專利名稱：鹽酸格拉司瓊凍干片及其制備方法
技術領域：
本發明涉及一種鹽酸格拉司瓊凍干片及其制備方法，特別涉及一種采用冷凍干燥法制備的鹽酸格拉司瓊凍干片。
背景技術：
化療、放療是腫瘤治療的重要方法和有效手段，但是有20% 30%的患者在接受化療、放療的同時會出現惡心和嘔吐的現象，患者常因不能耐受而減少甚至中止治療。20世紀90年代發展起來的高度選擇性5-HT3受體拈抗劑在腫瘤化療、放療過程中用于止吐，作用確切可靠，毒副作用低，臨床日趨普及，被公認為是止吐療法上的突破性進步。鹽酸格拉司瓊是一種強效高選擇性外周和中樞神經系統5-HT3受體拈抗劑，它對外周和中樞神經系統5-HT3受體具有高度選擇性，它的抗嘔吐機理是高度選擇地阻斷腹部迷走神經末神經元，以及第四腦室化學催吐感受區和腸粘膜嗜鉻細胞上的5-HT3受體，從而抑制化療和放療弓I起的惡心和嘔吐，還用于治療手術麻醉后的惡心和嘔吐。它無普通止吐藥常見的錐體外系不良反應，對大部分病人在治療前給予單一劑量即預防惡心或嘔吐， 既方便又經濟，并能提高病人依從性。目前國內已獲批的鹽酸格拉司瓊的劑型有片劑、膠囊、分散片、口腔崩解片、注射液。靜注給藥對于長期用于腫瘤化療、放療引起嘔吐的治療極不方便，患者的依從性極差， 從方便和可接受性的角度考慮，口服治療是需要的，口服更易通過近端腸粘膜吸收，更接近外周5-HT3受體的位置，進而在受體部位產生一個比靜脈注射更高的藥物濃度，對順鉬所致的嘔吐，有趨勢表明口服給藥比靜脈更有效；片劑、膠囊、分散片則不適合老年人、兒童、 臥床體位難變動等存在吞咽困難的患者，尤其不適合惡心、嘔吐患者的服用；口腔崩解片是近年來發展起來的一種新劑型，服用時無需用水，在口內遇到唾液迅速溶解，為老年人、兒童、臥床體位難變動等存在吞咽困難患者的服藥提供了極大的便利，尤其對于腫瘤化療、放療引起的嘔吐的長期治療，提高了患者的用藥依從性，可以更充分的發揮藥物的治療作用。 在國內口腔崩解片的制備技術起步比較晚，目前大多采用直接壓片法來制備口腔崩解片， 但由于該方法中主要是通過使用崩解劑而使得制劑在口腔中迅速崩解，而大多數的崩解劑不溶于水，因此采用該法制備的口腔崩解片口嘗后常常會有沙礫感，從而影響患者服用時的口感和順應性；而且制劑的崩解也會很慢。而采用冷凍干燥法制備的時，一般不需要加入崩解劑，所采用的輔料都是水溶性的，使得制劑在口腔中可以迅速崩解、無沙礫感，從而克服了采用直接壓片法制備的口腔崩解片在口腔中崩解慢、沙礫感的缺點。此外，通過志愿者口腔粘膜滲透試驗研究發現，在人口腔中，本發明所制備的鹽酸格拉司瓊凍干片具有較大的粘膜滲透率，從而說明其可以通過口腔粘膜進行吸收，迅速起效，減小首過效應。通過臨床試驗，本發明人驚奇的發現與普通片和采用壓制法制備的鹽酸格拉司瓊口腔崩解片相比，本發明制備有特定輔料以及輔料與鹽酸格拉司瓊特定用量比例的的鹽酸格拉司瓊凍干片的生物利用度提高、副作用明顯降低、在療效上也有所提高。中國專利CN1621040A公開了一種止吐藥鹽酸格拉司瓊片劑及其制備方法，以甘露醇、蔗糖、明膠、羥乙基纖維素為輔料，采用冷凍干燥法來制備鹽酸格拉司瓊口腔崩解片。 