專利名稱：一種硼替佐米凍干粉針及其制備方法
技術領域：
本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種硼替佐米凍干粉針及其制備方法。
背景技術：
硼替佐米(Bortezomib,PS_341),商品名萬河(Velcade),是由美國Millennium 制藥公司研發的新型抗腫瘤藥物。該藥通過阻斷細胞內多種調控細胞凋亡及信號傳導的蛋白質的降解，導致腫瘤細胞死亡。大量研究發現，硼替佐米對多種腫瘤，尤其是血液腫瘤中的多發性骨髓瘤、套細胞型淋巴瘤及其他B細胞類型淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤有較強的抗腫瘤活性。易文淵等在《蛋白酶體抑制劑逆轉腫瘤多藥耐藥的研究進展》(《國外醫學藥學分冊》,2007年4月，第34卷第2期)中指出，硼酸肽類包括硼替佐米(bortezomib, Velcade , PS-341)、dansyl-phenylalany 1-1 eucyl-boronic acid(DFLB)等，比醒妝類具有更強的蛋白酶體抑制作用。此類抑制劑作用可逆，與活性位點結合與解離的速度均較慢，在體內作用時間長，不易氧化失效，代謝穩定。此外，硼酸肽類比醛肽類更具選擇性，是很弱的硫醇蛋白酶抑制劑。因此，硼酸肽類是比較理想的蛋白酶體抑制劑。其中，PS-341選擇性高，副作用小，是第一個應用于臨床研究的蛋白酶體抑制劑。中國發明專利申請公布說明書CN 101094648A公開了硼替佐米(PS-341)的脂質體制劑，描述了硼酸組合物與脂質體所包載的多元醇發生相互作用后以硼酸酯的形式被包載在脂質體中，在一個實施方案中，脂質體具有親水性聚合物鏈的外覆層，用于治療患者中的惡性腫瘤。中國發明專利申請公布說明書CN 101336893A公開了一種硼替佐米及其拓撲酶抑制劑的緩釋注射劑，其技術方案為含硼替佐米和拓酶抑制劑的緩釋注射劑有緩釋微球和溶媒組成。但是目前并沒有硼替佐米凍干粉針制劑的相關報道，僅有進口注射用粉針上市，規格為Img和3. 5mg，但是該制劑復溶后澄明度較差，且隨著放置時間增加雜質增加很快，給用藥帶來一定的安全隱患。另外硼替佐米溶解度較小，僅為3mg/mL左右，在水中溶解需要較長時間。另外，在生產過程中為了使硼替佐米較快溶解，通常采用加熱、超聲等方法，然而這些方法會導致雜質增加，影響藥物穩定性。
發明內容
為了解決硼替佐米制劑復溶后澄明度較差，也為了解決硼替佐米制劑隨著放置時間增加雜質增加較快的問題，本發明提供了一種硼替佐米凍干粉針，它含有硼替佐米、賦形齊U、抗氧劑和pH調節劑。本發明對硼替佐米凍干粉針中硼替佐米的量進行了優選，優選地，按重量百分數計，上述硼替佐米凍干粉針中硼替佐米的量為O. 1% -O. 3%，更優選地，硼替佐米凍干粉針中硼替佐米的量為O. 1%。本發明對硼替佐米凍干粉針中的賦形劑進行了優選，優選地，上述賦形劑為甘露醇、右旋糖酐、乳糖、葡萄糖中的一種或多種，更優選地，賦形劑為甘露醇。
