多孔生物相容性材料的顆粒的制作方法

專利名稱：多孔生物相容性材料的顆粒的制作方法
技術領域：
本發明總體上涉及生物相容性材料，并且更具體地涉及支撐組織生長和促進愈合的支架結構。
背景技術：
具有良好可控的體系結構的植入生物材料可以引發有益的生物學反應。尤其是，已經知曉具有互連孔隙的生物材料促進這些孔隙內的新生血管形成和血管發生。例如，具有足夠大孔徑以允許巨噬細胞透過的多孔生物材料導致被膜組織中增加的血管分布。Brauker J. H.等,J Biomed Mater Res 29,1517(1995)。增加的血管分布還顯示與改善的擴散和血楽■交換性能相關。Sharkaway A. A.等，J Biomed Mater Res 40,586(1998)。某些孔徑被認為允許在孔隙結構內增加宿主巨噬細胞的定植并且最大化該多孔材料內的新血管的密度。多孔生物材料的這些促血管生成特性使它們特別可以用作用于刺激組織生長和促進創面愈合的支架。已知的多孔生物材料典型地允許在植入物中從該植入物的表面開始組織向內生長至大約0. 2mm至約Imm的深度。血管化程度的這種限制至少部分是由于對于血管尺寸的機械限制，該血管可以經由在互連多孔結構中和穿過其的血管生成而形成。因此，對于開發允許廣泛組織向內生長的生物材料存在需要。

發明內容
描述了一種具有預選粒度和預定孔徑的顆粒狀多孔生物材料。在某些實施方式中，該顆粒狀多孔生物材料是用于支持擴大的組織向內生長的合適支架。更具體地，在某些實施方式中，提供了一種組合物，其包含由具有多個基本連通孔隙的多孔生物相容性材料制成的顆粒，其中這些顆粒內的孔隙的直徑范圍一般在約5 ii m至約100 iim，并且其中單個顆粒的體積至少為具體至少約0. Imm直徑當量的球體的體積并且不超過具有約2mm直徑當量的球體的體積。在此粒度范圍內，每個顆粒包含約30至約30, 000個互連的孔隙。在各種實施方式中，基本上所有孔隙可以具有類似直徑，其平均值為約5至約100微米。此外，基本上所有孔隙通過各個互連通道各自連接于至少兩個其他孔隙，并且經常連接于至少4個其他孔隙。在各種實施方式中，每個顆粒具有約60%至約75%的內孔隙率，內孔隙率是針對顆粒的體積測得的孔隙的集合容積。顆粒可以通過注射器(有或沒有針頭)、或通過一些其他類似用途裝置分配到正常組織或傷口部位中。顆粒材料或顆粒表面區域或這二者可以被用作用于生物學活性物質如抗生素、藥物(包括抗纖維化藥物)或生長因子的儲存和遞送工具。顆粒制備自較大片的基本連通的多孔生物材料。一般地，較大片的材料被研磨以形成顆粒。生物材料可以是可降解的。在各種實施方式中，生物材料包括醫用級有機硅或水凝膠。一個實施方式提供了一種組合物，其包含一個或多個由具有多個基本連通的孔隙的多孔生物相容性材料制成的顆粒，其中顆粒內的孔隙的直徑范圍為約5 i! m至約100 u m,并且其中每個顆粒的體積至少為具有至少約0. Imm直徑當量的球體的體積且不超過具有約2mm直徑當量的球體的體積。在另一個實施方式中，單個顆粒的體積不超過具有約Imm直徑當量的球體的體積。在另一個實施方式中，單個顆粒的體積至少是具有約100 的球體的體積且不超過具有約400 u m直徑當量的球體的體積。在另一個實施方式中，每個顆粒具有約60%至約75%的內孔隙率。在另一個實施方式中，每個顆粒具有不超過5的縱橫比。在另一個實施方式中，每個顆粒內的孔隙的平均直徑為約20 ii m至40 ii m。在另一個實施方式中，顆粒內兩個連通的孔隙限定喉部直徑，所述喉部直徑為該兩個連通的孔隙中每一個的直徑的約15%至40%。在各種實施方式中，所述組合物可以還包含生物相容性流體，其中顆粒懸浮在該生物相容性流體中。在另一個實施方式中，生物相容性流體是生物可吸收的。在另一個實施方式中，生物相容性流體包含透明質酸鈉或鹽水。在另一個實施方式中，所述組合物是可注射的。在各種其他實施方式中，生物相容性液體是生物活性的或者包含生物活性成分。在另一個實施方式中，生物活性成分是抗生素、藥物、或生長因子。在另一個實施方式中，顆 粒由醫用級有機硅或水凝膠形成。在另一個實施方式中，水凝膠是聚(甲基丙烯酸2-羥乙酯)。在另一個實施方式中，顆粒由生物可降解材料形成。在另一個實施方式中，生物可降解材料能夠在化學品或酶存在下發生降解。在另一個實施方式中，生物可降解材料包括交聯的透明質酸并且酶是透明質酸酶。在各種其他實施方式中，顆粒還包含藥物或身體狀況的傳感器。另一個實施方式提供了一種方法，其包括以實現組織生長的有效量將一種組合物引入至動物或人的一個部位，其中該組合物包含一個或多個由具有多個基本連通的孔隙的多孔生物相容性材料制成的顆粒，其中顆粒內的孔隙的直徑范圍為約5 ii m至約100 ii m，并且其中每個顆粒的體積至少為具有至少約0. Imm直徑的球體的體積且不超過具有約2mm直徑的球體的體積，并且其中組織生長包括在所述多個孔隙內發生的組織生長。在另一個實施方式中，所述組合物還包含生物相容性流體并且是可注射的。在另一個實施方式中，顆粒被注射到傷口部位中。在另一個實施方式中，顆粒被引入到組織、軟組織或骨中。在另一個實施方式中，顆粒引起組織擴張。在另一個實施方式中，顆粒內兩個連通的孔隙限定喉部直徑，所述喉部直徑為該兩個連通的孔隙中每一個的直徑的約15%至40%。在另一個實施方式中，顆粒限定直徑大于兩個連通的孔隙之間的喉部直徑的間質間隙(interstitial space)。在另一個實施方式中，間質間隙的尺寸為每個顆粒的直徑當量的約15%至約60%。在另一個實施方式中，每個顆粒具有不超過5的縱橫比。在另一個實施方式中，每個顆粒內的孔隙的平均直徑為約20至40iim。