但以明膠作為輔料存在許多弊端明膠多來源于動物膠原組織的蛋白水解物，由于近年來， 瘋牛病、口蹄疫和羊騷病等動物源性疾病的出現，使明膠的安全性受到了越來越多的質疑， 來源于動物的明膠制品也是素食主義者所難以接受的，而來源于豬的明膠替代品在穆斯林和其他一些宗教信仰人群中也很難得到認同；由于明膠需要加熱才能充分溶解，使得使用明膠為輔料的生產工藝中必須有加熱工序，從而延長了制備時間，而且也增加了生產成本； 明膠在升華干燥過程中，易在未完全干燥的制劑表面形成一層致密的薄膜，阻礙水份從制劑內部進一步升華干燥，從而使得產品的后續干燥較為困難，延長了生產周期，增加了生產成本。而且其每個制劑單位的輔料用量很大，會影響其崩解和口感，并也會使得成本增加。中國專利CN100479809C中公開了采用冷凍干燥法制備的鹽酸格拉司瓊口腔崩解片的一種配方，但該配方存在很多不足。采用本發明的配方所制備的鹽酸格拉司瓊凍干片與已公開的配方制得的制劑相比，生物利用度提高、副作用明顯降低、在療效上也有所提高，具有顯著的臨床優勢。
發明內容
本發明所要解決的技術問題是鹽酸格拉司瓊生物利用度低，副作用明顯的缺點， 以及采用明膠作為粘合劑時生產工序復雜、干燥困難等不足。為了制備生物利用度高，副作用小，療效增強的鹽酸格拉司瓊的制劑，本申請提供了一種能改進現有技術存在的缺陷的鹽酸格拉司瓊凍干片的處方和制備方法，通過采用適宜的輔料以及輔料與鹽酸格拉司瓊的特定用量配比，制備得到了生物利用度較高、副作用明顯降低、在療效上也有所提高的鹽酸格拉司瓊凍干片，且生產過程中無加熱工序，產品易于干燥，生產周期短，生產成本低，整個生產簡單易控，易于工業化穩定生產。本發明人通過大量的實驗，確定了本發明的輔料及其與鹽酸格拉司瓊的用量比例和工藝。通過志愿者口腔粘膜滲透試驗、生物等效性試驗以及臨床試驗發現采用本發明的輔料及其與鹽酸格拉司瓊的用量比例和工藝制備的鹽酸格拉司瓊凍干片存在口腔粘膜吸收，起效迅速，并且驚奇的發現與普通片、采用壓制法制備的鹽酸格拉司瓊口腔崩解片和采用已公開配方所制備的鹽酸格拉司瓊口腔崩解片相比，本發明制備的鹽酸格拉司瓊凍干片的生物利用度提高、副作用明顯降低、在療效上也有所提高。本發明涉及的鹽酸格拉司瓊凍干片，包含鹽酸格拉司瓊，骨架支持劑，粘合劑，以及其它輔料。其中其它輔料為甜味劑或芳香劑或同時包含甜味劑與芳香劑。本發明的鹽酸格拉司瓊凍干片各組分的重量百分比如下
組分重量百分比
鹽酸格拉司瓊0.3-60%
骨架支持劑3-90%
粘合劑4-95%其余為甜味劑或芳香劑或甜味劑與芳香劑，其中各組分重量百分比之和為100%。優選的各組份的重量百分比如下
7組分重量百分比
鹽酸格拉司瓊0.63-47.26%
骨架支持劑6^6-85.91%
粘合劑9.53-89.77%其余為甜味劑或芳香劑或甜味劑與芳香劑，其中各組分重量百分比之和為100%。最優選的各組份的重量百分比如下
組分重量百分比
鹽酸格拉司瓊3.15-19.75%
骨架支持劑26.13-41.84%
粘合劑42.33巧6.87%其余為甜味劑或芳香劑或甜味劑與芳香劑，其中各組分重量百分比之和為100%。本發明所述的骨架支持劑可以是制備口腔崩解片時本領域技術人員所知的起骨架支持作用的輔料，優選甘氨酸、甘露醇、山梨醇、麥芽糖醇、木糖醇、乳糖醇、赤蘚糖醇、異麥芽糖醇、右旋糖酐、木糖、棉籽糖、麥芽糖、葡萄糖、半乳糖、海藻糖、糊精、羥丙基環糊精、 磷酸鈉、氯化鈉、硅酸鋁或以上骨架劑的混合物，特別優選的是甘露醇、赤蘚糖醇、右旋糖酐、甘氨酸或它們的混合物，最優選的是甘氨酸或甘露醇或其混合物；所述的粘合劑可以是制備口腔崩解片時本領域技術人員所知的粘合劑，優選普魯蘭、海藻酸鹽、纖維素及其衍生物、透明質酸、改性淀粉、聚乙烯醇、殼聚糖或它們的混合物，特別優選的是普魯蘭、海藻酸鹽、纖維素及其衍生物或它們的混合物，最優選的是普魯蘭或海藻酸鹽或其混合物；所述的甜味劑是安賽蜜、三氯蔗糖、阿司帕坦、蔗糖等天然或人工合成的甜味劑中的一種或幾種； 所述的芳香劑是薄荷、甜橙、菠蘿、草莓等天然或人工合成的芳香劑中的一種或幾種。