本發明對硼替佐米凍干粉針中賦形劑的量進行了優選，優選地，按重量百分數計，上述賦形劑的量為3% -10%，更優選地，賦形劑的量為3% -8%本發明對硼替佐米凍干粉針中的抗氧劑進行了優選，優選地，上述抗氧劑為亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉中的一種，更優選地，抗氧劑為亞硫酸氫鈉。本發明對硼替佐米凍干粉針中抗氧劑的量進行了優選，優選地，按重量百分數計，上述抗氧劑的量為O. 02 % -O. I %。本發明對硼替佐米凍干粉針中的pH調節劑進行了優選，優選地，上述pH調節劑為氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉中的一種，更優選地，pH調節劑為O. 5mol/L碳酸鈉溶液、Imol/L氫氧化鈉溶液、ImoI/L碳酸氫鈉溶液中的一種，更優選地，pH調節劑氫氧化鈉，最優選地是，PH調節劑為lmol/L氫氧化鈉溶液。本發明對硼替佐米凍干粉針的pH值進行了優選，優選地，上述硼替佐米凍干粉 針，的pH值為4. 5-6. 7，更優選地，pH值為5. 2-6. 5。本發明還提供了制備硼替佐米凍干粉針方法，它含有如下步驟a.將硼替佐米與賦形劑、抗氧劑混合研磨5-10分鐘，加80%處方量的注射用水，攪拌直至全部溶解，按質量體積比加入O. 1%針用活性炭，攪拌15分鐘，脫炭過濾；b.濾液補加注射用水至全量，攪拌均勻，用pH調節劑調節pH至4. 5-6. 7，藥液經
O.22 μ m微孔濾膜除菌過濾，灌裝于西林瓶中，半加膠塞，放入凍干機中凍干；c.將制品放入凍干機中凍干，先將溫度降至_8°C并保溫90分鐘，之后迅速降溫至_40°C保溫120-240分鐘，冷阱降溫至_40°C后開始抽真空，緩慢提高擱板溫度至_10°C，保溫16-20小時，再次提高擱板溫度至25°C，保溫6-10小時，真空度維持在20_30Pa，制品水分合格凍干結束，凍干箱回填氮氣至常壓，全壓塞出箱，軋蓋、包裝即得。硼替佐米可以與多元醇類如甘露醇、葡萄糖、聚乙二醇等形成硼酸酯，影響其溶解度與溶解速度。但將硼替佐米加入到多元醇溶液中并不能快速反應，需要使用加熱、超聲等方法加快其反應，而加熱會導致硼替佐米降解，雜質增多，超聲時間過長也會出現同樣的問題。本發明將硼替佐米與多元醇類賦形劑混合研磨，兩者在研磨過程中充分混合，加入注射用水后形成均勻的混懸液，攪拌十幾分鐘可以全部溶解，避免了加熱、超聲等方法的使用，可以有效避免藥品雜質在配藥過程中的增大。本發明所提供的硼替佐米凍干粉針的制備方法，可以使硼替佐米較為快速的溶解，解決了配藥時間過長導致的藥液雜質增加問題。在凍干過程的預凍階段，制品通過與擱板的熱傳遞達到降溫預凍的目的，但往往會造成與擱板接觸的瓶底溫度較低，藥液表層溫度較高，藥液上下部分形成一定的溫度梯度，該溫度梯度越大，冰晶生長速度越慢，冰界面由下向上推進的速度越慢，溶液中溶質遷移時間越充足，導致溶質聚集在藥液表層。這樣，上表層的溶質較多，密度較高，底層則溶質較少，結構疏松，制品凍干后上下部分有明顯差別，往往會造成底部萎縮、中間斷層、頂部突起、表面硬殼等問題影響產品質量。另外冰晶生長速度慢會導致冰晶比較粗大，雖然容易凍干但復溶性差，可能導致藥品可見異物、不溶性微粒不合格等問題。本發明采用先將溫度降至_8°C并保溫90分鐘，之后迅速降溫至_40°C保溫120-240分鐘的方法進行預凍，擱板降溫至_8°C時藥液還未凍結，在該溫度下保溫90分鐘可以使上下溫度梯度減小，溶質在藥液中分布均勻，并使制品溫度接近凍結溫度。之后迅速降溫至_40°C可以使產品溫度迅速降低達到凍結溫度，產品迅速結冰，形成的冰晶細小，復溶性好。
