專利名稱：一種難溶性藥物共晶固體分散體及其制備方法
技術領域：
本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種難溶性藥物共晶固體分散體及其制備方法。
背景技術：
藥物在溶液中的溶解度是制備制劑的基本參數，直接影響藥物的吸收并影響藥物的生物利用度。隨著組合化學和高通量篩選在新藥開發中的廣泛應用，目前，有報道表明 35%-40%的新發現藥物因為其低溶解度或低滲透性而嚴重影響其在胃腸道的有效吸收， 并可能導致較低生物利用度的結果。因此，利用制劑手段和方法提高難溶性藥物的溶解度和溶出速率，從而改善其生物利用度和臨床療效，已成為藥劑學研究者面臨的最大挑戰之
ο目前，制成鹽，增溶，減少粒徑等被廣泛用于增加難溶性藥物的口服吸收和生物利用度，但是這些方法本身都存在一定的局限性。對于中性化合物和某些弱酸、弱堿來說不切實際。即使可以得到鹽，許多情況下，藥物在胃腸道的溶出未必增加。因為這些鹽進入胃腸道后有轉化為各自相應的酸或堿。通過添加有機溶劑或表面活性劑增溶而制成的溶液劑則降低了患者的順應性和使用的安全性，從而限制了商業化應用。較常用的粒徑減少法存在粒徑減少限度以及后續制劑處理困難，疏水性增加，有可能再聚集使粉末潤濕性降低等問題。固體分散體是指藥物以分子、無定形或微晶狀態高度均勻分散在固體載體中的體系。自1961年，固體分散技術首次用于提高難溶性藥物的溶出速率和口服生物利用度以來，諸多研究者對固體分散體進行了廣泛深入的研究，進一步證明將難溶性藥物制成固體分散體是提高其溶解度和溶出速率的最具應用潛力的方法之一。固體分散體的傳統制備方法包括熔融法，溶劑法，溶劑-熔融法。近年來，熱熔擠出法作為一種新型的制備固體分散體的方法備受國內外藥劑學研究者的關注。該方法通過在逐段加熱的單螺桿或雙螺桿擠出機中，實現物料的傳遞輸送，剪切混合和熔融擠壓。相對于傳統的制備方法，熱熔擠出法具有生產效率高，無需有機溶劑，適于工業化生產等特點。但是對于具有較高熔點的藥物和載體，熔融法和熱熔擠出法容易導致藥物和載體的熱分解，從而限制了此方法的廣泛應用。共晶(cocrystal)是指藥物分子和共晶配體通過氫鍵或其他非共價鍵的作用結合形成的晶體，其中藥物分子和共晶配體在室溫下均為固體，并且各組分間存在固定的化學計量比。共晶能夠調節藥物的理化參數，包括熔點、溶解度、吸濕性和粉體性質，同時具有提高藥物的化學穩定性和生物利用度等優點。目前，利用共晶技術提高難溶性，極微溶性或微溶性藥物的溶解性質和口服生物利用度是共晶研究中的熱點。現有技術中還沒有制備難溶性藥物共晶固體分散體的相關報道。
發明內容
本發明的目的在于針對難溶性藥物口服制劑存在的溶出速率慢，吸收效果差，生物利用度低的問題，提供一種難溶性藥物共晶固體分散體，增加難溶性藥物的溶解度和溶出速率，從而提高難溶性藥物的口服生物利用度，降低給藥劑量和毒副作用。為實現上述目的，本發明采取了以下技術方案一種難溶性藥物共晶固體分散體，由難溶性藥物、共晶配體和高分子載體材料制備而成，所述難溶性藥物和共晶配體的摩爾比為1 2 1，高分子載體材料占所述固體分散體的質量百分含量為10% 90%。優選地，所述難溶性藥物與共晶配體的摩爾比為1 1，高分子載體材料占所述固體分散體的質量百分含量為50% 90%。所述的難溶性藥物選自吲哚美辛、吡羅昔康、塞來昔布、伊曲康唑、諾氟沙星、吡拉西坦、卡馬西平等具有氫鍵受體和供體基團，并能與特定的共晶配體形成共晶的藥物。難溶性藥物具有較低水溶性的生物活性物質，其水溶性差、口服生物利用度低。