專利名稱：一種坎地沙坦酯脂質納米粒固體制劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種坎地沙坦酯的新的固體制劑，具體涉及一種坎地沙坦酯脂質納米 粒固體制劑，屬于醫藥技術領域。
背景技術：
在藥物載體輸送系統中，微乳、微球、納米粒、脂質體、藥質體等亞微粒的研究已經 成為藥物新劑型研究中非常活躍的領域。將藥物包封于這些亞微粒中可以改變藥物在體內 的分布，增加藥物在靶器官的分布量，從而提高療效，減輕毒副作用。在靶向給藥系統中，脂質體的研究較為廣泛，脂質體在體內具有良好的靶向性和 生物相容性，但一般脂質體具有在體內外不穩定、藥物易于滲漏等缺點。含藥微乳則由于其 物理穩定性，油相對藥物的溶解度等問題限制了其進一步發展。1979年，Couvreur等首次制備了體內可生物降解的聚氰基丙烯酸烷酯納米粒，給 納米粒在醫藥領域中的應用帶來希望。由于聚合物納米粒在制備過程中可能帶來有潛在毒 性的物質，如有機溶劑、殘留單體、聚合反應引發劑等，所用的生物降解性高分子材料在細 胞吞噬降解后也常產生細胞毒性，因此人們將目光逐漸轉向了由生理相容、體內降解的天 然脂質材料作為載體的脂質納米粒。固體脂質納米粒是經過不同方法制成的粒徑在50-1000nm之間的固態膠粒給藥 系統，與脂質體和微乳相比，藥物由于被包封于固體骨架中而實現了更好的控釋和緩釋效 果。此外，固體脂質納米粒還在生物毒性、可降解性和長期穩定性等多個方面顯示出優勢。 是一種極有發展前景的新型給藥系統載體。坎地沙坦酯為降壓藥，一種非肽類血管緊張素II受體拮抗劑，因其增加了循環 系統和組織中血管緊張素II受體水平阻斷的專屬性和選擇性，具有比血管緊張素轉化酶 (ACE)抑制劑更優越的特點，不增加ACE酶所致緩激肽作用，因而不會引起咳嗽副作用。坎 地沙坦酯由日本武田公司開發，1998年首先在瑞典上市。化學名稱為(士)-1_[[(環己氧 代)羰基]氧代]乙基-2-乙氧基-l-[[2' -(IH-四氮唑基-5)-[1，1'-聯苯基]-4-基] 甲基]-1Η-苯并咪唑-7-羧酸酯，分子式為C33H34N606，分子量為610. 67，化學結構式
為
權利要求
1.一種坎地沙坦酯固體脂質納米粒制劑，其特征在于將以坎地沙坦酯和難溶于水的 脂質溶入有機溶劑構成油相，以親水性表面活性劑的水溶液為水相，采用攪拌乳化和高壓 乳勻相結合的方法，將坎地沙坦酯包載于固體脂質納米粒中制得坎地沙坦酯固體脂質納米 粒，再和藥學上常用的其他輔料制成固體制劑。
2.根據權利要求1所述的坎地沙坦酯固體脂質納米粒制劑，其特征在于主要由以下原 輔料制成，其重量組分為坎地沙坦酯1份難溶于水的脂質0.1-20份親水性表面活性劑1-30份其他藥用輔料5-50份。
3.根據權利要求1或2所述的坎地沙坦酯固體脂質納米粒制劑，其特征在于所述難溶 于水的脂質選自硬脂酸、棕櫚酸、單硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、肉豆蔻酸、月桂酸和棉 籽油中的一種或幾種，優選三硬脂酸甘油酯。
4.根據前述權利要求任一項所述的坎地沙坦酯固體脂質納米粒制劑，其特征在于所述 的親水性表面活性劑選自泊洛沙姆188、吐溫80、司盤80、吐溫20、司盤60、聚氧乙烯40硬 脂酸酯和埃莫爾弗中的一種或幾種，優選泊洛沙姆188和埃莫爾弗的組合，進一步優選地 是泊洛沙姆188和埃莫爾弗重量份之比為3 1的組合。
5.根據權利要求4所述的坎地沙坦酯固體脂質納米粒制劑，其特征在于主要由以下原 輔料制成，其重量組分為坎地沙坦酯1份三硬脂酸甘油酯0. 1-20份泊洛沙姆1881-30份埃莫爾弗1-10份其他藥用輔料5-50份。