綜上，本發明相對于現有技術來說，具有如下突出的優點本發明解決了硼替佐米制劑復溶后澄明度較差，且隨著放置時間增加雜質增加較快的問題。本發明提供的硼替佐米凍干粉針，總雜質小，復溶性和穩定性好，在具體實施例中可以看出本發明所提供的硼替佐米凍干粉針，溶解時間為29 36秒；室溫放置9小時后，總雜質含量不高于I. 27%。通過大量的實驗，本發明優選了硼替佐米凍干粉針制劑的配方及各組分配比，所得的產品為白色疏松塊狀物，復溶后為無色無濁度澄清溶液，復溶后的溶液室溫條件下放置9小時穩定。而且本發明所提供的制備方法使配藥更加快速簡便，并能有效控制配藥過程中雜質的增大。
具體實施例以下通過實施例進一步闡述本發明，但是并不因此將本發明限制在所述的實施例 中。實施例I、硼替佐米凍干粉針稱取3. 5g硼替佐米、105g甘露醇、O. 7g亞硫酸氫鈉，混合研磨8分鐘,加2700mL注射用水，攪拌直至全部溶解，加入2. 7g針用活性炭，攪拌15分鐘，脫炭過濾。濾液補加注射用水至3500mL，攪拌均勻，用lmol/L氫氧化鈉溶液調節pH至6. O。藥液經O. 22 μ m微孔濾膜除菌過濾，灌裝于7mL西林瓶中，每瓶灌裝量為3. 5mL，半加膠塞，放入凍干機中凍干。先將溫度降至_8°C并保溫90分鐘，之后迅速降溫至_40°C保溫180分鐘，冷阱降溫至-40°C后開始抽真空，緩慢提高擱板溫度至-10°C，保溫18小時，再次提高擱板溫度至25°C，保溫8小時，真空度維持在25Pa，制品水分合格后凍干結束，凍干箱回填氮氣至常壓。全壓塞出箱，軋蓋、包裝即得。實施例2、硼替佐米凍干粉針稱取3. 5g硼替佐米、157. 5g右旋糖酐、3. 2g焦亞硫酸鈉，混合研磨5分鐘，加2700mL注射用水，攪拌直至全部溶解，加入2. 7g針用活性炭，攪拌15分鐘，脫炭過濾。濾液補加注射用水至3500mL，攪拌均勻，用lmol/L氫氧化鈉溶液調節pH至6. 5。藥液經O. 22 μ m微孔濾膜除菌過濾，灌裝于7mL西林瓶中，每瓶灌裝量為3. 5mL，半加膠塞，放入凍干機中凍干。先將溫度降至_8°C并保溫90分鐘，之后迅速降溫至_40°C保溫120分鐘，冷阱降溫至-40°C后開始抽真空，緩慢提高擱板溫度至-10°C，保溫16小時，再次提高擱板溫度至25°C，保溫6小時，真空度維持在25Pa，制品水分合格凍干結束，凍干箱回填氮氣至常壓。全壓塞出箱，軋蓋、包裝即得。實施例3、硼替佐米凍干粉針稱取3. 5g硼替佐米、280g賦形劑(該賦形劑為甘露醇和右旋糖酐的混合物)、
2.6g亞硫酸氫鈉，混合研磨8分鐘，加2700mL注射用水，攪拌直至全部溶解，加入2. 7g針用活性炭，攪拌15分鐘,脫炭過濾。濾液補加注射用水至3500mL,攪拌均勻,用O. 5mol/L碳酸鈉溶液調節pH至6. O。藥液經O. 22 μ m微孔濾膜除菌過濾，灌裝于7mL西林瓶中，每瓶灌裝量為3. 5mL，半加膠塞，放入凍干機中凍干。先將溫度降至_8°C并保溫90分鐘，之后迅速降溫至_40°C保溫200分鐘，冷阱降溫至_40°C后開始抽真空，緩慢提高擱板溫度至-10°C，保溫16小時，再次提高擱板溫度至250C，保溫6小時，真空度維持在30Pa，制品水分合格凍干結束，凍干箱回填氮氣至常壓。