所述的共晶配體選自藥學上可接受的煙酰胺、乙醇酸、己二酸、水楊酸、檸檬酸、琥珀酸及其它可以和難溶性藥物形成共晶且共晶熔點低于或高于難溶性藥物的共晶配體中的一種或幾種。共晶配體與難溶性藥物形成共晶，熔融后以無定形或分子態分散在高分子載體材料中。所述的高分子載體材料選自聚乙二醇類、聚氧乙醇類、聚維酮類、共聚維酮類、羥丙甲纖維素類、羥丙纖維素類、泊洛沙姆類、新型輔料soluplus等水溶性高分子材料中的一種或幾種。所述難溶性藥物共晶固體分散體可制成片劑、膠囊劑、顆粒劑、滴丸劑或其他固體口服制劑。本發明的另一個目的還在于克服熔融法和熱熔擠出法制備固體分散體的缺陷，提供一種難溶性藥物共晶固體分散體的制備方法，調節藥物的熔點，從而擴大熔融法和熱熔擠出法制備固體分散體的溫度和載體材料選擇范圍，避免藥物和載體熱分解。為實現上述目的，本發明采取了以下技術方案難溶性藥物共晶固體分散體的制備方法——共晶-熔融法，包括以下步驟(1)將難溶性藥物和共晶配體混合均勻后，通過溶劑法、加熱熔融法、機械研磨法、 加液研磨等方法制備共晶；(2)將步驟(1)的共晶和高分子載體材料混合均勻，加熱至50-300°C，熔融 3-lOmin，干燥冷卻，固化，粉碎過篩即得。或，難溶性藥物共晶固體分散體的制備方法——共晶-熱熔擠出法，包括以下步驟(1)將難溶性藥物和共晶配體混合均勻后，通過溶劑法，加熱熔融法，機械研磨法， 加液研磨等方法制備共晶；(2)將步驟⑴的共晶和高分子載體材料混合均勻，加入到熱熔擠出機機筒內，機筒區段溫度設置為50-300°C，在螺桿轉速低于300轉/min的條件下，物料在機筒內停留 2 ^iin后熔融擠出，干燥冷卻，固化，粉碎過篩即得。或，難溶性藥物共晶固體分散體的制備方法——熔融法，具體方法為將難溶性藥物、共晶配體和高分子載體材料混合均勻，加熱至50-300°C，熔融 3-lOmin，干燥冷卻，固化，粉碎過篩即得。
或，難溶性藥物共晶固體分散體的制備方法——熱熔擠出法，具體方法為將難溶性藥物、共晶配體和高分子載體材料混合均勻，加入到熱熔擠出機機筒內， 機筒區段溫度設置為50-300°C，在螺桿轉速低于300轉/min的條件下，物料在機筒內停留 2 ^iin后熔融擠出，干燥冷卻，固化，粉碎過篩即得。本發明難溶性藥物共晶固體分散體經試驗證明，能顯著增加藥物的溶解度，加快藥物的溶出速率。本發明采用差示掃描量熱法，X射線衍射分析，傅里葉轉換紅外光譜法，熱臺偏光顯微鏡對共晶固體分散體進行了考察。差示掃描量熱分析結果顯示藥物和共晶配體在加熱熔融的條件下形成共晶后，熔融分散在高分子載體材料中。熱分析曲線顯示純藥物以及難溶性藥物共晶的熔融吸收峰均消失，此比例的共晶固體分散體的X射線衍射圖譜中無結晶衍射峰，表明此固體分散物已成為固溶體，共晶以分子態或無定形分散于載體材料中。傅里葉轉換紅外光譜結果顯示，共晶固體分散體中難溶性藥物和共晶配體以氫鍵結合。熱臺偏光顯微結果顯示，加熱熔融過程中，藥物和共晶配體首先形成共晶，隨后熔融分散于高分子載體材料中。與現有技術相比，本發明具有以下有益效果1.本發明的難溶性藥物共晶固體分散體溶解度增加，溶出速度快，溶出度高，提高了難溶性藥物的生物利用度，降低給藥劑量，減少藥物不良反應。2.本發明通過加入共晶配體，與難溶性藥物形成共晶，從而調節藥物的熔點，能顯著降低加工溫度，擴大了熔融法、熱熔擠出法制備固體分散體的溫度和高分子載體材料的選擇范圍，有效解決了熔融法、熱熔擠出法易導致藥物熱分解問題，制備方法簡單，易于工業化生產和連續性操作。