又一個實施方式提供了一種生物相容性支架，其包括一個或多個由具有多個基本連通的孔隙的多孔生物相容性材料制成的顆粒，其中顆粒內的孔隙的直徑范圍為約5 ii m至約100 u m,并且其中每個顆粒的體積至少為具有至少約0. Imm的球體的體積且不超過具有約2_直徑當量的球體的體積，并且其中這些顆粒被布置成使得它們限定間質間隙，該間質間隙的尺寸為每個顆粒的直徑當量的約15%至約60%。在另一個實施方式中，每個顆粒內的孔隙的平均直徑為約20至40 y m。在各種其他實施方式中，顆粒內兩個連通的孔隙限定喉部直徑，所述喉部直徑為該兩個連通的孔隙中每一個的直徑的約15%至40%。在另一個實施方式中，間質間隙的直徑大于兩個連通的孔隙之間的喉部直徑。在另一個實施方式中，提供了一種用于制備基本連通的多孔生物相容性材料的顆粒的方法，該方法包括圍繞單分散致孔劑的陣列形成生物相容性材料的厚片(slab)，其 中該致孔劑的平均直徑為約5至IOOym ;將該生物相容性材料的厚片研磨成顆粒，每個顆粒包括兩個以上的致孔劑；以及除去致孔劑。在另一個實施方式中，單分散致孔劑的陣列中的致孔劑在厚片形成步驟之前通過燒結熔融。在另一個實施方式中，每個顆粒具有至少約0. Imm且不超過約2mm的直徑當量。在另一個實施方式中，該方法還包括通過尺寸分選顆粒。在另一個實施方式中，分選顆粒包括將顆粒篩分成一個或多個特定尺寸范圍。在另一個實施方式中，特定尺寸范圍選自(I)約0. I至約0. 2mm, (2)約0. 3mm至約0. 5mm和(3)約0. 7mm至I. 0mm。在另一個實施方式中，每個顆粒具有不超過5的縱橫比。在另一個實施方式中，每個顆粒內的孔隙的平均直徑為約20至40iim。本文描述的發明實施方式的這些和其他方面通過參考以下的詳細描述和所附附圖將更加明顯。本說明書中提及和/或申請數據表中列出的所有美國專利、美國專利申請公開文本、美國專利申請、外國專利、外國專利申請和非專利出版物以它們的整體通過引用并入本文中，如同各自被單個地并入一樣。如果必要，本發明的這些方面和實施方式可以被更改以采用不同專利、申請和出版物的構思從而提供進一步的實施方式。


圖I是由基本連通的多孔生物材料制成的顆粒的掃描電子顯微鏡(SEM)圖像。圖2是基本連通的多孔生物材料的放大SEM圖像。圖3是被注入到傷口腔隙中的顆粒以及所產生的愈合反應的圖示。圖板A示出了被注入到傷口腔隙中的顆粒。圖板B示出了孔隙中毛細血管的生長和這些顆粒之間的間質間隙中的更大血管的生長。圖板C證明了完全血管化的顆粒。圖板D示出了可降解顆粒被健康組織替代。圖4和圖5示出了來自表征對小鼠中皮下注射顆粒的生理反應的體內實驗的組織學。圖4是7天后觀察的結果，顯示出每個顆粒中細胞浸潤1-2個孔隙深度。圖5顯示，在引入后28天，從周圍天然組織的向內生長延伸至整個由顆粒填充的體積，并且更大的血管在這些顆粒之間形成。
具體實施例方式多孔生物相容性材料可以被用作支架以支撐組織生長，尤其是在體內。通過支持從多孔材料表面超出大約0. 2_至1_的組織向內生長距離，本文中描述的本發明的某些實施方式令人驚訝地克服了之前認識到的多孔生物相容性材料的局限性。因此，在本文中描述的某些示例性實施方式中，提供的顆粒狀多孔生物材料具有預選的粒度和預定的孔徑。該顆粒狀多孔生物材料適合用作允許組織在擴大的體積內向內生長的支架。一個這樣的實施方式提供了一種包含由多孔生物相容性材料制成的顆粒的組合物，該生物相容性材料具有多個基本連通的孔隙，其中顆粒內的孔隙的直徑范圍一般為約5um至約100 u m,并且其中單個顆粒的體積至少為具有至少約0. Imm直徑的球體的體積且不超過具有約2mm直徑的球體的體積。在此粒度范圍內，每個顆粒可以包含約30至約30, 000個互連的孔隙。選擇或控制顆粒的形狀和粒度以使這些顆粒可以被裝填成具有這些顆粒之間的間質空隙或間隙的顆粒狀支架，該間隙的主要部分的寬度大于或者至少等于顆粒內任意兩個互連的孔隙之間的通道的大小。因此間質間隙允許形成比在單個顆粒內部能夠形成的血管更大的血管。
圖I是本發明描述的具有顆粒之間的間質間隙的顆粒的示例性布置的SHM圖像。這些顆粒由生物相容性材料形成；孔隙10的放大圖像在圖2中示出。根據非限制性理論認為，在體內本文描述的多孔顆粒的以下引入、孔隙內的血管發生引起顆粒之間更大血管的生長。所述更大血管又供應營養物以進一步刺激孔隙內的血管發生，導致增加的血管化過程以及與在類似地處于非顆粒狀多孔材料或顆粒狀非多孔材料中可能產生的組織向內生長相比顯著更大程度的組織向內生長。尤其，增加的(例如，相對于恰當對照以統計學顯著性方式增加的)血管化可以例如確保沒有一部分顆粒處在距充分血液供應大于約0. Imm至約Imm的距離處。具有如本文公開的孔徑和體積大小的本文描述的顆粒因此克服之前觀察到的由孔隙的大小和幾何結構以及互連通道施加的對于血管發生的限制。本發明的實施方式因此能夠遍及由這些顆粒占據的全部體積來促進可成活的組織向內生長。由具有限定的幾何結構，即規定的顆粒體積和規定的孔隙大小(例如孔徑)的本發明多孔顆粒提供的更持續和廣泛的組織整合，相對于利用缺少這些幾何特征的生物材料觀察到的情況，還附帶地減少該生物材料周圍的纖維化包囊的形成。顆粒可以以濕的形式或干的形式使用。濕的形式典型地包括在生物相容性液體中的顆粒的漿料、懸浮液、分散體等，典型地例如粘稠的水性液體，如透明質酸或其他生物相容性化合物如蛋白聚糖類、葡糖氨基聚糖類(GAGS)、硫酸類肝素、天然或合成聚合物、或觸變劑的稀溶液。對于體內給藥，顆粒可以以各種各樣的方式施用，包括通過注射到體內部位，作為填料引入到傷口或其他體腔部位，或置于細胞培養孔中以在體外模擬體內組織環境。