專利名稱：3-(取代二氫異吲哚-2-基)-2,6-哌啶二酮多晶型物和藥用組合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及藥物化合物的多晶型，更具體地說，涉及3- (4-氨基-1-氧代-1，3- 二 氫-2H-異吲哚-2-基)哌啶-2，6- 二酮的多晶型物，另外，本發明還涉及該多晶型物的制 備方法及其藥物組合物。
背景技術：
Muller 等 ￠: "Amino-substituted thalidomide analogs :Potent inhibitors ofTNF-α production" (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, Vol. 9, Issue 11, 1999年6月7日，ppl625-1630)和中國專利ZL97180299. 8中描述了一種3-(取代二氫異吲 哚酮-2-基)_2，6-哌啶二酮，特別是3- (4-氨基-1-氧代-1，3- 二氫-2H-異吲哚-2-基) 哌啶-2，6-二酮。2005年12月，3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)哌 啶-2，6-二酮，作為一種具有抗腫瘤性質的免疫調節劑在美國被批準上市，用于治療骨髓 增生異常綜合癥和多發性骨髓瘤。3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)哌啶_2，6_ 二酮可用于治 療疾病和癥狀的例子包括但不限于治療骨髓增生性疾病、骨髓發育不良綜合癥、血管生 成、癌癥、疼痛、黃斑變性、骨髓發育不良綜合癥、石棉沉滯癥、貧血癥、神經系統疾病、睡眠 不良、皮膚病、肺高血壓、免疫缺陷疾病、寄生性疾病、中樞神經系統損傷等，即中國專利申 請，申請號為 97180299. 8,98805614. 3,03825761. 0,03825567. 7,03813733. X,03816899. 5、 200610150484.3,200380107531. 0,200710103924. 4,200380108093. X,200380108398. 0、 200480043341.1,200480038171.8,200480035556. 9,200480020445. 0,200480043535. 1、 200480040004. 7,200480041252. 3、200480042208.4,200580017546. 7,200580016344. 0、 200580020628. 7,200580037220. 0,200580047364. 4,200580046371. 2,200580047031. 1 等， 全部地引入這里作為參考。美國細胞基因公司在中國專利申請文件CN 1871003A(公開號)中記載了 3-(4-氨基-1-氧代-1，3- 二氫-2H-異吲哚-2-基)哌啶-2，6- 二酮的八種多晶型物并 提供的制備方法，其制備方法是將3- (4-氨基-1-氧代-1，3- 二氫-2H-異吲哚-2-基)哌 啶-2，6- 二酮加入到3- (4-氨基-1-氧代-1，3- 二氫-2H-異吲哚-2-基)哌啶-2，6- 二 酮幾乎不溶的水或有機溶媒中(如己烷、甲苯、丙酮、乙腈、甲醇、乙酸乙酯)加熱溶解后降 溫析出晶體或在固液二相的漿化體系中長時間攪拌轉晶而得。由于3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)哌啶_2，6_ 二酮幾乎 不溶于水或己烷、甲苯、丙酮、乙腈、甲醇、乙酸乙酯等有機溶媒，即使在加熱情況下也需要 使用大量(100倍以上)的溶媒，不利于工業化規模制備；另外，申請文件CN 1871003A這種方法不能使產品的外觀色澤有所改善由原來的淺黃色變為白色或類白色；并且也沒有考慮 到在最終產品合成時應盡量避免使用對人體有害的(如甲苯、乙腈等)二類或二類以上有 機溶劑以減少產品中會殘留有機溶媒對人體造成的不良影響。對于藥物的多晶型而言，不同的多晶型可以具有不同的化學和物理特性，包括熔 點、化學穩定性、表觀溶解度、溶解速率、光學和機械性質、蒸汽壓和密度。這些性質可以直 接影響原料藥和制劑的處理或生產，并且會影響制劑的穩定性、溶解度和生物利用度。因 此，藥物的多晶型對于藥物制劑的質量、安全性和有效性具有重要的意義。對于3-(4-氨 基-1-氧代-1，3- 二氫-2H-異吲哚-2-基)哌啶-2，6- 二酮而言，本領域存在著這樣的需 求適于工業化規模生產、理化性能優異的新多晶型。
發明內容