全壓塞出箱，軋蓋、包裝即得。實施例4、硼替佐米凍干粉針稱取10. 5g硼替佐米、350g乳糖、3. 5g硫代硫酸鈉，混合研磨5分鐘，加2700mL注射用水，攪拌直至全部溶解，加入2. 7g針用活性炭，攪拌15分鐘，脫炭過濾。濾液補加注射用水至3500mL，攪拌均勻，用lmol/L碳酸氫鈉溶液調節pH至5. 2。藥液經O. 22 μ m微孔濾膜除菌過濾，灌裝于7mL西林瓶中，每瓶灌裝量為5mL，半加膠塞，放入凍干機中凍干。先將溫度降至_8°C并保溫90分鐘，之后迅速降溫至_40°C保溫240分鐘，冷阱降溫至-40°C后開始抽真空，緩慢提高擱板溫度至-10°C，保溫20小時，再次提高擱板溫度至25°C，保溫10小時，真空度維持在25Pa，制品水分合格凍干結束，凍干箱回填氮氣至常壓。全壓塞出箱，軋蓋、包裝即得。
實施例5、硼替佐米凍干粉針稱取7g硼替佐米、105g葡萄糖、3. 2g亞硫酸氫鈉，混合研磨7分鐘，加2700mL注射用水，攪拌直至全部溶解，加入2. 7g針用活性炭，攪拌15分鐘，脫炭過濾。濾液補加注射用水至3500mL，攪拌均勻，用lmol/L氫氧化鈉溶液調節pH至6. 7。藥液經O. 22 μ m微孔濾膜除菌過濾，灌裝于7mL西林瓶中，每瓶灌裝量為3. 5mL，半加膠塞，放入凍干機中凍干。先將溫度降至_8°C并保溫90分鐘，之后迅速降溫至_40°C保溫240分鐘，冷阱降溫至-40°C后開始抽真空，緩慢提高擱板溫度至-10°C，保溫20小時，再次提高擱板溫度至25°C，保溫10小時，真空度維持在20Pa，制品水分合格凍干結束，凍干箱回填氮氣至常壓。全壓塞出箱，軋蓋、包裝即得。實施例6、硼替佐米凍干粉針稱取7g硼替佐米、210g賦形劑(該賦形劑為葡萄糖、乳糖和甘露醇的混合物)、
3.2g亞硫酸氫鈉，混合研磨10分鐘，加2700mL注射用水，攪拌直至全部溶解，加入2. 7g針用活性炭，攪拌15分鐘，脫炭過濾。濾液補加注射用水至3500mL，攪拌均勻，用lmol/L氫氧化鈉溶液調節pH至4. 5。藥液經O. 22 μ m微孔濾膜除菌過濾，灌裝于7mL西林瓶中，每瓶灌裝量為3. 5mL，半加膠塞，放入凍干機中凍干。先將溫度降至-8V并保溫90分鐘，之后迅速降溫至_40°C保溫240分鐘，冷阱降溫至-40°C后開始抽真空，緩慢提高擱板溫度至-10°C，保溫20小時，再次提高擱板溫度至25°C，保溫10小時，真空度維持在20Pa，制品水分合格凍干結束，凍干箱回填氮氣至常壓。全壓塞出箱，軋蓋、包裝即得。 實施例7、硼替佐米凍干粉針(對比例)稱取3. 5g硼替佐米、35g甘露醇，混合研磨10分鐘，加2700mL注射用水，攪拌直至全部溶解，加入2. 7g針用活性炭，攪拌15分鐘，脫炭過濾。濾液補加注射用水至3500mL，攪拌均勻，藥液經O. 22 μ m微孔濾膜除菌過濾，灌裝于7mL西林瓶中，每瓶灌裝量為3. 5mL,半加膠塞，放入凍干機中凍干。先將溫度降至_8°C并保溫90分鐘，之后迅速降溫至_40°C保溫180分鐘，冷阱降溫至-40°C后開始抽真空，緩慢提高擱板溫度至-10°C，保溫20小時，再次提高擱板溫度至25°C，保溫8小時，真空度維持在25Pa，制品水分合格凍干結束，凍干箱回填氮氣至常壓。全壓塞出箱，軋蓋、包裝即得。實施例8、硼替佐米凍干粉針的產品比較本發明所提供的產品(實施例1-5)與對比產品(實施例7)的比較，主要比較指標為完全溶解所需時間(均以3. 5mL氯化鈉注射液溶解)與復溶后室溫放置0、3、6、9小時時的總雜質大小，結果見表I。表I.本發明產品復溶性、穩定性以及總雜質與對照產品的比較