本發明的鹽酸格拉司瓊凍干片的制備方法為采用冷凍干燥法制備，在該制備工藝的預凍溫度對凍干片影響的研究中發現，預凍溫度對凍干片的外觀影響較大，當溫度過高時，制得的凍干片表面粗糙；當溫度過低時，則工業化生產過程中能耗較高；在預凍時間對凍干片影響的研究中發現，當時間太短，溶液未凍實，則會在干燥過程中出現鼓泡現象，也會造成凍干片體積的縮小；當時間太長，則會造成能源的浪費；在冷凍干燥過程對凍干片影響的研究中發現，冷凍干燥過程對于凍干片的含水量、成型性、微觀結構、崩解性能均有較大的影響。我們通過大量的實驗研究最終確定冷凍干燥法制備鹽酸格拉司瓊凍干片時的預凍溫度、時間以及冷凍干燥過程的溫度、時間，其中鹽酸格拉司瓊凍干片的制備方法中， 預凍溫度為_40°C _170°C，預凍時間為1 60min ；冷凍干燥溫度為_30°C 30°C ；冷凍干燥時間為1 IOh ；冷凍干燥過程中的真空度為0. Olmbar IOmbar。本發明所述的鹽酸格拉司瓊凍干片的制備方法包括如下步驟(a)基質液的配制將鹽酸格拉司瓊、骨架支持劑、粘合劑及其它輔料溶解于純化水中，形成基質液；(b)脫氣對上述(a)步驟制備得到的基質液進行脫氣；(c)注模將步驟(b)經過脫氣處理的基質液注入模具中；(d)預凍將步驟(C)中注有基質液的模具進行預凍；(e)冷凍干燥將(d)得到的制劑冷凍干燥，除去溶劑，即得。本發明優選的所述的鹽酸格拉司瓊凍干片的制備方法為
(a)基質液的配制將0. 3-60%鹽酸格拉司瓊、3-90%骨架支持劑、4-95%粘合劑及其它輔料溶解于純化水中，形成基質液；(b)脫氣對上述(a)步驟制備得到的基質液進行脫氣；(c)注模將步驟(b)經過脫氣處理的基質液注入模具中；(d)預凍將步驟(C)中注有基質液的模具進行預凍；(e)冷凍干燥將(d)得到的制劑冷凍干燥，除去溶劑，即得。本發明的鹽酸格拉司瓊凍干片各組分的重量百分比如下鹽酸格拉司瓊0.3-60%甘氨酸或甘露醇或其混合物 3-90%普魯蘭或海藻酸鈉或其混合物4-95%其余為甜味劑或芳香劑或甜味劑與芳香劑，其中各組分重量百分比之和為100%。優選本發明的鹽酸格拉司瓊凍干片，由以下重量百分比的組分組成鹽酸格拉司瓊0.63-47. %甘氨酸或甘露醇或其混合物 6.56-85.91%普魯蘭或海藻酸鈉或其混合物9.53-89.77%其余為甜味劑或芳香劑或甜味劑與芳香劑，其中各組分重量百分比之和為100%。最優選本發明的鹽酸格拉司瓊凍干片，由以下重量百分比的組分組成鹽酸格拉司瓊3.15-19.75%甘氨酸或甘露醇或其混合物 26.13-41.84%普魯蘭或海藻酸鈉或其混合物42.33-56.87%其余為甜味劑或芳香劑或甜味劑與芳香劑，其中各組分重量百分比之和為100%。本發明制劑特別優選的配方由以下重量百分比的組分組成鹽酸格拉司瓊7.51%甘氨酸或甘露醇或其混合物 29.49%普魯蘭或海藻酸鈉或其混合物56.30%其余為甜味劑或芳香劑或甜味劑與芳香劑，其中各組分重量百分比之和為100%。