本發明的發明人經大量的研究，令人驚奇地發現了新的3-(4-氨基-1-氧代-1， 3- 二氫-2H-異吲哚-2-基)哌啶-2，6- 二酮多晶型物，成功地解決了現有技術存在的不 足，其具有理化性質優異、穩定性好、更適于工業化規模制備等優點。本發明的目的是提供新的3-(4-氨基-1-氧代-1，3- 二氫-2H-異吲哚_2_基) 哌啶-2，6-二酮多晶型物。本發明的另一個目的是提供上述新多晶型物的制備方法。本發明的第三個目的是提供含有上述新多晶型物的藥用組合物。具體地說，本發明提供了一種半分子水且基本上不含其它溶劑的3-(4-氨 基-1-氧代-1，3- 二氫-2H-異吲哚-2-基)哌啶-2，6- 二酮多晶型物I。本發明所提供的3-(4-氨基-1-氧代-1，3- 二氫-2H-異吲哚_2_基)哌 啶-2，6-二酮半水合物的多晶型物I，使用Cu-Ka輻射，其X-射線衍射圖，以度表示的 2 θ 在 11. 9士0. 2 和 22. 0士0. 2 有衍射峰，特別是，在 15. 6士0. 2,22. 5士0. 2,23. 8士0. 2、 沈.4士0. 2、27. 5士0. 2、29. 1 士0.2還有一個或多個(以任意組合，包括兩個以上，或者全 部)衍射峰；見
圖1。3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫_2!1-異吲哚-2-基)哌啶_2，6_ 二酮半水合物的 多晶型物I
權利要求
1.一種3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)哌啶_2，6-二酮溶劑化物 的多晶型物，使用Cu-Ka輻射，其X-射線衍射圖，以度表示的2 θ在17. 4士0. 2和24. 5士0. 2 有衍射峰。
2.根據權利要求1所述的多晶型物，使用Cu-Ka輻射，其X-射線衍射圖譜，以度 表示的 2 θ 還在 14. 5士0. 2,15. 5士0. 2,18. 7士0. 2,21. 0士0. 2,21. 9士0. 2,22. 1 士0. 2、 24. 0士0. 2,25. 3士0. 2,27. 8士0. 2 有一個或多個衍射峰。
3.根據權利要求1所述的多晶型物，使用Cu-Ka輻射，其X-射線衍射圖譜，具有下列衍 射峰
4.根據權利要求1所述的多晶型物，其DSC圖譜，約在150至200°C有第一吸熱峰，約 在洸8. 19°C有第二吸熱峰。
5.根據權利要求4所述的多晶型物，其DSC圖譜，吸熱轉變約在188.96°C有第一吸熱 峰，約在沈8. 19°C有第二吸熱峰。
6.根據權利要求3或5所述的多晶型物，用KBr壓片測得的紅外吸收圖譜，在 約 3466. 7cm"\3363. 3cm"\3228. 2cm"\3081. 7cm"\2958. 5cm"\2877. 2cm"\l688. 5cm"\ 1666. 2cm_\l609. lcm_1U491. 7cm_1U347. 3cm_\ll99. 5cm_1 處有吸收峰。
7.根據權利要求1所述的多晶型物，其中，所述的溶劑化物為丙酮化物。
8.權利要求1至6中任一權利要求所述多晶型物的制備方法，包括如下步驟(1)將3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)哌啶_2，6-二酮加入無水 二甲亞砜，攪拌緩緩加熱使其溶解；(2)滴加無水的有機溶媒，這里，所述的有機溶媒為3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二 氫-2H-異吲哚-2-基)哌啶-2，6- 二酮不溶解或微溶的一種或兩種以上混合溶劑；(3)攪拌下緩緩降溫使析出固體；(4)回收固體，減壓真空干燥。
9.一種包含權利要求1至7中任一權利要求所述多晶型物的藥物組合物。
10.根據權利要求9所述的藥物組合物，其進一步包含一種3-(4-氨基-1-氧代-1， 3- 二氫-2H-異吲哚-2-基)哌啶-2，6- 二酮多晶型物，這里，所述的多晶型物，使用Cu-Ka 輻射，其X-射線衍射圖，以度表示的2 θ在11. 9士0. 2和22. 0士0. 2有衍射峰。
全文摘要
本發明公開了3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮的多晶型物，此外，本發明還公開了其制備方法和藥物組合物。
文檔編號A61P11/00GK102060842SQ20111000697
公開日2011年5月18日 申請日期2009年11月2日 優先權日2009年11月2日
發明者嚴榮, 楊浩, 許永翔 申請人:嚴榮, 南京卡文迪許生物工程技術有限公司