體腔的實例包括傷口、膿腫、腹腔、胸(胸廓)腔、顱內腔等。顆粒、或包含顆粒的懸浮液、或它們二者還可以包括其他化合物，如一種或多種藥物、生長因子或抗生素，如根據特定情況可能需要被包括的那些。多孔牛物相容件材料已經證實多孔生物相容性材料的施用允許組織向內生長，尤其是血管的向內生長(美國申請公開No. 2008/0075752，將其披露內容以其整體并入)。這樣的多孔生物相容性材料的結構包括基本連通的經常為球形或大致球形的孔隙的陣列。根據并入的披露內容，“基本連通的(substantially connected) ”是指基本上每一個孔隙連接于至少4個其他孔隙。每個孔隙具有直徑。通過彼此部分地融合的兩個孔隙引起的開口，被稱為喉部(在圖2中作為暗色“孔洞”12顯示)，也具有直徑。當兩個孔隙幾乎沒有融合時，喉部的直徑范圍可以無限小地小，當兩個孔隙幾乎完全融合時，喉部的直徑范圍可以達到幾乎為孔隙的直徑。根據并入的披露內容形成的孔隙提供可控范圍的孔隙尺寸和喉部尺寸，如孔隙直徑的大約15%至大約40%以便優化多孔材料的血管生成和抗纖維化性能。存在大量標準用于評估體內和體外的血管發生和纖維化并且對于熟悉相關領域的人員是已知的。例如，Oates等，Biomaterials (生物材料)28, 3679 (2007) ;Rosengren 等 J Biomed Mater Res 67A,918(2003)。典型地，這些孔隙的平均直徑可以為約20至約90微米(m)，如為約25至75 y m或為約30-60 Pm。在某些優選實施方式中，這些孔隙的平均直徑可以為約30至40 Pm。已知曉各種各樣的材料和方法學用于生產多孔生物相容性材料并且可以適合于生產本文描述的具有有利限定的幾何結構，即規定的顆粒體積和孔徑的顆粒。簡而言之，并且通過非限制性實例，多孔生物相容性材料可以經常通過以下制備(I)燒結或熔融(部分或全部)致孔劑的陣列，包含形成孔隙的物質，(2)將生物相容性材料澆注到熔融的致孔劑之間的間隙中，然后(3)溶解掉、蒸發或以其他方式除去致孔劑以產生互連空隙(孔隙)的網絡。部分熔融或燒結的致孔劑形成將成為多孔材料的互連喉部的部分。通常最方便在模具中制備燒結的致孔劑。模具的尺寸可以為大于顆粒的預期尺寸的任何尺寸。方便的模具尺寸按體積計為約5cc至IOcc,例如約3cmX2cmXlcm。盡管致孔劑可以為任何形狀，(例如球體，立方體，多面體如十二面體，橢圓體，圓柱體、不規則體)，通常致孔劑的形狀為球體或接近球體。球體形狀可以被有效、緊密地裝填在一起同時仍在致孔劑之間保留可控的間隙，產生高度互連的孔隙網絡。致孔劑的粒度可以變化。然而，它們的粒度通常被控制，并且至少大部分，并且更典型地，基本上所有的致孔劑具有為至少約10 且不超過約90 的直徑。在一些情形下，致孔劑的直徑的范圍較小，例如為約20 V- m至約75 V- m,約20 u m至約30 y m,約30 y m至約 60iim，或約 30iim 至約 40iim，例如約 31，32，33，34，35，36，37，38，39，40，41，42，43，44，45，46，47，48，49或50 iim。粒度可以通過許多方式進行控制。例如，致孔劑可以通過篩分或通過用來產生它們的制造方法來控制尺寸。在一些情形下，基本上所有的致孔劑具有類似直徑。如本文中使用的，術語“基本上所有的致孔劑”是指在平均直徑任一側上一個標準差內、任一側上的兩個標準差內、或任一側上的三個標準差內的致孔劑的百分比。術語“致孔劑的直徑”是指可以被畫出的連接孔隙內的兩個點的最長線段，而不管該線是否通過孔隙邊界的外部。在優選實施方式中，致孔劑是單分散的，即致孔劑具有基本相同的直徑并且任意兩個致孔劑的直徑的差異不超過較大直徑的20%。致孔劑可以由各種各樣的材料制備。通常，在某些實施方式中，該材料是足夠堅硬和剛性以經得起研磨。已知許多合適的材料用于這樣的用途并且可以根據所選的其中期望形成孔隙的生物相容性材料和根據采用的制作工藝而改變。一種這樣的材料是聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)。用作致孔劑的合適堅硬材料的其他實例包括金屬、復合材料和陶瓷。除了它的硬度之外，所述材料需要是可從形成支架的生物相容性材料中。典型地使用利用丙酮、二氯甲烷或其他合適溶劑的化學提取，盡管也可以使用選擇性地除去致孔劑的物理方法(例如，通過施加熱和/或壓力)。有時，提取條件可能涉及化學和物理參數(例如，溫度、高壓， 或減壓)兩者。孔隙的形狀和直徑典型地可以反映給定的致孔劑的形狀和直徑。在某些實施方式中，孔隙可以稍微小于或大于(例如，±1-10體積％ )在被排列和燒結之前的疏松致孔劑，其原因部分地是在除去致孔劑后生物材料的潛在收縮或溶脹。孔隙的直徑和形狀、以及它們之間的連接可以利用掃描電子顯微鏡進行評估(參見，例如圖2)。通常，在本文描述的某些實施方式中，由裝填和熔融的致孔劑產生的喉部的直徑為致孔劑的平均直徑的約15%至約40%。如本文中使用的，術語“喉部的直徑”是指在垂直于連接兩個孔隙的質心(假定孔隙具有均勻質量)的線的平面內的兩個孔隙之間的連接的橫截面的直徑，其中選擇所述平面以使所述連接的橫截面的面積處于其最小值。 另外，裝填通常將每個致孔劑置于與約4至約12個其他致孔劑接觸。該填充的致孔劑陣列和所獲得的在致孔劑周圍形成的多孔生物相容性支架可以為任意厚度，并且在本文描述的某些實施方式中，通常為至少70 y m或最經常為至少100 u m。生物相容性材料典型地是聚合物或本領域已知的大量其他生物相容性材料中的任一種，這些聚合物或其他生物相容性材料能夠被形成為具有如本文描述的體積和孔隙尺寸的顆粒，而且在體內引入后能夠在暴露于生理環境的生物化學和物理化學作用力時保持這樣的尺寸。