本發明所述的鹽酸格拉司瓊凍干片的制備方法為(a)基質液的配制將鹽酸格拉司瓊、甘氨酸或甘露醇或其混合物、普魯蘭或海藻酸鈉或其混合物以及甜味劑或芳香劑或甜味劑與芳香劑混合，向其中加入適量純化水使充分溶解，形成均一溶液；(b)脫氣將(a)步驟的溶液進行脫氣；(c)注模將(b)步驟脫氣后的溶液注入模具中；(d)預凍將(c)步驟中的注有溶液的模具在溫度為-40°C -170°C的條件下預凍 1 60min ；(e)然后將模具轉入凍干機中，在0. Olmbar IOmbar壓力、_30°C至30°C的條件下冷凍干燥1 I0h，即得到本發明的鹽酸格拉司瓊凍干片，上述方法中預凍步驟之后轉入凍干機之前還可加入冰晶孵化的步驟，即將預凍后的注有溶液的模具，放入-5V -60°C的低溫環境中，時間為0. 5 15h。本發明的鹽酸格拉司瓊凍干片由下述重量百分比的組分制成
鹽酸格拉司瓊0.07-2.84%
甘氨酸或甘露醇或其混合物0.46-10.48%
普魯蘭或海藻酸鈉或其混合物0.63-10.58%
甜味劑0-1.00%
芳香劑0-1.00%
純化水74.10-98.84%其中各組分重量百分比之和為100%。本發明優選的鹽酸格拉司瓊凍干片由下述重量百分比的組分制成
鹽酸格拉司瓊0.14-2.24%
甘氨酸或甘露醇或其混合物1-10.00%
普魯蘭或海藻酸鈉或其混合物1.5-10.00%
甜味劑0-1.00%
芳香劑0-1.00%
純化水75.76-97J6%其中各組分重量百分比之和為100%。本發明最優選的鹽酸格拉司瓊凍干片由下述重量百分比的組分制成
鹽酸格拉司瓊0.14-2.24%
甘氨酸或甘露醇或其混合物1.80-3.50%
普魯蘭或海藻酸鈉或其混合物2.20-4.80%
甜味劑0-0.40%
芳香劑0-0.40%
純化水88.66-9536%其中各組分重量百分比之和為100%。本發明的鹽酸格拉司瓊凍干片由下述重量份的組分制成
鹽酸格拉司瓊14-568份
甘氨酸或甘露醇或其混合物92-2096份普魯蘭或海藻酸鈉或其混合物126-2116份
甜味劑0-200份
芳香劑0-200份
純化水14820-19768份。本發明優選的鹽酸格拉司瓊凍干片由下述重量份的組分制成
鹽酸格拉司瓊28-448份
甘氨酸或甘露醇或其混合物200-2000份
普魯蘭或海藻酸鈉或其混合物300-2000份
甜味劑0-200份
芳香劑0-200份
純化水15152-19472份。
本發明最優選的鹽酸格拉司瓊凍干片由下述重量份的組分制成
鹽酸格拉司瓊28-448份
甘氨酸或甘露醇或其混合物360-700份普魯蘭或海藻酸鈉或其混合物440-960份
甜味劑0-80份
芳香劑0-80份
純化水17732-19112份。本發明優選的配方由下述重量份的組分制成
鹽酸格拉司瓊 112份甘氨酸440份
普魯蘭840份
甜味劑50份
芳香劑50份
純化水18508份。本發明最優選的配方由下述重量的組分制成
鹽酸格拉司瓊 1.12g 甘氨酸4.40g
普魯蘭8.40g
安賽蜜0.50g
菠蘿香精0.50g