圖1為卡馬西平、煙酰胺、共聚維酮VA64、物理混合物、熱熔擠出法制備共晶固體分散體的粉末X射線衍射圖譜；圖2為卡馬西平和以共聚維酮VA64為載體材料，熱熔擠出法制備共晶固體分散體的體外溶出曲線；圖3為卡馬西平、煙酰胺、羥丙甲纖維素E5、物理混合物、熱熔擠出法制備共晶固體分散體的粉末X射線衍射圖譜；圖4為卡馬西平和以羥丙甲纖維素E5為載體材料，熱熔擠出法制備共晶固體分散體的體外溶出曲線；圖5為卡馬西平、煙酰胺、soluplus、物理混合物、熱熔擠出法制備共晶固體分散體的粉末X射線衍射圖譜；圖6為卡馬西平和以soluplus為載體材料，熱熔擠出法制備共晶固體分散體的體外溶出曲線。
具體實施例方式以下結合實施例對本發明做進一步的說明，應當指出，這些實施例僅用于說明本發明而不用限制本發明的范圍。此外，對于本領域技術人員在不脫離本發明的前提下，所做
5的若干改進和修飾亦屬于本發明的保護范圍。實施例1卡馬西平共晶固體分散體由以下組分制備而成卡馬西平(難溶性藥物，武漢遠城科技發展有限公司) 2. 72g煙酰胺(共晶配體，上海晶純試劑有限公司)1. 29g共聚維酮VA 64 (高分子載體材料，德國BASF公司)4. Olg實施例1的卡馬西平共晶固體分散體的制備方法為共晶-熔融法，包括以下步驟(1)制備共晶￠(0. 0115mol(1.29g)煙酰胺溶解于 16ml 無水乙醇中，加入 0. 0115mol (2. 72g)的卡馬西平，加熱至65°C，直至卡馬西平完全溶解，降溫至55°C，以利于卡馬西平-煙酰胺共晶沉淀，溫度進一步降至20°C，促進結晶進一步沉淀，采用布氏漏斗抽濾分離，醋酸乙酯溶液沖洗，置于空氣中干燥即得卡馬西平-煙酰胺共晶。采用粉末X射線衍射，差示掃描量熱法對共晶進行鑒定。(2)制備共晶固體分散體取0. 5g卡馬西平-煙酰胺共晶和0. 5g的高分子載體材料共聚維酮VA 64混合均勻，置于控溫電加熱臺，加熱至160°C熔融5min，熔融物室溫自然冷卻，固化，置于研缽中研磨粉碎，過80目篩即得本實施例的共晶固體分散體。粉末X射線衍射(圖1)和傅里葉轉換紅外光譜結果顯示共晶以無定形或分子態分散在載體材料中。高效液相色譜檢測結果顯示藥物含量無明顯變化。體外溶出實驗結果表明該共晶固體分散體的藥物累計溶出百分率顯著提高(圖2)。實施例2羅非昔布共晶固體分散體由以下組分制備而成羅非昔布(難溶性藥物，北京信諾華科技有限責任公司) 3. 62g煙酰胺(共晶配體，上海晶純試劑有限責任公司)1. 29g共聚維酮VA 64 (高分子載體材料，德國BASF公司)44. 19g實施例2的羅非昔布共晶固體分散體的制備方法為共晶-熔融法，包括以下步驟(1)制備共晶￠(0. 0115mol(1.29g)的煙酰胺溶解于 20ml 丙酮中，加入 0. 0115mol (3. 62g)的羅非昔布攪拌溶解得到混合溶液。溶液緩慢過夜蒸干，收集固體沉淀物，并再次溶解于20ml 丙酮中，揮干收集得到羅非昔布-煙酰胺共晶，采用粉末X射線衍射，差示掃描量熱法對共晶進行鑒定。(2)制備共晶固體分散體取0. 5g羅非昔布-煙酰胺共晶和4. 5g的高分子載體材料共聚維酮VA 64混合均勻，置于控溫電加熱臺，加熱至130°C熔融5min，熔融物室溫自然冷卻，固化，置于研缽中研磨粉碎，過80目篩即得本實施例的共晶固體分散體。粉末X射線衍射和傅里葉轉換紅外光譜結果顯示共晶以無定形或分子態分散在載體材料中。高效液相色譜檢測結果顯示藥物含量無明顯變化。體外溶出實驗結果表明該