權利要求
1.一種硼替佐米凍干粉針，其特征在于，它含有硼替佐米、賦形劑、抗氧劑和PH調節劑。
2.根據權利要求I所述的硼替佐米凍干粉針，其特征在于，按重量百分數計，它含有的硼替佐米的量為O. 1% -O. 3%。
3.根據權利要求I所述的硼替佐米凍干粉針，其特征在于，所述的賦形劑為甘露醇、右旋糖酐、乳糖、葡萄糖中的一種或多種。
4.根據權利要求I或3所述的硼替佐米凍干粉針，其特征在于，按重量百分數計，它含有的賦形劑的量為3% -10%。
5.根據權利要求I所述的硼替佐米凍干粉針，其特征在于，所述的抗氧劑為亞硫酸氫納、焦亞硫Ife納、硫代硫Ife納中的一種。
6.根據權利要求I或5所述的硼替佐米凍干粉針，其特征在于，按重量百分數計，它含有的抗氧劑的量為O. 02% -O. 1%。
7.根據權利要求I所述的硼替佐米凍干粉針，其特征在于，所述的pH調節劑為氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉中的一種。
8.根據權利要求I所述的硼替佐米凍干粉針，其特征在于，它的PH值為4.5-6. 7。
9.一種制備如權利要求I所述的硼替佐米凍干粉針的方法，其特征在于，它含有如下步驟 a.將硼替佐米與賦形劑、抗氧劑混合研磨5-10分鐘，加80%處方量的注射用水，攪拌直至全部溶解，按質量體積比加入O. 1%針用活性炭，攪拌15分鐘，脫炭過濾； b.濾液補加注射用水至全量，攪拌均勻，用pH調節劑調節pH至4.5-6. 7，藥液經O.22 μ m微孔濾膜除菌過濾，灌裝于西林瓶中，半加膠塞，放入凍干機中凍干； c.將制品放入凍干機中凍干，先將溫度降至_8°C并保溫90分鐘，之后迅速降溫至_40°C保溫120-240分鐘，冷阱降溫至_40°C后開始抽真空，緩慢提高擱板溫度至_10°C，保溫16-20小時，再次提高擱板溫度至25°C，保溫6-10小時，真空度維持在20_30Pa，制品水分合格凍干結束，凍干箱回填氮氣至常壓，全壓塞出箱，軋蓋、包裝即得。
全文摘要
本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種硼替佐米凍干粉針及其制備方法。針對硼替佐米制劑復溶后澄明度較差、以及硼替佐米制劑隨著放置時間增加雜質增加較快的問題，本發明提供了一種硼替佐米凍干粉針，它含有硼替佐米、賦形劑、抗氧劑和pH調節劑，所得制劑復溶性好，溶解時間為29～36秒，同時該制劑室溫放置9小時后，總雜質含量不高于1.27％，具有較好的穩定性，有助于增加用藥安全性。
文檔編號A61K38/05GK102784114SQ20111013428
公開日2012年11月21日 申請日期2011年5月14日 優先權日2011年5月14日
發明者馮中, 趙志全, 趙震震 申請人:山東新時代藥業有限公司