專利名稱：預防和治療流感病毒感染的組合物和含姜黃提取物的用于抑制神經氨酸苷酶活性的組合物的制作方法
預防和治療流感病毒感染的組合物和含姜黃提取物的用于抑制神經氨酸苷酶活性的組合物背景發明領域本發明涉及包含姜黃提取物的用于預防和治療流感病毒感染并抑制神經氨酸苷酶活性的組合物。相關技術描述流感病毒是引起急性呼吸疾病的最具傳染性的病毒之一，且在嚴重的情況下， 在全世界引起群體傳染或廣泛流行，特別是在兒童、老年人、心肺疾病患者等中產生嚴重的呼吸癥狀(Hien，T.T.等· N. Eng. J. Med.，350，1179，2004)。流感病毒是正粘液病毒 (Orthomyxovirus)的一種，并有三種類型，為A、B和C。其中特別是A和B類型通常在人群中傳播。流感病毒有八個RNA基因節段，和兩個糖蛋白、血凝素(HA)和神經氨酸苷酶(NA) 是在流感病毒表面發現的表面抗原類型。血凝素是具有頭和柄的三聚體，并且該三聚體的頭包括大部分的抗原變體。血凝素結合至宿主細胞表面上的末端的唾液酸殘基以使得病毒能附著并順序進入宿主細胞(Chandrasekaran，A.等.Nature biotechnology 26，107， 2008)。神經氨酸苷酶是具有頭和柄的蘑菇狀的四聚體，并且該四聚體的頭在其頂部表面具有活性位點。神經氨酸苷酶裂解細胞表面的寡糖和末端神經氨酸殘基之間的α-酮苷鍵以協助在感染的細胞中復制和增殖的病毒出到宿主細胞外并進入呼吸粘膜細胞(a. Mark， V. I. Nature review 6,967,2007. b. Huberman, K.等· Virology 214，294，1995)。每年相同亞型的病毒表面抗原產生抗原變體以產生新的抗原變體。特別是，在流感病毒中，禽流感病毒，其仍為經歷抗原轉變以感染不同種類的烏的威脅，所述烏包括雞、 火雞、鴨、野生烏等。禽流感病毒擴散如此的快以致一旦一只雞被感染，80%或更多的雞則被殺死。在世界上對養禽業形成最大的損害和威脅的禽流感病毒引起病毒疾病，且該蔓延的效果不僅限制于養禽業。已報道禽流感病毒可感染人類，這引起疾病在人類之間傳播 (Gubareva，L. V.等.Lancet. 355，2000)。在過去的多年中，流感病毒已被得知引起許多疾病。特別地，在二十世紀已經有三次流感大流行。西班牙流感大流行(HlNl)殺死約三千萬， 亞洲流感(H2N2)估計殺死一百萬，香港流感(H3N2)估計也殺死一百萬。最近，在2003至 2008，385被感染，243死亡。最近，世界衛生組織(WHO)官方宣布新的豬源的流感2009年4 月突發，為大流行。至2009年6月四日，在超過115個國家有70，893人(包括311人死亡)被感染，并且為志愿者工作訪問墨西哥的一韓國尼姑于2009年5月2日被確認為第一例流感患者。至2009年8月16日，在韓國報道累計數量2，089的流感患者(包括2名死亡)。為了預防和治療流感病毒感染，可考慮抑制上皮細胞的吸收，侵入至細胞，基因的轉錄或復制，蛋白的合成，或自細胞的釋放，每種都已經是抗病毒研究的焦點。為了治療流感病毒引起的疾病，四種物質，Amatadine, Rimatadine，扎那米韋 (Zanamivir)，和奧塞米韋(Oseltamivir)已被食品藥品管理局(FDA)批準使用。作為較老的M2抑制劑，Amatadine和Rimatadine通過阻斷對于病毒的增殖是重要的膜蛋白，特別是 M2蛋白，的離子通道，以抑制病毒的脫殼，具有抗病毒效果，但僅是對抗流感A病毒有效。同樣，據報道作為超過40年的使用的結果，該病毒變得對這些物質更加耐受和抵抗的，并且嚴重的副作用發生于神經系統和胃(Bantia，S.等.Antiviral Research69，39，2006)。