6共晶固體分散體的藥物累計溶出百分率顯著提高。實施例3卡馬西平共晶固體分散體由以下組分制備而成卡馬西平(難溶性藥物，武漢遠城科技發展有限公司) 2. 72g煙酰胺(共晶配體，上海晶純試劑有限責任公司)1. 29g共聚維酮VA 64 (高分子載體材料，德國BASF公司)4. Olg實施例3的卡馬西平共晶固體分散體的制備方法為共晶-熱熔擠出法，包括以下步驟(1)制備共晶取0. 0115mol (1. 29g)的煙酰胺溶解于16ml無水乙醇中，加入0. 0115mol (2. 72g) 的卡馬西平，加熱至65°C，直至卡馬西平完全溶解，降溫至55°C，以利于卡馬西平-煙酰胺共晶的沉淀，溫度進一步降至20°C，促進結晶的進一步沉淀，采用布氏漏斗抽濾分離，醋酸乙酯溶液沖洗，置于空氣中干燥即得。并采用粉末X射線衍射，差示掃描量熱法對共晶進行鑒定。(2)制備共晶固體分散體取2. 5g卡馬西平-煙酰胺共晶和2. 5g高分子載體材料共聚維酮VA 64混合均勻， 取適量的物理混合物，加入到熱熔擠出機的機筒中，在低于300轉/min的轉速下，物料在機筒中的平均停留時間為2 ％iin。單螺桿或雙螺桿熱熔擠出機加熱熔融區段的溫度設置為 100 160°C。熱熔擠出機將物理混合物剪切分散，熔融擠出。熔融物室溫干燥冷卻，粉碎過篩即得本實施例的共晶固體分散體。粉末X射線衍射(圖幻和傅里葉轉換紅外光譜結果顯示共晶以無定形或分子態分散在載體材料中。高效液相色譜檢測結果顯示藥物含量無明顯變化。體外溶出實驗結果表明該共晶固體分散體的藥物累計溶出百分率累計溶出百分率顯著提高(圖4)。實施例4伊曲康唑共晶固體分散體由以下組分制備而成伊曲康唑(難溶性藥物，武漢遠城科技發展有限公司) 11. 49gL-蘋果酸(共晶配體，無錫國聯進出口有限公司)2. 18g共聚維酮VA 64 (高分子載體材料，德國BASF公司)13. 67g實施例4的伊曲康唑共晶固體分散體的制備方法為共晶-熱熔擠出法，包括以下步驟(1)制備共晶取0.016^mol(11.49g)的伊曲康唑溶解于40ml四氫呋喃中，力卩入 0.01629mol(2. 18g)的L-蘋果酸，加熱直至兩者完全溶解，降溫至55°C，以利于伊曲康唑-L-蘋果酸共晶的沉淀，溫度進一步降至20°C，促進結晶的進一步沉淀，采用布氏漏斗抽濾分離，冷四氫呋喃溶液沖洗，置于空氣中干燥即得。并采用粉末X射線衍射，差示掃描量熱法對共晶進行鑒定。(2)制備共晶固體分散體取2. 5g伊曲康唑-L-蘋果酸共晶和2. 5g高分子載體材料共聚維酮VA 64混合均勻，取適量的物理混合物，加入到熱熔擠出機的機筒中，在低于300轉/min的轉速下，物料在機筒中的平均停留時間為2 ％iin。單螺桿或雙螺桿熱熔擠出機加熱熔融區段的溫度設置為100 155°C。熱熔擠出機將物理混合物剪切分散，熔融擠出。熔融物室溫干燥冷卻， 粉碎過篩即得本實施例的共晶固體分散體。粉末X射線衍射和傅里葉轉換紅外光譜結果顯示共晶以無定形或分子態分散在載體材料中。高效液相色譜檢測結果顯示藥物含量無明顯變化。體外溶出實驗結果表明該共晶固體分散體的藥物累計溶出百分率獲得顯著提高。實施例5羅非昔布共晶固體分散體由以下組分制備而成羅非昔布(難溶性藥物，北京信諾華科技有限責任公司) 3. 62g煙酰胺(共晶配體，上海晶純試劑有限責任公司)1. 29g羥丙甲纖維素E5(高分子載體材料，美國Colorcon公司) 4. 91g實施例5的羅非昔布共晶固體分散體的制備方法為熔融法，包括以下步驟分別稱取0. 0115mol (3. 62g)羅非昔布，0. 0115mol (1. 29g)煙酰胺和4. 91g羥丙甲纖維素E5，置于研缽中，均勻混合。取適量的物理混合物置于電加熱臺，加熱至130°C熔融 5min。熔融物室溫自然冷卻，固化，置于研缽中研磨粉碎，過80目篩即得本實施例的共晶固體分散體。粉末X射線衍射結果顯示藥物以無定形或分子態分散在載體材料中。高效液相色譜檢測結果顯示藥物含量無明顯變化。