厄貝沙坦溶解或分散于溶劑 中。加入40X的氫溴酸4.8g，攪拌使反應完全，溶液澄清。開始滴加乙酸乙酯+乙醚至出 晶后停止滴加，養晶15-20分鐘，繼續加入至加入總量達到320mL。抽濾，乙酸乙酯洗滌。產 品室溫下自然干燥，得到厄貝沙坦氫溴酸鹽，其中水的質量百分含量為4.8X，產品經X射 線粉末衍射得到的特征峰位置以2 e表示為在8. 13， 11. 08， 12. 74， 14. 78， 15. 16,22. 01， 22. 87， 23. 22， 26. 44， 31.5處有特征峰，還包含在衍射角2 9° = 7. 25， 13. 9， 17. 46， 17. 96，
21. 58,25. 74,29. 5，34. 9處的特征峰。DSC差示掃描量熱圖譜有兩個吸熱峰，對應的峰頂溫 度分別為136. (TC和198. (TC。 實施例6 將5g厄貝沙坦加入到結晶器中，加入8mLN， N- 二甲基乙酰胺，厄貝沙坦溶解于溶 劑中。加入40%的氫溴酸4. 17g，攪拌使反應完全。開始滴加水40mL。抽濾，水洗。產品 5(TC下干燥5小時，得到厄貝沙坦氫溴酸鹽，其中水的質量百分含量為6.5X，產品經X射 線粉末衍射得到的特征峰位置以2 e表示為在8. 11， 11. 07， 12. 73， 14. 70， 15. 1，22. 17，
22. 9， 23. 12， 26. 4， 31. 45處有特征峰，還包含在衍射角2 9° = 7. 23， 13. 89， 17. 45， 21. 56，
25. 7， 29. 46,34. 89處的特征峰。DSC差示掃描量熱圖譜有兩個吸熱峰，對應的峰頂溫度分 別為139. 4"和198. 3°C。 實施例7 將5g厄貝沙坦加入到結晶器中，加入10mL二甲亞砜，厄貝沙坦溶解于溶劑中。加 入40%的氫溴酸3. 2g，攪拌使反應完全。開始滴加乙醚60mL。抽濾，水洗。產品5(TC下干燥 5小時，得到厄貝沙坦氫溴酸鹽，其中水的質量百分含量為5.3X，產品經X射線粉末衍射得 到的特征峰位置以2 e表示為在8. 03， 10. 92， 12. 67， 14. 78， 15. 18,22. 01,22. 83,23. 13，
26. 37,31. 45處有特征峰，還包含在衍射角2 9° =13. 89， 17. 59,21. 54,25. 67,28. 19， 34. 88處的特征峰。DSC差示掃描量熱圖譜有兩個吸熱峰，對應的峰頂溫度分別為137. 4°C 和200. 0°C。
實施例8 將5g厄貝沙坦加入到結晶器中，加入25mL乙醇和四氫呋喃混合溶劑，該混合溶 劑中乙醇和四氫呋喃物質的量之比為4 : l，厄貝沙坦溶解于溶劑中。加入40%的氫溴酸 4.8g，攪拌使反應完全。開始滴加水100mL。抽濾，水洗。產品5(TC下干燥5小時，得到厄 貝沙坦氫溴酸鹽，其中水的質量百分含量為5. 8X，產品經X射線粉末衍射得到的特征峰位 置以2 e表示為在8. 13， 11. 08， 12. 72， 14. 77， 15. 14,22. 1,22. 89,23. 24,26. 44,31. 58處 有特征峰，還包含在衍射角2 9° = 7. 3， 13. 87， 17. 42， 18. 01,21. 59,28. 17,29. 45處的特 征峰。DSC差示掃描量熱圖譜有兩個吸熱峰，對應的峰頂溫度分別為138. 8t:和198. 6°C。
實施例9 將5g厄貝沙坦加入到結晶器中，加入28mL乙醇、四氫呋喃和N， N-二甲基乙酰 胺混合溶劑，該溶劑中乙醇、四氫呋喃、N， N-二甲基乙酰胺的物質的量之比為8 :4:1， 厄貝沙坦溶解于溶劑中。加入40X的氫溴酸2.36g，攪拌使反應完全。開始滴加乙醚+戊 烷+乙酸乙酯混合溶析劑200mL，該混合溶析劑中乙醚、戊烷、乙酸乙酯的物質的量之比為 1:2:5。抽濾后產品5(TC下干燥5小時，得到厄貝沙坦氫溴酸鹽，其中水的質量百分含 量為3. 5%，產品粉末衍射圖如圖3所示。DSC差示掃描量熱圖譜有兩個吸熱峰，對應的峰 頂溫度分別為139. 6"和199. 1°C。