純化水185.08g共制成1000片。其制備方法為將鹽酸格拉司瓊、甘氨酸或甘露醇或其混合物、普魯蘭或海藻酸鈉或其混合物以及甜味劑、芳香劑溶解于純化水中，混合使成為均一溶液；將溶液進行脫氣后，精確注入模具中；在-40°C -170°C的條件下預凍1 60min后，轉入凍干機中，在 0. Olmbar IOmbar壓力、-30°C至30°C的條件下冷凍干燥1 10h，即得到本發明的鹽酸格拉司瓊凍干片；上述方法中預凍步驟之后轉入凍干機之前還可加入冰晶孵化的步驟，即將預凍后的注有溶液的模具，放入-5V _60°C的低溫環境中，時間為5 15h。本發明提供的鹽酸格拉司瓊凍干片，輔料用量較少，且由于不使用崩解劑，所采用的輔料全部都是水溶性的，崩解的原理是通過制劑中溶劑干燥后留下的多孔隙性，使得制劑在口腔中崩解后，藥物以及輔料能快速且完全分散于唾液中，從而克服了直接壓片法制備的口腔崩解制劑在口腔中有沙礫感的缺陷。本發明的鹽酸格拉司瓊凍干片具有如下優點1、口感良好，服用方便本發明的鹽酸格拉司瓊凍干片用料簡單，口感良好，無沙礫感；不必用水送服，唾液即可使其崩解或溶解，尤其適用于老人、小兒、吞咽困難的病人及取水不便者服藥。2、輔料不具動物源性，生產簡單易控本發明的鹽酸格拉司瓊凍干片所用輔料不具動物源性，提高了素食主義者和部分宗教信仰者服藥的適從性；生產過程中無加熱工序，
11產品易于干燥，生產周期短，生產成本低。3、吸收快，避免肝臟的首過效應本發明制備的鹽酸格拉司瓊凍干片在口中迅速崩解，有相當部分經口腔吸收，因而起效快，首過效應小。4、生物利用度提高從動物體內生物等效性試驗結果來看，本發明制備的鹽酸格拉司瓊凍干片與普通片、采用壓制法制備的鹽酸格拉司瓊口腔崩解片和采用已公開配方所制備的鹽酸格拉司瓊口腔崩解片相比，Cmax和AUCVt均顯著增大，生物利用度提高。5、胃腸道刺激小本發明制備的鹽酸格拉司瓊凍干片在藥物到達胃腸道之前能迅速崩解并分散成細微的顆粒，造成藥物在胃腸道大面積分布，吸收點增多，從而降低了藥物對胃腸道的局部刺激。6、副作用小，療效提高經臨床試驗令人驚奇的發現證明本發明制備的鹽酸格拉司瓊凍干片與普通片、采用壓制法制備的鹽酸格拉司瓊口腔崩解片和采用已公開配方所制備的鹽酸格拉司瓊口腔崩解片相比，副作用顯著降低，療效有所增加。本發明提供的鹽酸格拉司瓊凍干片口感好、體積小、片重適中、不易破碎、制備工藝簡單、起效快、副作用小、療效高、適合工業化大生產。
圖1給予R6和Rl后的血藥濃度-時間曲線圖2給予R6和R2后的血藥濃度-時間曲線圖3給予R6和R3后的血藥濃度-時間曲線圖4給予R6和R4后的血藥濃度-時間曲線圖5給予R6和R5后的血藥濃度-時間曲線圖6給予R6和Tl后的血藥濃度-時間曲線圖7給予R6和T2后的血藥濃度-時間曲線圖8給予R6和T3后的血藥濃度-時間曲線圖9給予R6和T4后的血藥濃度-時間曲線圖10給予R6和T5后的血藥濃度-時間曲線圖11給予R6和T6后的血藥濃度-時間曲線圖12給予R6和T7后的血藥濃度-時間曲線圖13給予R6和T8后的血藥濃度-時間曲線圖14給予R6和T9后的血藥濃度-時間曲線圖15給予R6和TlO后的血藥濃度-時間曲線圖16給予R6和Tll后的血藥濃度-時間曲線圖17給予R6和T12后的血藥濃度-時間曲線圖18給予R6和T13后的血藥濃度-時間曲線圖19給予R6和T14后的血藥濃度-時間曲線圖20給予R6和T15后的血藥濃度-時間曲線圖21給予R6和T16后的血藥濃度-時間曲線圖22給予R6和T17后的血藥濃度-時間曲線圖23給予R6和T18后的血藥濃度-時間曲線
圖M給予R6和T19后的血藥濃度-時間曲線圖25給予R6和T20后的血藥濃度-時間曲線圖沈給予R6和T21后的血藥濃度-時間曲線圖27給予R6和T22后的血藥濃度-時間曲線
具體實施例方式下面通過實施例詳細的說明本發明，但本發明不應該被解釋為僅限于此。實施例1本發明制劑配方由以下組分組成