體外溶出實驗結果表明該共晶固體分散體的藥物累計溶出百分率獲得顯著提高。實施例6伊曲康唑共晶固體分散體由以下組分制備而成伊曲康唑(難溶性藥物，武漢遠城科技發展有限公司) 11. 49gL-蘋果酸(共晶配體，無錫國聯進出口有限公司)2. 18g共聚維酮VA 64 (高分子載體材料，德國BASF公司)13. 67g實施例6的伊曲康唑共晶固體分散體的制備方法為熔融法，包括以下步驟分別稱取0. 016^mol(ll. 49g)伊曲康唑，0. 016^mol (2. 18g) L-蘋果酸和 13. 67g 共聚維酮VA 64，置于研缽中，均勻混合。取適量的物理混合物置于電加熱臺，加熱至154°C 熔融5min。熔融物室溫自然冷卻，固化，置于研缽中研磨粉碎，過80目篩即得本實施例的共晶固體分散體。粉末X射線衍射結果顯示藥物以無定形或分子態分散在載體材料中。高效液相色譜檢測結果顯示藥物含量無明顯變化。體外溶出實驗結果表明該共晶固體分散體的藥物累計溶出百分率獲得顯著提高。實施例7卡馬西平共晶固體分散體由以下組分制備而成卡馬西平(難溶性藥物，武漢遠城科技發展有限公司) 2. 72g煙酰胺(共晶配體，上海晶純試劑有限責任公司)1. 29g共聚維酮VA 64 (高分子載體材料，德國BASF公司)6. 02g實施例7的卡馬西平共晶固體分散體的制備方法為熱熔擠出法，包括以下步驟分別稱取0. 0115mol (2. 72g)卡馬西平，0. 0115mol (1. 29g)煙酰胺和6. 02g共聚維
8酮VA64置于研缽中混合均勻。將熱熔擠出機的加熱熔融區段溫度設定為100-160°C。將物理混合物加入到熱熔擠出機的機筒中，螺桿轉速設定為50-100轉/min，物料在機筒中的停留時間為2 ;3min。熱熔擠出機將物理混合物剪切分散，熔融擠出。熔融物室溫干燥冷卻，粉碎過80目篩即得本實施例的共晶固體分散體。粉末X射線衍射結果顯示藥物以無定形或分子態分散在載體材料中。高效液相色譜檢測結果顯示藥物含量無明顯變化。體外溶出實驗結果表明該共晶固體分散體的藥物累計溶出百分率獲得顯著提高。實施例8卡馬西平共晶固體分散體由以下組分制備而成卡馬西平(難溶性藥物，武漢遠城科技發展有限公司) 2. 72g煙酰胺(共晶配體，上海晶純試劑有限責任公司)1. 29gsoluplus (高分子載體材料，德國BASF公司) 16. 04g實施例8的卡馬西平共晶固體分散體的制備方法為熱熔擠出法，包括以下步驟分別稱取0. 0115mol(2. 72g)卡馬西平，0. 0115mol (1. ^g)煙酰胺和 16.04gSolUplUS置于研缽中混合均勻。將熱熔擠出機的加熱熔融區段溫度設定為 100-160°C。將物理混合物加入到熱熔擠出機的機筒中。螺桿轉速設定為50-100轉/min， 物料在機筒中的停留時間為2 ;3min。熱熔擠出機將物理混合物剪切分散，熔融擠出。熔融物室溫干燥冷卻，粉碎過80目篩即得本實施例的共晶固體分散體。粉末X射線衍射結果(圖幻顯示藥物以無定形或分子態分散在載體材料中。高效液相色譜檢測結果顯示藥物含量無明顯變化。體外溶出實驗結果表明該共晶固體分散體的藥物累計溶出百分率獲得顯著提高(圖6)。
權利要求
1.一種難溶性藥物共晶固體分散體，其特征在于，所述固體分散體由難溶性藥物、共晶配體和高分子載體材料制備而成，所述難溶性藥物和共晶配體的摩爾比為1 2 1，高分子載體材料占所述固體分散體的質量百分含量為10% 90%。
2.根據權利要求1所述的難溶性藥物共晶固體分散體，其特征在于，所述難溶性藥物具有較低水溶性的生物活性物質，具有氫鍵受體和供體基團，能夠與特定的共晶配體通過溶劑法、加熱熔融法、機械研磨法、或加液研磨法形成共晶。