因此典型的聚合物可以包括任何生物相容性聚合物，如合成聚合物、天然聚合物、或它們的混合物。示例性的合成生物相容性聚合物包括但不限于甲基丙烯酸2-羥乙酯(HEMA)、有機硅如Nusil MED-6215或適合于植入的其他有機硅、聚(e -己內酯)丙烯酸二甲酯、聚砜、(聚)甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、可溶性Teflon-AF、聚對苯二甲酸乙二醇酯(PET, Dacron)、尼龍、聚乙烯醇、聚氨酯、羥磷灰石、以及它們的混合物。示例性天然生物相容性材料包括但不限于纖維狀或球狀蛋白質、復合糖類、葡糖氨基聚糖類、結締組織細胞外基質(ECM)成分如膠原蛋白或纖維蛋白、或它們的混合物。因此，聚合物支架可以包括所有類型的膠原蛋白、彈性蛋白、層粘連蛋白、透明質酸、海藻酸、結蛋白、多能聚糖、基質細胞蛋白如SPARC (骨結合素)、骨橋蛋白、凝血酶敏感蛋白I和2、纖維蛋白、纖維連接蛋白、玻連蛋白、白蛋白等。天然聚合物可以用作支架的主要成分或作為添加劑以改善包括合成聚合物的支架的生物相容性。適用于形成多孔生物材料支架的其他生物相容性材料可以包括羥磷灰石以及各種各樣的生物相容性金屬，包括但不限于鈦。進一步的示例性生物相容性材料可以在例如美國申請公開No. 2009/0012625和2008/0200430中找到，將它們以其整體通過引用并入本文中。任選地，在某些實施方式中，生物相容性材料可以是可降解的或生物可吸收的。降解可以經由天然過程，如體內代謝途徑，或者通過水解或用例如作用于該生物相容性材料的酶或化學品的后續處理而發生。例如，生物相容性材料可以包括交聯的透明質酸并且可以被透明質酸酶降解。其他適合的生物可降解材料包括纖維蛋白和膠原蛋白。對于一些應用，可能期望使用包含以不同速率降解的生物可降解材料的組合。在某些實施方式中，生物相容性材料由于結合到生物學活性成分的材料中而具有生物活性，或者可以部分或完全由生物活性物質如水楊酸制成，或者由響應于電刺激的物質如多氨基芳烴(polyaminoarene)制成。生物相容性材料也可以部分或完全由導電聚合物構成，或者該生物材料的表面可以被金屬化。多孔牛物相容件材料的顆粒多孔生物材料的顆粒可以被用來填充空隙或擴張組織。根據它們的尺寸和幾何結構，顆粒可以被裝填成使得顆粒之間的間質間隙為預定的平均尺寸，這允許與可以在連續多孔的生物相容性材料內可以形成的血管和組織生長相比形成更大的血管和更大體積的組織生長。認為這些大血管供應營養物以促進在孔隙內發生的血管化和組織生長。在某些實施方式中，多孔生物相容性材料的顆粒包括成片的較大材料。在一個簡單的實施中，例如，生物相容性材料(在提取致孔劑之前)可以通過研磨、粉碎、剪切、超聲處理等機械地破碎成較小碎片以獲得顆粒。期望大小的顆粒可以選自所得的顆粒群。容易獲得可以用于制備顆粒的許多不同工具和機器，如本領域技術人員基于本文中的公開內容會認識到的那樣，并且可以隨所使用的特定生物相容性材料和/或致孔劑的功能而發生變化。例如，咖啡磨是一種合適機器。其他裝置包括攪拌機、壓碎機、超聲處理器、錘子、碾磨機、和粉碎機。通常，在提取致孔劑之前制造多孔生物相容性材料并獲得顆粒。在致孔劑存在下，該材料具有增大的物理完整性，允許它更好地承受粒化。多孔生物相容性材料也可以在提取致孔劑之后形成為顆粒。用于聚合物的一種示例性合適方法包括在研磨前將材料冷凍成剛性形式。盡管通常是不規則成形的，但如本文所述制備的顆粒的形狀為大致球形或者具 有不超過5的縱橫比，或者更優選地不超過4，或更優選地不超過3的縱橫比(參見，例如圖I)。術語“縱橫比”是指顆粒的最大尺寸除以最小尺寸的比值。通過任何所述方法獲得的顆粒隨后可以被篩分以獲得基本上在特定尺寸范圍內的顆粒的制劑。關于顆粒的尺寸范圍，存在實踐和生物學方面的考慮。實踐中，制造直徑僅為孔隙平均直徑幾倍的尺寸的多孔顆粒可能很難。進一步且在生物學方面，后續體內安置這樣的顆粒可能不能呈現足夠的間質間隙以能夠實現較大血管的血管發生，和/或它們可能阻斷顆粒之間的血管通道的連續性。根據某些考慮的實施方式，應當棄去太小的顆粒，例如具有小于約0. Imm直徑的顆粒。相反，當顆粒太大(例如超過2mm直徑)時,可能存在通過該多孔生物相容性材料的組織向內生長不足并且這些顆粒可能難以注射或定位。在某些實施方式中，顆粒的大小依據通過具有特定尺寸化網孔的網或篩而確定的尺寸(如直徑)來表示。尤其，顆粒可以被篩分或以其他方式尺寸化以產生以下的大小范圍約0. Imm至約2mm,約0. Imm至約Imm,約0. Imm至約0. 8mm,約0. Imm至約0. 6mm,約0. Imm 至約 0. 4mm,約 0. Imm 至約 0. 2mm,約 0. 2mm 至約 2mm,約 0. 2mm 至約 Imm,約 0. 2mm 至約 0. 8mm,約 0. 2mm 至約 0. 6mm,約 0. 2mm 至約 0. 4mm,約 0. 2mm 至約 0. 3mm,約 0. 3mm 至約2mm,約 0. 3mm 至約 Imm,約 0. 3mm 至約 0. 8mm,約 0. 3mm 至約 0. 6mm,約 0. 3mm 至約 0. 5mm,約0. 4mm 至約 2mm,約 0. 4mm 至約 Imm,約 0. 4mm 至約 0. 8mm,約 0. 4mm 至約 0. 6mm,約 0. 5mm 至約2mm,約0. 5mm至約Imm,約0. 5mm至約0. 8mm,約0. 6mm至約2mm,約0. 6mm至約Imm,約0. 