從 1999年起，作為治療病毒感染的新藥，認為是神經氨酸苷酶抑制劑的扎那米韋和奧塞米韋被使用，它們在病毒增殖中發揮重要作用，具有低患病率的耐受性，并且對抗流感A和B病毒都有活性(Zhang，J.等.Bioorg. Med. Chem. Lett. 16，3009，2006)。然而，扎那米韋具有高抗病毒效果的優點但在低生物利用度且從腎臟快速釋放方面是不利的，且奧塞米韋引起嚴重的嘔吐(Ryan，D.M.等.Antimicrob. Agents Chemother.，39，2583，1995)。如上述，現存的抗病毒物質具有嚴重的副作用并且在它們的應用中需要相當的謹慎。同樣，在疫苗病毒與循環病毒不配對時疫苗的開發效果是低的。因此對于新的流感抗病毒物質具有優良的感染抑制作用和穩定性有增加的需求。為了滿足該需要，本發明人在發現姜黃提取物、它的餾分或從其中分離的類姜黃色素基的化合物具有神經氨酸苷酶抑制活性、和抗病毒和細胞變性抑制效果之后發明了本發明。公開本發明的一個目的是提供用于預防和治療流感病毒感染的藥物組合物和使用該藥物組合物的治療方法。本發明的另一目的是提供用于預防和減少流感病毒感染的食物組合物。本發明的還另一目的是提供一種用于預防和減少流感病毒感染的準標準藥物組合物。本發明的還另一目的是提供用于抑制存在于多種生物種類中的神經氨酸苷酶活性以治療由此引起的疾病的神經氨酸苷酶抑制劑組合物，和使用該神經氨酸苷酶抑制劑組合物的抑制方法。發明效果本發明的包含姜黃提取物、餾分和從其中分離的類姜黃色素基的化合物的組合物可抑制神經氨酸苷酶活性并具有抗病毒和細胞變性抑制效果，因此可用于預防和治療流感病毒感染。最佳方式為實現該目的，本發明一個方面，提供了包含姜黃提取物或其餾分作為預防和治療流感病毒感染的活性成分的組合物。本發明的另一方面，提供了包含通過如下化學式1代表的化合物的組合物，所述化合物作為活性成分以預防和治療流感病毒感染[化學式1]
其中R獨立地為氫、羥基或C1-Cltl烷氧基。本發明的另一方面，提供了姜黃提取物、姜黃餾分或以下化學式1代表的化合物在預防和治療流感病毒感染方面的用途，或姜黃提取物、姜黃餾分或以下化學式1代表的化合物在制備用于預防和治療流感病毒感染的藥物方面的用途。本發明的另一方面，提供了用于治療流感病毒感染的方法，所述方法包括對流感病毒感染的個體或將被流感病毒感染的個體給予包含姜黃提取物、姜黃餾分或以下化學式 1代表的化合物作為預防和治療流感病毒感染的活性成分的組合物[化學式1]
權利要求
1.一種包含姜黃提取物或其餾分作為預防和治療流感病毒感染的活性成分的組合物。
2.權利要求1的組合物，其中所述姜黃為溫郁金、姜黃林奈種、郁金、莪術、廣西莪術、 藍心姜、蓬莪術或姜黃。
3.權利要求1的組合物，其中所述姜黃為塊狀根。
4.權利要求1的組合物，其中所述提取物用水、C1-C4醇或其混合物的溶劑獲得。
5.權利要求1的組合物，其中所述餾分為己烷餾分、乙酸乙酯餾分或水餾分。
6.權利要求1的組合物，其中所述流感病毒為流感A病毒、流感B病毒或流感C病毒。
7.權利要求1的組合物，其中所述流感病毒為Hmi流感病毒或H9N2流感病毒。
8.權利要求1的組合物，其中所述流感病毒為rvHmi流感A病毒、Hmi流感病毒(A/ PR/8/34)或 H9N2 流感病毒(A/ 雞 / 韓國 /MS96/96)。
9.權利要求1的組合物，其中所述流感病毒感染引起的疾病為流感、感冒、咽喉炎、支氣管炎、肺炎、禽流感、豬流感或羊流感。
10.權利要求1的組合物，其中所述組合物為藥物組合物、食物組合物或準標準藥物組合物。
11.權利要求10的組合物，其中所述藥物組合物被配制成選自以下的至少一種片、 丸、粉、顆粒、膠囊、懸液、液體、乳液、糖漿、滅菌的水溶液、非水溶劑、凍干的制品和栓劑。
12.權利要求10的組合物，其中所述食物組合物為選自以下的至少一種肉、香腸、面包、巧克力、糖果、點心、餅干、比薩、面條、口香糖、冰淇淋、湯、飲料、茶、保健飲料、酒精飲料和維他命復合物。