實施例10 將5g厄貝沙坦加入到結晶器中，加入30mL異丙醇，厄貝沙坦分散于該溶劑中。加 入40X的氫溴酸2.5g，攪拌使反應完全。開始滴加正戊烷混合溶析劑150mL。抽濾后產品 6(TC下干燥，得到厄貝沙坦氫溴酸鹽，其中水的質量百分含量為3.5X，產品經X射線粉末 衍射得到的特征峰位置以2 9表示為在8. 1，11.05，12. 78,14. 68,15. 12,22. 11,22.96， 23. 16,26. 45,31. 45處有特征峰，還包含在衍射角2 9° = 7. 23， 13. 86， 17. 45， 17. 96， 21. 58， 25. 67， 28. 17， 34. 86處的特征峰。DSC差示掃描量熱圖譜有兩個吸熱峰，對應的峰頂 溫度分別為137. rC和198. 2°C。
實施例11 將5g厄貝沙坦加入到結晶器中，加入35mL氯甲烷，使厄貝沙坦分散。加入40%的 氫溴酸4. 2g，攪拌使反應完全，溶液澄清。開始滴加環己烷至出晶后停止滴加，養晶15-20 分鐘，繼續加入丙醚，丙醚加入量總共250mL。抽濾，水洗。產品9(TC下干燥3小時，得到厄 貝沙坦氫溴酸鹽，其中水的質量百分含量為3.8X，產品經X射線粉末衍射得到的特征峰位 置以2 9表示為在8. 07， 11. 00， 12. 65,14. 74,15. 18,22. 06,22. 88,23. 12， 26. 34， 31. 46處 有特征峰，還包含在衍射角2 9° = 13. 89， 17. 5， 17. 96， 21. 58， 25. 78， 29. 46， 34. 85處的特 征峰。DSC差示掃描量熱圖譜有兩個吸熱峰，對應的峰頂溫度分別為139. 3t:和199.6°C。
實施例12 將5g厄貝沙坦加入到結晶器中，加入10mL甲酰胺，使厄貝沙坦溶解或分散于溶劑 中。加入40%的氫溴酸3g，攪拌使反應完全，溶液澄清。開始滴加水至出晶后停止滴加，養 晶15-20分鐘，繼續加入至加入總量達到100mL。抽濾，水洗滌。產品室溫下自然干燥，得到 厄貝沙坦氫溴酸鹽，其中水的質量百分含量為4. 8X，產品經X射線粉末衍射得到的特征峰 位置以2 e表示為在8. 13， 11. 05， 12. 67， 14. 66， 15. 01,22. 12,22. 87,23. 16,26. 36,31. 55 處有特征峰，還包含在衍射角2 9° = 7. 35， 17. 58， 17. 96， 21. 58， 25. 73， 28. 20， 35. 0處的特征峰。DSC差示掃描量熱圖譜有兩個吸熱峰，對應的峰頂溫度分別為136. 8t:和199. 1°C 。
實施例13 將10g厄貝沙坦加入到結晶器中，加入80mL丁酮，使厄貝沙坦分散于溶劑中。加入 濃度40%的氫溴酸5g，攪拌使反應完全，溶液澄清。開始滴加乙酸丁酯至出晶后停止滴加， 養晶15-30分鐘，繼續加入乙酸丁酯，乙酸丁酯的加入總量為60mL。抽濾。產品5(TC下干燥， 得到厄貝沙坦氫溴酸鹽，其中水的質量百分含量為4X，產品經X射線粉末衍射得到的特 征峰位置以2 e表示為在8. 18， 11. 05， 12. 63， 14. 71， 15. 16,22. 14,22. 88,23. 18,26. 34， 31. 44處有特征峰，還包含在衍射角2 9° = 7. 33， 13. 83， 17. 42， 17. 9， 25. 63， 28. 