8mm至約2mm,約0. 8mm至約Imm,約Imm至約2mm。大于期望范圍的顆粒可以被再研磨和篩分。對于篩分，以上尺寸僅適用于顆粒的最小尺寸。在其他實施方式中，顆粒的大小可以表示為具有基本上相同體積的球體的直徑。因此，當顆粒通過它的“直徑當量”表征時，應當理解該術語是指具有與顆粒基本上相同體積的球體的直徑。“基本上相同”是指至少70、75、80、85、90、95、96、97、98或99%且不超過130、125、120、110、105、104、103、102、101 或 100% 的該顆粒的體積。在顆粒制備和任何尺寸選擇之后，致孔劑可以通過適于致孔劑和顆粒(即生物相容性材料)的組成的化學或物理方法進行提取。任選地，顆粒然后可以用化學或生物物質如藥物、生長因子、或身體狀況的傳感器涂覆或浸潰。涂覆可以通過將顆粒浸入(通過懸浮、浸浴、漂洗、噴霧等，或其他接觸方法)以液體或干的形式存在的化學或生物物質中而實現。更均勻和定量的涂層可以利用液體形式的化學或生物物質獲得。更高的載量可以通過首先在溶劑中溶脹顆粒而獲得。例如，在包含溶劑如異丙醇的載有蛋白質的懸浮液或溶液中浸泡有機硅顆粒引起該有機硅溶脹并吸收載有蛋白質的液體。然后蒸發溶劑，導致產生已經將蛋白質(或其他化學或生物物質)結合到主體中的顆粒。溶劑的選擇部分地取決于生物相容性材料的組成和待加載的物質。在這些或相關實施方式中，溶脹生物材料基質且溶解所述物質同時不會使該物質失活的溶劑可能是合乎需要的。不溶脹生物材料基質的用于所述物質的溶劑也可以用來將該物質加載到孔隙表面或開放體積中同時不將該物質結合到基質的主體中。一些合適的溶劑包括二甲苯和其他苯衍生物、異丙醇、丙酮和其他酮類、以及氯代烴類如二氯甲烷。在某些考慮的實施方式中，化學物質包括對于刺激物如超聲波、電脈沖、電磁輻射、光、或溫度敏感的化學品。這些可以包括對于體內的氧或葡萄糖水平敏感且例如在被光活化時能夠顯示與葡萄糖成比例的突光的化學品。能夠顯示葡萄糖敏感的突光的分子包括熒光素異硫氰酸酯標記的葡聚糖、伴刀豆球蛋白A、若丹明-伴刀豆球蛋白A、葡萄糖氧化酶、葡萄糖脫氫酶、己糖激酶/葡糖激酶、細菌葡萄糖結合蛋白、和硼酸衍生物。在某些考慮的實施方式中，生物物質可以包括生長因子(例如，成纖維細胞生長因子，干細胞生長因子，血小板衍生生長因子，轉化生長因子3，胰島素樣生長因子，表皮生長因子，血管內皮生長因子，血管生成素，白介素，粒細胞集落刺激因子，粒細胞巨噬細胞集落刺激因子，神經生長因子，和角質形成細胞生長因子)、維生素(例如維生素A，維生素C，維生素E)、纖維蛋白原、纖維連接蛋白、骨形態發生蛋白、細胞因子如白介素、淋巴因子、趨化因子、腫瘤壞死因子-a、和干擾素、瘦素、細胞粘附分子或其部分(例如，RGD肽，ICAM，NCAM，VCAM，整聯蛋白，CD44)、抗菌化合物或肽、以及酶(例如，膠原酶，纖溶酶原激活物，蛋白酶)。顆粒也可以用以下物質進行表面改性親水性的物質如聚乙二醇或四乙醇二甲醚；和/或疏水性的物質如聚四氟乙烯或有機硅；和/或增加潤滑性的物質如透明質酸；和/或改善細胞粘附性的物質如羰基二咪唑(有或沒有偶聯的蛋白如膠原蛋白)；和/或不透射線的物質如貴金屬；和/或抗微生物的物質如銀離子或抗微生物肽，等。例如，用RGD (精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸)肽來改性顆粒的表面可以增大與顆粒的細胞粘附性。顆粒也可以以各種各樣的方式進行滅菌。顆粒可以用環氧乙烷氣體、輻照、高壓滅菌、或浸泡在有機溶劑中進行滅菌，或者可以通過本領域技術人員已知的其他方式進行滅菌。如本文中描述的，使用本文中描述的顆粒作為生物支架例如以促進體內顆粒施用部位的組織生長和/或修復的優點在于，這些顆粒兩者和多者之間的間質間隙可以被尺寸 化成允許與可以在連續多孔生物相容性材料內形成的血管和組織生長相比形成更大的血管和更大程度和/或體積的組織生長。為了實現此優點，在某些優選實施方式中，通常顆粒兩者和多者之間的間質間隙具有大于孔隙之間的顆粒內喉部直徑的直徑，由此容納與在單個多孔顆粒內部可以形成的血管相比更大直徑血管的間隙向內生長。典型地，當顆粒被裝填到腔隙中時，間質間隙的尺寸的范圍為這些顆粒的直徑當量的約15%至約60%。顆粒的遞送顆粒可以以各種各樣的方式被遞送至動物包括人的組織部位，包括通過注射、通過直接引入或植入(例如使用刮勺或勺子)、或者通過附著于裝置的表面。當所述組織部位沒有暴露(例如在傷口部位，手術部位，或其他可接近的部位如局部部位)時，注射是一種方便的途徑；如果所述部位暴露，如開放性傷口，則能夠將顆粒置于該部位中的任何工具都是令人滿意的。在其中顆粒要作為對于可植入裝置的防護物在一個部位處遞送的情況下，顆粒可以被附著于該裝置的表面。顆粒可以如制造的那樣干燥地、或懸浮在生物相容性載液中被注射。在某些生物材料如交聯的透明質酸的情況下，顆粒的額外進一步干燥可以延長保存·期。這樣的顆粒可以通過凍干、通過空氣干燥(加熱或不加熱)、或通過化學方式進行干燥并且可以在使用之前再水化。最經常地，顆粒作為漿液進行注射。盡管作為具有生物相容性且將流過針頭的任何液體都是適合的，但是使用具有潤滑性質的生物相容性液體可能是合乎需要的。可能合乎需要的其他性質包括生物吸收性。合適液體的實例包括生理鹽水、緩沖鹽水、透明質酸鈉水溶液(例如以0. 1%,0. 25%,0. 5%,0. 75%U%>1. 25%U. 5%濃度)、以及緩沖的透明質酸鈉水溶液。載液還可以包含如上所述的化學或生物物質。如果需要儲存，則該液體還可以包含一種或多種防腐劑，如硫柳汞、苯酚、芐索氯銨、或2-苯氧基乙醇。