鹽酸格拉司瓊 1.12g 甘氨酸4.40g
普魯蘭8.40g
安賽蜜0.50g
菠蘿香精0.50g
純化水185.08g共制成1000片具體的制備方法如下所述將鹽酸格拉司瓊、甘氨酸、普魯蘭、安賽蜜、菠蘿香精混合均勻，向其中加入處方量的純化水，混合使成為均一溶液；將溶液進行真空脫氣后，精確注入模具中；在_40°C _170°C的條件下預凍1 60min后，轉入凍干機中，在0. Olmbar IOmbar壓力、_30°C至30°C的條件下冷凍干燥1 10h，即得到本發明的鹽酸格拉司瓊凍干片；上述方法中預凍步驟之后轉入凍干機之前還可加入冰晶孵化的步驟，即將預凍后的注有溶液的模具，放入_5°C _60°C的低溫環境中，時間為0. 5 15h。實施例2本發明制劑配方由以下組分組成
鹽酸格拉司瓊 1.12g 甘露醇4.40g
普魯蘭8.40g
阿司帕坦0.35g
甜橙香精0.50g
純化水185.23g共制成1000片具體的制備方法如下所述將上述用量的鹽酸格拉司瓊、甘露醇、普魯蘭、阿司帕坦、甜橙香精混合均勻，向其中加入處方量的純化水，混合使成為均一溶液；其余制備方法同實施例1。實施例3本發明制劑配方由以下組分組成鹽酸格拉司瓊1.12g
甘氨酸lO.OOg
海藻酸鈉12.00g
三氯蔗糖0.20g
純化水176.68g共制成1000片具體的制備方法如下所述將上述用量的鹽酸格拉司瓊、甘氨酸、海藻酸鈉、三氯蔗糖混合均勻，向其中加入處方量的純化水，混合使成為均一溶液；其余制備方法同實施例
Io實施例4本發明制劑配方由以下組分組成
鹽酸格拉司瓊4.48g
甘氨酸1.50g
甘露醇0.50g
普魯蘭lO.OOg
海藻酸鈉lO.OOg
蔗糖2.00g
薄荷香精2.00g
純化水169.52g共制成1000片具體的制備方法如下所述將上述用量的鹽酸格拉司瓊、甘氨酸、甘露醇、普魯蘭、 海藻酸鈉、蔗糖、薄荷香精混合均勻，向其中加入處方量的純化水，混合使成為均一溶液；其余制備方法同實施例1。實施例5本發明制劑配方由以下組分組成
鹽酸格拉司瓊2.24g
甘氨酸4.40g
普魯蘭9.00g
安賽蜜0.60g
菠蘿香精0.60g
純化水183.16g共制成1000片具體的制備方法如下所述將上述用量的鹽酸格拉司瓊、甘氨酸、普魯蘭、安賽蜜、 菠蘿香精混合均勻，向其中加入處方量的純化水，混合使成為均一溶液；其余制備方法同實施例1。實施例6本發明制劑配方由以下組分組成鹽酸格拉司瓊 1.12g 甘露醇8.00g
普魯蘭6.00g
海藻酸鈉4.00g
薄荷香精0.20g
純化水180.68g共制成1000片具體的制備方法如下所述將上述用量的鹽酸格拉司瓊、甘露醇、普魯蘭、海藻酸鈉、薄荷香精混合均勻，向其中加入處方量的純化水，混合使成為均一溶液；其余制備方法同實施例1。實施例7本發明制劑配方由以下組分組成
鹽酸格拉司瓊 0.28g 甘氨酸12.00g
甘露醇8.00g
普魯蘭2.00g
海藻酸鈉l.OOg
純化水176.72g共制成1000片具體的制備方法如下所述將上述用量的鹽酸格拉司瓊、甘氨酸、甘露醇、普魯蘭、 海藻酸鈉混合均勻，向其中加入處方量的純化水，混合使成為均一溶液；其余制備方法同實施例1。實施例8本發明制劑配方由以下組分組成
鹽酸格拉司瓊 4.48g 甘氨酸7.00g
普魯蘭9.60g
蔗糖0.80g
甜橙香精0.80g