02， 29. 54 處的特征峰。DSC差示掃描量熱圖譜有兩個吸熱峰，對應的峰頂溫度分別為138.5t:和 198. 7°C。 本發明公開和提出了厄貝沙坦氫溴酸鹽及其制備方法，本領域技術人員可通過借 鑒本文內容，適當改變原料、工藝參數、結構設計等環節實現。本發明的產品和方法已通過 例子進行了描述，相關技術人員明顯能在不脫離本發明內容、精神和范圍內對本文所述方 法和產品進行改動或適當變更與組合，來實現本發明技術。特別需要指出的是，所有相類似 的替換和改動對本領域技術人員來說是顯而易見的，它們都被視為包括在本發明。
權利要求
一種厄貝沙坦氫溴酸鹽，其特征是厄貝沙坦氫溴酸鹽中水的質量含量3.5％-7％。
2. 如權利要求l所述的厄貝沙坦氫溴酸鹽，其特征是所述的厄貝沙坦氫溴酸鹽的X-射 線粉末衍射特征峰位置，以2 e表示分別在8. 1， 11. 0， 12. 7， 14. 7， 15. 1，22. 1，22. 9， 23. 2， 26. 4，31. 5。
3. 如權利要求1或2所述的厄貝沙坦氫溴酸鹽，其特征是所述的厄貝沙坦氫溴酸鹽的 X-射線粉末衍射特征峰位置，以2 e表示還包含在7. 3， 13. 9， 17. 5， 17. 9， 21. 5， 25. 7， 28. 1， 29. 5， 34. 9。
4. 如權利要求1、2或3所述的任意一項厄貝沙坦氫溴酸鹽，其特征是DSC差示掃描量 熱圖譜可以觀察到兩個吸熱峰，對應的峰頂溫度分別為138士2t:和199±rC。
5. —種厄貝沙坦氫溴酸鹽的制備方法，其特征是將厄貝沙坦與溶劑混合制成溶液或 懸浮液，溶劑體積與厄貝沙坦質量比為l-10mL/g ;然后與氫溴酸溶液混合，氫溴酸溶液中 氫溴酸的質量與厄貝沙坦質量比為1 : 2.6-5.3;連續攪拌，溶液澄清后開始滴加溶析劑， 溶析劑體積與溶劑的體積比為1-10 : 1 ;加晶種或自發出晶后養晶，溶析劑滴加完畢后，晶 漿經固液分離后洗滌、干燥得到厄貝沙坦氫溴酸鹽。
6. 如權利要求5所述的厄貝沙坦氫溴酸鹽的制備方法，其特征是所述溶劑為醇、酮、鹵 代烴或酰胺類單一溶劑或混合溶劑。
7. 如權利要求5或6所述的厄貝沙坦氫溴酸鹽的制備方法，其特征是所述溶劑為乙醇、 異丙醇、丙酮、丁酮、氯仿、氯甲烷、甲酰胺、N， N-二甲基乙酰胺、四氫呋喃、二惡烷或二甲亞 砜中的一種或多種溶劑組合成的混合溶劑。
8. 如權利要求5所述的厄貝沙坦氫溴酸鹽的制備方法，其特征是所述溶析劑為酯類、 醚或烷烴中的一種或混合溶析劑。
9. 如權利要求5或8所述的厄貝沙坦氫溴酸鹽的制備方法，其特征是所述溶析劑為水、 乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙醚、丙醚、環己烷或正戊烷中的一種或多種溶劑組合成的混合溶析 劑。
全文摘要
本發明涉及一種厄貝沙坦氫溴酸鹽及其制備方法。將厄貝沙坦與溶劑混合制成溶液或懸浮液，溶劑體積與厄貝沙坦質量比為1-10mL/g；然后與氫溴酸溶液混合，氫溴酸溶液中氫溴酸的質量與厄貝沙坦質量比為1∶2.6-5.3；連續攪拌，溶液澄清后開始滴加溶析劑，溶析劑體積與溶劑的體積比為1-10∶1；加晶種或自發出晶后養晶，溶析劑滴加完畢后晶漿經固液分離后洗滌、干燥得到厄貝沙坦氫溴酸鹽。本發明所得到的厄貝沙坦氫溴酸鹽粒度可調，粒度分布集中，表面光潔，產品流動性好，結晶度高，靜電性低，有利于工業操作。且產品性質穩定，不易分解，便于儲運和使用。
文檔編號C07D403/10GK101781287SQ20101013303
公開日2010年7月21日 申請日期2010年3月26日 優先權日2010年3月26日
發明者侯寶紅, 尹秋響, 張美景, 王林, 王永莉, 王靜康, 陳巍, 鮑穎, 龔俊波 申請人:天津大學