以漿液形式，顆粒可以通過內腔尺寸大致為顆粒的最小尺寸的針頭注射。例如，懸浮在I %透明質酸鈉中的被尺寸化為0. 2mm的顆粒可以經由25號針頭(內腔直徑0. 2441mm)進行遞送。由于適于制備顆粒的材料經常是柔軟的并且具有開放的孔隙，所以單個顆粒可以經常被可回收壓縮并且有時可以使用更小的針頭。身體中的任何組織是接受顆粒的候選。盡管軟組織可能經常是用于遞送顆粒的部位，但是較堅硬組織如骨也可以是用于將顆粒注射到腔隙或骨折處中的候選。當部位暴露時，如開放性傷口、膿腫、瘺管、或其他外部可及的身體區域，顆粒可以用任何合適工具施用。對于這種類型的應用，顆粒的供應源可以用刮勺、注射器等插入到該暴露的腔隙中，并且可以通過敷料或通過縫合該部位上方的組織而保持在就位。在一些情形中，顆粒首先被形成簇，通過粘合劑，通常是生物可降解粘合劑固定在一起。顆粒也可以臨時或更長久地附著于一部分材料上，如用來覆蓋開放性傷口的創傷墊或膠布繃帶，或附著于可以用來進入瘺管或其他體腔的導絲或棒狀涂藥器。許多這樣的醫療器械常用于醫學和獸醫實踐中并且對于本領域普通技術人員是熟悉的。在其他情形下，添加劑與顆粒一同遞送。示例性添加劑包括本文中描述的藥物、抗生素、生長因子等，如以上討論的那些。因此，一個實施方式提供一種生物相容性支架，其包括一個或多個由具有多個基本連通的孔隙的多孔生物相容性材料制成的顆粒，其中這些顆粒內的孔隙的直徑范圍在約5 y m至約100 u m,并且其中每個顆粒的體積至少為具有至少約0. Imm直徑當量的球體的體積并且不超過具有約2mm直徑當量的球體的體積，并且其中這些顆粒被布置成使得它們限定間質間隙，該間質間隙的尺寸為每個顆粒的直徑當量的約15%至約60%。顆粒的用涂顆粒具有許多可能的用途，其中的一些在上面進行了討論。用途的一些非限制性實例包括填充傷口腔隙、瘺管或其他可接近的受損身體區域，對組織進行矯形、重建受損的組織區域、減少體內異物反應(例如纖維化)、遞送生物活性分子、以及提供傳感器能力。如上討論的，顆粒可以用來改善或加速創面愈合(圖3)。在該圖中，顆粒20被注射到傷口腔隙30中(圖板A)，盡管如本文討論的，有許多方式將顆粒置于腔隙中。顯示毛細血管40在孔隙中生長并且較大血管50在這些顆粒兩者和多者之間的間質間隙中生長(圖板B)。隨著血管化增多，氧和營養物被遞送至周圍組織(圖板C)，這又允許獲得更快的創面愈合時間和更少的瘢痕形成，因為顆粒被浸潤和包圍，然后被健康組織代替(圖板D)。在所示實施例中，顆粒由一般可生物降解的基質如交聯的透明質酸制成。在其他情況下，顆粒可以是非降解材料如有機硅制成的。外部可及的傷口經常是由意外事故或損傷而導致的，但也可能由外科技術導致。壓力性潰瘍(例如褥瘡)、糖尿病性潰瘍、以及其他類型的慢性創面特別難于愈合并且可能要求積極治療和處理。在創面床準備(wound bed preparation)科學中，處理創面,尤 其是慢性創面中的問題仍然是一個醫學上非常關注的問題，其中加快愈合速率是創面治療中的首要目標。可利用的后期創面護理方法目前使用定制成形的腔隙填充墊，單獨地或聯合負壓療法使用，但可能不適合于期望快速創面愈合的許多情形。其他類型的腔隙填充墊包括不易于定制成形并因此可能不充分或不均勻地填充空隙的泡沫型墊。為了解決之前可利用的創面護理方法學的這些和其他限制，本發明描述的多孔顆粒可以方便地被用來代替定制成形的墊和/或“萬能”型墊。對于填充開放性傷口，顆粒可以倒入、注入、舀取或其他方式置入傷口腔隙中。由于它們的自由流動性，本文公開的顆粒將“自成型”為腔隙的精確形狀。當該腔隙用顆粒充分填充時，可以使用敷料來覆蓋傷口并幫助將顆粒保持就位。用于填充傷口的顆粒的尺寸典型地為約0. Imm至約2mm直徑當量(直徑當量是具有與顆粒相同體積的球體的直徑)或在約0. Imm和約2mm之間的任意范圍。在注射器或其他類似類型的涂藥器的情況下，顆粒的最大上限尺寸將部分取決于顆粒涂藥器的開口大小。如果顆粒被倒入到傷口腔隙中，則不存在涂藥器對顆粒尺寸所設置的上限。顆粒可以作為干燥顆粒或作為液體中的漿液應用于開放性傷口。當應用干燥顆粒時，顆粒將體液吸收到孔隙中作為用于細胞浸潤的運輸介質。當使用漿液時，所述液體通常是生物相容性的并可吸收的，并且通常具有高粘度和潤滑性能以輔助遞送。典型的液體是1%透明質酸鈉。也可以使用其他濃度的透明質酸鈉，或其他可降解的粘性流體如稀纖維蛋白或膠原蛋白溶液。高粘度遞送流體確保顆粒與該流體一起沿著涂藥器腔被推進，否則該流體可能在顆粒周圍流動或通過孔隙滲出。更高濃度的溶液通常是更粘稠的并且會影響可以使用的涂藥器類型，因為在有或沒有針頭的情況下，更高粘度可能導致使用更大的壓力來迫使液體通過注射器。其他合適的生物相容性液體包括生理鹽水、生理緩沖鹽水或緩沖水，包括硼酸鹽緩沖液、乙酸鹽緩沖液、和磷酸鹽緩沖液。此外，如上討論的，可以添加生物活性分子。尤其，加速創面愈合的生長因子和抗生素可以是合乎需要的添加劑，它們結合到顆粒中或者單獨地進行遞送。創傷組織也可以是內部損傷造成的，如撕裂的肌肉或韌帶或撕裂的器官包膜；夕卜科手術，如移除腫瘤或正常組織；植入裝置的放置或移出；疾病，如由于肝炎引起的肝損傷，由疾病如肌營養不良癥引起的肌肉消瘦，由于大量疾病和病癥中的任一種導致的神經損傷(例如神經變性疾病或神經病，包括由于不期望的藥物副作用導致的神經病)等。顆粒可以用來填充這些腔隙。對于這些類型的傷口，顆粒可以通過有或沒有針頭的注射器、或通過能夠進入創傷部位的另一類型的工具進行遞送。對于通過注射器的遞送，顆粒典型地被懸浮在液體中，并且通常該液體是潤滑性的。添加劑如生長因子也可以利用這些顆粒來遞送，并結合到顆粒中或單獨地進行遞送。