純化水177.32g共制成1000片具體的制備方法如下所述將上述用量的鹽酸格拉司瓊、甘氨酸、普魯蘭、蔗糖、甜橙香精混合均勻，向其中加入處方量的純化水，混合使成為均一溶液；其余制備方法同實施例1。實施例9本發明制劑配方由以下組分組成CN 102451170 A 說明書 11/25 頁
鹽酸格拉司瓊1.12g
甘氨酸2.50g
甘露醇2.50g
普魯蘭6.00g
海藻酸鈉2.00g
三氯蔗糖0.12g
薄荷香精0.12g
純化水185.64g共制成1000片具體的制備方法如下所述將上述用量的鹽酸格拉司瓊、甘氨酸、甘露醇、普魯蘭、 海藻酸鈉、三氯蔗糖、薄荷香精混合均勻，向其中加入處方量的純化水，混合使成為均一溶液；其余制備方法同實施例1。實施例10本發明制劑配方由以下組分組成
鹽酸格拉司瓊0.28g
甘氨酸l.OOg
右旋糖酐l.OOg
普魯蘭20.00g
純化水177.72g共制成1000片具體的制備方法如下所述將上述用量的鹽酸格拉司瓊、甘氨酸、右旋糖酐、普魯蘭混合均勻，向其中加入處方量的純化水，混合使成為均一溶液；其余制備方法同實施例
Io實施例11本發明制劑配方由以下組分組成
鹽酸格拉司瓊0J6g
甘氨酸2.00g
甘露醇2.20g
普魯蘭5.60g三氯蔗糖0.06g
薄荷香精0.06g
純化水189.52g共制成1000片具體的制備方法如下所述將上述用量的鹽酸格拉司瓊、甘氨酸、甘露醇、普魯蘭、 三氯蔗糖、薄荷香精混合均勻，向其中加入處方量的純化水，混合使成為均一溶液；其余制備方法同實施例1。實施例12本發明制劑配方由以下組分組成鹽酸格拉司瓊0.28g
甘氨酸3.60g
普魯蘭5.00g
純化水191.12g共制成1000片具體的制備方法如下所述將上述用量的鹽酸格拉司瓊、甘氨酸、普魯蘭混合均勻，向其中加入處方量的純化水，混合使成為均一溶液；其余制備方法同實施例1。實施例13本發明制劑配方由以下組分組成
鹽酸格拉司瓊0J6g
甘露醇4.00g
普魯蘭2.40g
海藻酸鈉2.00g
阿司帕坦0.20g
甜橙香精0.40g
純化水190.44g共制成1000片具體的制備方法如下所述將上述用量的鹽酸格拉司瓊、甘露醇、普魯蘭、海藻酸鈉、阿司帕坦、甜橙香精混合均勻，向其中加入處方量的純化水，混合使成為均一溶液；其余制備方法同實施例1。實施例14本發明制劑配方由以下組分組成
鹽酸格拉司瓊4.48g
甘露醇2.00g
海藻酸鈉3.OOg
純化水190.52g共制成1000片具體的制備方法如下所述將上述用量的鹽酸格拉司瓊、甘露醇、海藻酸鈉混合均勻，向其中加入處方量的純化水，混合使成為均一溶液；其余制備方法同實施例1。實施例15本發明制劑配方由以下組分組成
鹽酸格拉司瓊2.24g
甘氨酸4.00g
甘露醇5.00g
普魯蘭lO.OOg
海藻酸鈉3.OOg
三氯蔗糖0.20g
草莓香精0.30g
純化水175.26g
17
共制成1000片具體的制備方法如下所述將上述用量的鹽酸格拉司瓊、甘氨酸、甘露醇、普魯蘭、 海藻酸鈉、三氯蔗糖、草莓香精混合均勻，向其中加入處方量的純化水，混合使成為均一溶液；其余制備方法同實施例1。實施例16本發明制劑配方由以下組分組成
鹽酸格拉司瓊 0J6g 甘氨酸4.00g
普魯蘭6.00g
安賽蜜0.20g
菠蘿香精0.20g
純化水189.04g共制成1000片具體的制備方法如下所述將上述用量的鹽酸格拉司瓊、甘氨酸、普魯蘭、安賽蜜、 菠蘿香精混合均勻，向其中加入處方量的純化水，混合使成為均一溶液；其余制備方法同實施例1。實施例17本發明制劑配方由以下組分組成