3.根據權利要求1或2所述的難溶性藥物共晶固體分散體，其特征在于，所述難溶性藥物選自吲哚美辛、吡羅昔康、塞來昔布、伊曲康唑、諾氟沙星、吡拉西坦、卡馬西平中的一種或幾種。
4.根據權利要求1所述的難溶性藥物共晶固體分散體，其特征在于，所述共晶配體能與難溶性藥物形成共晶，熔融后以無定形或分子態分散在高分子載體材料中，共晶調節藥物的熔點，從而擴大熔融法和熱熔擠出法制備固體分散體的溫度和載體材料選擇范圍，提高藥物的熱穩定性。
5.根據權利要求1或4所述的難溶性藥物共晶固體分散體，其特征在于，所述共晶配體選自藥學上可接受的煙酰胺、乙醇酸、己二酸、水楊酸、檸檬酸、琥珀酸及能與難溶性藥物形成共晶且共晶熔點低于或高于難溶性藥物的共晶配體中的一種或幾種。
6.根據權利要求1所述的難溶性藥物共晶固體分散體，其特征在于，所述的高分子載體材料選自聚乙二醇類、聚氧乙醇類、聚維酮類、共聚維酮類、羥丙甲纖維素類、羥丙纖維素類、泊洛沙姆類、新型輔料soluplus水溶性高分子材料中的一種或幾種。
7.一種制備權利要求1-6任一項所述難溶性藥物共晶固體分散體的方法，其特征在于，所述方法為共晶-熔融法，包括以下步驟(1)將難溶性藥物和共晶配體混合均勻后，通過溶劑法，加熱熔融法，機械研磨法，或加液研磨制備共晶；(2)將步驟(1)的共晶和高分子載體材料混合均勻，加熱至50-300°C，熔融3-lOmin，干燥冷卻，固化，粉碎過篩即得。
8.一種制備權利要求1-6任一項所述難溶性藥物共晶固體分散體的方法，其特征在于，所述方法為共晶-熱熔擠出法，包括以下步驟(1)將難溶性藥物和共晶配體混合均勻后，通過溶劑法，加熱熔融法，機械研磨法，或加液研磨制備共晶；(2)將步驟(1)的共晶和高分子載體材料混合均勻，加入到熱熔擠出機機筒內，機筒區段溫度設置為50-300°C，螺桿轉速低于300轉/min，物料在機筒內停留2 ^iin后熔融擠出，干燥冷卻，固化，粉碎過篩即得。
9.一種制備權利要求1-6任一項所述的難溶性藥物共晶固體分散體的方法，其特征在于，所述方法為熔融法將難溶性藥物、共晶配體和高分子載體材料混合均勻，加熱至 50-300°C，熔融3-lOmin，干燥冷卻，固化，粉碎過篩即得。
10.一種制備權利要求1-6任一項所述的難溶性藥物共晶固體分散體的方法，其特征在于，所述方法為熱熔擠出法將難溶性藥物、共晶配體和高分子載體材料混合均勻，加入到熱熔擠出機機筒內，機筒區段溫度設置為50-300°C，螺桿轉速低于300轉/min，物料在機筒內停留2 ^iin后熔融擠出，干燥冷卻，固化，粉碎過篩即得。
全文摘要
本發明公開了一種難溶性藥物共晶固體分散體及其制備方法。本發明采用難溶性藥物為活性成分，加入共晶配體和高分子載體材料制備難溶性藥物共晶固體分散體。所述難溶性藥物，共晶配體和高分子載體材料按照一定質量比混合均勻后，通過熔融法、熱熔擠出法制備難溶性藥物共晶固體分散體，提高了難溶性藥物的平衡溶解度和溶出速率。本發明通過加入共晶配體，與難溶性藥物形成共晶，從而調節藥物的熔點，擴大了熔融法、熱熔擠出法制備固體分散體的溫度和高分子載體材料的選擇范圍，有效解決了熔融法、熱熔擠出法易導致藥物熱分解問題。本發明的制備方法可以提高難溶性藥物的口服生物利用度，降低給藥劑量，減少藥物不良反應，生產效率高，適于工業化應用。
文檔編號A61K47/32GK102188365SQ201110121148
公開日2011年9月21日 申請日期2011年5月11日 優先權日2011年5月11日
發明者劉旭, 吳傳斌, 陸明 申請人:中山大學