添加劑的選擇或顆粒的組成將至少部分地取決于遞送部位處的組織。例如指定用于骨中的損傷區域的顆粒可以由骨誘導性材料構成或遞送，如骨基質蛋白、生長因子如骨形態發生蛋白、轉化生長因子、或骨誘導性-敏感材料，如對超聲波敏感的材料(Habibovic和deGroot, J Tissue Eng Regen Med(組織工程再生材料雜志)1 :25,2007)。如根據某些示例性和非限制性實施方式考慮的，細胞如間充質干細胞、胚胎干細胞、以及成骨細胞也可以連同顆粒一起進行遞送。通過充當組織擴張器，顆粒也可以用來對組織進行矯形。例如，重建外科經常由于疾病、損傷和缺損以及用于美容目的而需要對組織進行矯形。重建外科包括顱頜面重建(例如，創傷組織修復，骨折修復，移除腫瘤，唇裂和上腭修復 ，整容，豐頰，豐唇，除皺)。當前使用的美容除皺或豐盈注射(plumping injection)的有效性時間有限。如當前實施的，被注射的材料例如膠原蛋白或透明質酸凝膠通常在3-6個月時間期內被身體吸收。組織松弛并因此回復到其初始構造，并且需要重復的處理以維持期望的外觀。相反，根據本文公開的實施方式，使用本發明的顆粒作為用于重建和整形外科的支架，新組織在所處理的區域中生長，并且借助于有利地促進血管發生和減少異物反應(FBR)或過度炎癥，導致永久的處理效果。顆粒可以用于其中需要這樣的組織擴張的任何區域。顆粒可以由生物可吸收基質或永久性基質、或這二者的組合形成。通過舉例說明的方式而不是通過限制的方式提供以下實施例。實施例實施例I由聚(甲基丙烯酸2-羥基-乙酯)形成的顆粒的制造此實施例描述了由多孔生物相容性材料制成的顆粒的制備。將直徑為36微米+/-2微米的聚(甲基丙烯酸甲酯)(PMMA)珠加入到由約3cm長X2cm寬X0. 5cm深的腔構成的聚醚醚酮(PEEK)模具中，并在190°C下燒結19小時以獲得約40%該珠子直徑的頸部尺寸。這些熔融珠孔隙模板用包含表I中的組分的聚合物前驅體滲透。表I聚合物前驅體混合物
組分體積(ML)
甲基丙烯酸2-羥基乙酯(HEMA)T~0
乙二醇Zl
二甲基丙烯酸四乙二醇酯0^1
過硫酸銨(0. 4g/ml)0. 7
焦亞硫酸鈉(0. 15g/ml)07
無內毒素水1.4允許該混合物聚合24小時以提供用PMMA珠浸潰的聚HEMA。該聚合物用旋轉刀片咖啡磨研磨。將顆粒進行篩分，并收集通過0. 7mm開口但被0. 3mm開口保留的粒度級部分以使用。通過在二氯甲烷中的Soxhlet提取從顆粒中除去PMMA孔隙模板。將顆粒轉移到丙酮中以溶脹聚HEMA，然后在冷凝器關閉的條件(以蒸發丙酮和二氯甲烷)下通過在無內毒素水中的Soxhlet提取2小時進行漂洗，隨后在冷凝器運行的條件下進行4小時的Soxhlet漂洗。實施例2組織向內生長到體內植入的顆粒中 Iwt %透明質酸鈉溶液由無內毒素水和透明質酸鈉粉末，2. 59 X IO6道爾頓MW(Lifecore Biomedical. Chaska MN)制備。該溶液通過暴露于紫外光而進行滅菌。0. 3-0. 7mm尺寸的顆粒由根據實施例I的聚(HEMA)制備并懸浮在透明質酸鈉溶液中。將所得漿液加載到0.2mL皮下注射器中并經由18號針頭皮下注射到小鼠中。在植入后7天和28天時評價組織反應。圖4示出了在7天時反應的組織學。單個顆粒20的輪廓52仍然清晰可見，明顯地被載液分開。每個顆粒的外周顯示長入和血管發生。圖5示出了在28時的結果。顯示載液已被吸收到周圍組織中，留下更徹底充填的顆粒。這些顆粒顯示完全的組織長入56并且檢測到顆粒之間的更大血管60 (畫圈的)。實施例3由有機硅形成的顆粒的制造單分散的27iim熱塑性丙烯酸樹脂珠利用RX-29RO Tap自動搖篩機(WS Tyler,Mento, 0H)在25 y m和35 y m洞口尺寸的篩網之間進行充分篩分，以除去過小的珠以及大于所述珠的任何大尺寸顆粒狀污染物。將這些珠轉移到矩形模具(3cmX2cmXlcm)并在180°C下在對流加熱烘箱中放置20h以將這些珠燒結成大約11 U m珠間頸部直徑。燒結的珠“磚”從模具中移出并用催化的Nusil MED-4211有機硅通過以30，000-g離心Ih浸潰。在用有機娃浸潰之后,將所述磚放入80°C烘箱中16h以固化有機娃。過量有機硅從所述磚的外表面剝去以確保沒有顆粒具有覆蓋以有機硅外皮的表面。使用旋轉刀片咖啡磨來將所述磚研磨成大致400 iim直徑的顆粒。然后這些顆粒用RoTap自動搖篩機進行充分篩分以除去小于300 u m或大于500 u m的粒子。使用光學顯微鏡來驗證> 90%的顆粒在目標范圍內。在尺寸化后，顆粒在二氯甲烷中攪拌以進行丙烯酸樹脂珠的初步提取。使用二氯甲烷中的Soxhlet提取來除去殘留丙烯酸樹脂。接著在丙酮中隨后在無內毒素水中的Soxhlet漂洗用來蒸發殘留溶劑。使用掃描電子顯微鏡(SEM)來驗證顆粒的平均喉部尺寸為 10 至 12 u m。根據前述，應當理解，盡管本發明的具體實施方式
在本文中已被描述用于舉例說明的目的，但是在不背離本發明的精神和范圍的前提下可以進行各種更改。因此，除了由所附權利要求限定外，本發明不受限制。
權利要求
1.一種組合物，所述組合物包含一個或多個由具有多個基本連通的孔隙的多孔生物相容性材料制成的顆粒，其中所述顆粒內的孔隙的直徑范圍為約5 μ m至約100 μ m并且其中每個顆粒的體積至少為具有至少約O. Imm直徑當量的球體的體積且不超過具有約2_直徑當量的球體的體積。
2.根據權利要求I所述的組合物，其中單個顆粒的體積不超過具有約Imm直徑當量的球體的體積。
3.根據權利要求I所述的組合物，其中單個顆粒的體積至少為具有約100μ m的球體的體積且不超過具有約400 μ m直徑當量的球體的體積。