13.權利要求10的組合物，其中所述準標準藥物組合物被用于生產選自以下的至少一種中性消毒劑、飼料添加劑、消毒清潔劑、淋浴泡沫、漱口水、濕紙巾、清潔劑肥皂、洗手液、 增濕器填充劑、面具、藥膏和濾器填充劑。
14.一種包含作為預防和治療流感病毒感染的活性成分的以下化學式1代表的化合物的組合物
15.權利要求14的組合物，其中所述化學式1代表的化合物為以下化學式2至4的任一種代表的化合物 [化學式2]
16.權利要求14的組合物，其中所述流感病毒為流感A病毒、流感B病毒或流感C病
17.權利要求14的組合物，其中所述流感病毒為Hmi流感病毒或H9N2流感病毒。
18.權利要求14的組合物，其中由所述流感病毒感染引起的疾病為流感、感冒、咽喉炎、支氣管炎、肺炎、禽流感、豬流感或羊流感。
19.權利要求14的組合物，其中所述組合物為藥物組合物、食物組合物或準標準藥物組合物。
20.權利要求19的組合物，其中所述藥物組合物被配制成選自以下的至少一種片、 丸、粉、顆粒、膠囊、懸液、液體、乳液、糖漿、滅菌的水溶液、非水溶劑、凍干的制品和栓劑。
21.權利要求19的組合物，其中所述食物組合物為選自以下的至少一種肉、香腸、面包、巧克力、糖果、點心、餅干、比薩、面條、口香糖、冰淇淋、湯、飲料、茶、保健飲料、酒精飲料和維他命復合物。
22.權利要求19的組合物，其中所述準標準藥物組合物被用于生產選自以下的至少一種中性消毒劑、飼料添加劑、消毒清潔劑、淋浴泡沫、漱口水、濕紙巾、清潔劑肥皂、洗手液、 增濕器填充劑、面具、藥膏和濾器填充劑。
23.一種包含姜黃提取物、姜黃餾分或以下化學式1代表的化合物作為抑制神經氨酸苷酶活性的活性成分的組合物其中R獨立地為氫、羥基或C1-Cltl烷氧基。
24.權利要求23的組合物，其中所述神經氨酸苷酶得自流感A病毒、流感B病毒、流感 C病毒、產氣莢膜梭菌或人。
25.權利要求23的組合物，其中所述神經氨酸苷酶得自Hmi流感病毒或H9N2流感病
26.一種用于治療流感病毒感染的方法，所述方法包括對流感病毒感染的或將被流感病毒感染的個體給予包含姜黃提取物、姜黃餾分或以下化學式1代表的化合物作為預防和治療流感病毒感染的活性成分的組合物[化學式1]
27. 一種用于抑制神經氨酸苷酶活性的方法，所述方法包括將包含姜黃提取物、姜黃餾分或以下化學式1代表的化合物作為預防和治療流感病毒感染的活性成分的組合物與包含神經氨酸苷酶的樣品接觸 [化學式1]
28.一種用于從姜黃分離以下化學式1代表的化合物的方法，所述方法包括用水、C1-C4醇或其混合物的溶劑提取姜黃以得到姜黃提取物；從所述提取物得到己烷餾分、乙酸乙酯餾分或水餾分；和分離并純化所述餾分 [化學式1]
29.權利要求沈至觀的任一項的方法，其中所述化學式1代表的化合物為以下化學式 2至4的任一種代表的化合物
30.一種用于制備具有對抗神經氨酸苷酶的活性的權利要求1的組合物的方法，所述方法包括用水、C1-C4醇或其混合物的溶劑提取姜黃以得到姜黃提取物。
31.權利要求30的方法，還包括用己烷、乙酸乙酯或水分餾所述姜黃提取物。
32.權利要求31的方法，其中所述方法包括分離并純化所述姜黃餾分。
全文摘要
本發明公開的是一種組合物，所述組合物包含用于預防和治療流感病毒感染并用于抑制神經氨酸苷酶活性的姜黃提取物。姜黃提取物、其餾分和自其分離的類姜黃色素基的化合物可抑制神經氨酸苷酶活性并對于流感病毒具有抗病毒的和細胞變性抑制效果，并可用于預防和治療流感病毒感染。
文檔編號A61P31/16GK102573870SQ201080030907
公開日2012年7月11日 申請日期2010年7月8日 優先權日2009年7月8日
發明者張終仙, 樸修珍, 權亨俊, 李雨松, 柳永培, 鄭炯在, 魯文喆 申請人:韓國生命工學研究院