6.根據前述權利要求任一項所述的坎地沙坦酯固體脂質納米粒制劑，其特征在于，所 述的其他藥用輔料包含20 95%的填充劑、3 10%的崩解劑、0. 2 6%的粘合劑、0. 1 2%的潤滑劑；進一步優選地，其他藥用輔料包含35 92%的填充劑、4 5%的崩解劑、 2 4%的粘合劑、0. 8 的潤滑劑。
7.根據權利要求6所述的坎地沙坦酯固體脂質納米粒制劑，其特征在于填充劑選自淀 粉、乳糖、山梨醇、微晶纖維素、糊精中的一種或幾種，優選為淀粉、乳糖和微晶纖維素；崩解 劑選自低取代羥丙纖維素、羧甲淀粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮的一種或幾種， 優選羧甲淀粉鈉；粘合劑選自聚維酮K30、淀粉漿、羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素鈉、乙基纖 維素、阿拉伯膠、黃原膠中的一種，優選為聚維酮K30 ；潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、滑 石粉、微粉硅膠、聚乙二醇4000、硬脂酸中的一種或幾種，優選為滑石粉。
8.—種坎地沙坦酯固體脂質納米粒制劑的制備方法，其特征在于包括以下步驟(1)將一定量的三硬脂酸甘油酯加入于適量的有機溶劑中，50°C恒溫水浴加熱，攪拌使 其完全溶解，然后加入適量的坎地沙坦酯，充分攪拌使其溶解，構成有機相；(2)將泊洛沙姆188和埃莫爾弗溶解于水中，50°C恒溫水浴加熱，攪拌使其溶解，形成 水相；(3)將有機相緩慢加入攪拌中的水相中，溫度保持在50°C，繼續攪拌Ih；(4)減壓除掉有機溶劑，得到半透明初乳；(5)將上述步驟中的初乳，在2000轉/分鐘的攪拌條件下，快速加入到適量的冷水中， 高壓勻質乳化5次，得坎地沙坦酯固體脂質納米粒混懸液；(6)冷凍干燥，得坎地沙坦酯固體脂質納米粒；(7)將坎地沙坦酯固體脂質納米粒和填充劑、崩解劑混合，過篩混合均勻，加入粘合劑 溶液制備軟材，制粒，干燥；(8)將干顆粒和潤滑劑混合均勻，過篩整粒；(9)壓片或填充膠囊，制得坎地沙坦酯固體脂質納米粒制劑。
9.根據權利要求8的制備方法，其特征在于，其中步驟(1)中所述的三硬脂酸甘油酯 的重量與有機溶劑的比例為1 2-20(g/ml)；步驟O)中泊洛沙姆188和埃莫爾弗的濃度 為-10%;步驟(5)中高壓勻質乳化選擇的壓力為150Mpa ；步驟(7)中粘合劑的溶劑為 水；步驟(7)中過80目篩混勻，過20目篩制粒；步驟⑶中過20目篩整粒。
10.根據權利要求9的制備方法，其特征在于，其中所述的有機溶劑可選自氯仿、二氯 甲烷、乙醇、甲醇、叔丁醇、正丁醇、異丙醇、丙酮、乙醚、苯甲醇、正己烷中的一種或幾種，優 選體積比為31的乙醇和丙酮的混合溶液。
全文摘要
本發明提供一種坎地沙坦酯固體脂質納米粒制劑及其制備方法，以坎地沙坦酯和難溶于水的脂質溶入有機溶劑構成油相，以親水性表面活性劑的水溶液為水相，采用攪拌乳化和高壓乳勻相結合的方法，將坎地沙坦酯包載于固體脂質納米粒中制得坎地沙坦酯固體脂質納米粒制劑。本發明提高了坎地沙坦酯的溶解性，提高了藥物的生物利用度，提高了制劑產品的質量，減少了毒副作用，增加了藥物的靶器官中的濃度，藥物在體循環中分布的時間較長，療效明顯提高。
文檔編號A61K9/127GK102133192SQ20111006586
公開日2011年7月27日 申請日期2011年3月18日 優先權日2011年3月18日
發明者楊明貴 申請人:海南美蘭史克制藥有限公司