4.根據權利要求I所述的組合物，其中每個顆粒具有約60%至約75%的內孔隙率。
5.根據權利要求I所述的組合物，其中每個顆粒具有不超過5的縱橫比。
6.根據權利要求I所述的組合物，其中每個顆粒內的所述孔隙的平均直徑為約20μπι至 40 μ m。
7.根據權利要求I所述的組合物，其中顆粒內兩個連通的孔隙限定喉部直徑，所述喉部直徑為所述兩個連通的孔隙中每一個的直徑的約15%至40%。
8.根據權利要求1-7中任一項所述的組合物，還包含生物相容性流體，其中所述顆粒懸浮在所述生物相容性流體中。
9.根據權利要求8所述的組合物，其中所述生物相容性流體是生物可吸收的。
10.根據權利要求8所述的組合物，其中所述生物相容性流體包括透明質酸鈉或鹽水。
11.根據權利要求8所述的組合物，其中所述組合物是可注射的。
12.根據權利要求8-11中任一項所述的組合物，其中所述生物相容性流體是生物活性的或者包含生物活性成分。
13.根據權利要求12所述的組合物，其中所述生物活性成分是抗生素、藥物、或生長因子。
14.根據權利要求I所述的組合物，其中所述顆粒由醫用級有機硅或水凝膠形成。
15.根據權利要求14所述的組合物，其中所述水凝膠是聚(甲基丙烯酸2-羥基-乙酯)。
16.根據權利要求I所述的組合物，其中所述顆粒由生物可降解材料形成。
17.根據權利要求16所述的組合物，其中所述生物可降解材料能夠在化學品或酶的存在下降解。
18.根據權利要求17所述的組合物，其中所述生物可降解材料包括交聯的透明質酸并且所述酶是透明質酸酶。
19.根據權利要求1-7中任一項所述的組合物，其中所述顆粒還包含藥物或身體狀況的傳感器。
20.一種方法，所述方法包括將組合物以實現組織生長的有效量引入到動物或人的部位，其中所述組合物包含一個或多個由具有多個基本連通的孔隙的多孔生物相容性材料制成的顆粒，其中所述顆粒內的孔隙的直徑范圍為約5 μ m至約100 μ m并且其中每個顆粒的體積至少為具有至少約O. Imm直徑的球體的體積且不超過具有約2mm直徑的球體的體積，并且其中所述組織生長包括在所述多個孔隙內發生的組織生長。
21.根據權利要求20所述的方法，其中所述組合物還包含生物相容性流體并且是可注射的。
22.根據權利要求20所述的方法，其中所述顆粒被注射到傷口部位中。
23.根據權利要求22所述的方法，其中所述顆粒被引入到組織、軟組織或骨中。
24.根據權利要求23所述的方法，其中所述顆粒引起組織擴張。
25.根據權利要求20所述的方法，其中顆粒內的兩個連通的孔隙限定喉部直徑，所述喉部直徑為所述兩個連通的孔隙中每一個的直徑的約15%至40%。
26.根據權利要求25述的方法，其中所述顆粒限定直徑大于兩個連通的孔隙之間的所述喉部直徑的間質間隙。
27.根據權利要求26述的方法，其中所述間質間隙的尺寸為每個顆粒的直徑當量的約15%至約 60%。
28.根據權利要求20所述的方法，其中每個顆粒具有不超過5的縱橫比。
29.根據權利要求20所述的方法，其中每個顆粒內的孔隙的平均直徑為約20至40 μ m0
30.一種生物相容性支架，所述生物相容性支架包括一個或多個由具有多個基本連通的孔隙的多孔生物相容性材料制成的顆粒，其中所述顆粒內的孔隙的直徑范圍為約5 μ m至約100 μ m并且其中每個顆粒的體積至少為具有至少約O. Imm直徑當量的球體的體積且不超過具有約2_直徑當量的球體的體積，并且其中所述顆粒被布置成使得它們限定其間的間質間隙，所述間質間隙的尺寸為每個顆粒的直徑當量的約15%至約60%。
31.根據權利要求30所述的生物相容性支架，其中每個顆粒內的孔隙的平均直徑為約20 至 40 μ m。
32.根據權利要求30-31中任一項所述的生物相容性支架，其中顆粒內的兩個連通的孔隙限定喉部直徑，所述喉部直徑為所述兩個連通的孔隙中每一個的直徑的約15%至40%。
33.根據權利要求32所述的生物相容性支架，其中所述間質間隙的直徑大于兩個連通的孔隙之間的所述喉部直徑。
34.一種用于制備基本連通的多孔生物相容性材料的顆粒的方法，包括 圍繞單分散致孔劑的陣列形成生物相容性材料的厚片，其中所述致孔劑的平均直徑為約 5 至 100 μ m ； 將所述生物相容性材料的厚片研磨成顆粒，每個顆粒包括兩個以上的致孔劑；以及 除去所述致孔劑。
35.根據權利要求34所述的方法，其中在單分散致孔劑的陣列中的所述致孔劑在厚片形成的步驟之前通過燒結熔融。
36.根據權利要求34所述的方法，其中每個顆粒的直徑當量為至少約O.Imm且不超過約 2mm。
37.根據權利要求34所述的方法，還包括通過尺寸分選所述顆粒。
38.根據權利要求37所述的方法，其中分選所述顆粒包括將所述顆粒篩分成一個或多個特定尺寸范圍。
39.根據權利要求38所述的方法，其中所述特定尺寸范圍選自(I)約O.I至約O. 2mm、(2)約 O. 3mm 至約 O. 5mm 和(3)約 O. 7mm 至 I. 0mm。
40.根據權利要求38所述的方法，其中每個顆粒具有不超過5的縱橫比。
41.根據權利要求38所述的方法，其中每個顆粒內的孔隙的平均直徑為約20至.40 μ m0
全文摘要
本公開內容提供了顆粒形式的多孔生物材料以及用于形成和應用這些生物材料的方法，包括用來促進血管化和組織向內生長的用途。
文檔編號A61L27/58GK102711855SQ201080062023
公開日2012年10月3日 申請日期2010年3月3日 優先權日2009年11月25日
發明者克里斯蒂娜·L·格萊斯特, 安德魯·馬歇爾, 米歇爾·阿爾瓦雷茨, 馬克斯·馬金尼斯 申請人:矽瑞奧科技公司