鹽酸格拉司瓊4.48g
甘露醇20.00g
羥丙基甲基纖維素 3.00g 阿司帕坦2.00g
甜橙香精2.00g
純化水168.52g共制成1000片具體的制備方法如下所述將上述用量的鹽酸格拉司瓊、甘露醇、羥丙基甲基纖維素、阿司帕坦、甜橙香精混合均勻，向其中加入處方量的純化水，混合使成為均一溶液；其余制備方法同實施例1。實施例18本發明制劑配方由以下組分組成
鹽酸格拉司瓊 0.28g 甘氨酸2.00g
普魯蘭3.00g
純化水194.72g共制成1000片具體的制備方法如下所述將上述用量的鹽酸格拉司瓊、甘氨酸、普魯蘭混合均勻，向其中加入處方量的純化水，混合使成為均一溶液；其余制備方法同實施例1。實施例19
本發明制劑配方由以下組分組成
鹽酸格拉司瓊1.12g
甘氨酸1.60g
甘露醇3.OOg
普魯蘭4.60g
海藻酸鈉3.OOg
安賽蜜0.50g
菠蘿香精0.50g
純化水185.68g共制成1000片具體的制備方法如下所述將上述用量的鹽酸格拉司瓊、甘氨酸、甘露醇、普魯蘭、 海藻酸鈉、安賽蜜、菠蘿香精混合均勻，向其中加入處方量的純化水，混合使成為均一溶液； 其余制備方法同實施例1。實施例20本發明制劑配方由以下組分組成
鹽酸格拉司瓊4.48g
甘氨酸20.00g
普魯蘭20.00g
安賽蜜2.00g
菠蘿香精2.00g
純化水151.52g共制成1000片具體的制備方法如下所述將上述用量的鹽酸格拉司瓊、甘氨酸、普魯蘭、安賽蜜、 菠蘿香精混合均勻，向其中加入處方量的純化水，混合使成為均一溶液；其余制備方法同實施例1。實施例21本發明制劑配方由以下組分組成
鹽酸格拉司瓊1.12g
甘氨酸4.80g
普魯蘭8.00g
安賽蜜0.50g
菠蘿香精0.50g
純化水185.08g共制成1000片具體的制備方法如下所述將上述用量的鹽酸格拉司瓊、甘氨酸、普魯蘭、安賽蜜、 菠蘿香精混合均勻，向其中加入處方量的純化水，混合使成為均一溶液；其余制備方法同實施例1。實施例22本發明制劑配方由以下組分組成
鹽酸格拉司瓊 0.28g 甘露醇16.00g
右旋糖酐4.00g
普魯蘭14.00g
海藻酸鈉6.00g
蔗糖2.00g
草莓香精2.00g
純化水155.72g共制成1000片具體的制備方法如下所述將上述用量的鹽酸格拉司瓊、甘露醇、右旋糖酐、普魯蘭、海藻酸鈉、蔗糖、草莓香精混合均勻，向其中加入處方量的純化水，混合使成為均一溶液；其余制備方法同實施例1。對比實施例1對比實施例1配方由以下組分組成
鹽酸格拉司瓊 IOmg 甘露醇64.5g
蔗糖2
明膠2.5g
羥乙基纖維素 7.5g 香料0.5g共制成1000片具體的制備方法如下所述將主藥鹽酸格拉司瓊IOmg混懸于羥乙基纖維素7. 5g 水溶液中，形成溶液A，然后把2. 5g明膠、0. 5g香料、64. 5g甘露醇和25g蔗糖混合溶解，形成溶液B，把溶液A和溶液B混合，并加適量水稀釋，充分混勻，加入到模具中低溫凍結，放入凍干機中抽真空，冰升華至物料完全干燥，即得到鹽酸格拉司瓊口腔崩解片。對比實施例2對比實施例2配方由以下組分組成
鹽酸格拉司瓊 20mg 甘露醇15g
蔗糖7
明膠IOg
羥乙基纖維素 Ig
香料Ig共制成1000片具體的制備方法如下所述將上述用量的各組分重復對比實施例1的方法，制備出鹽酸格拉司瓊口腔崩解片。對比實施例3
對比實施例3配方由以下組分組成
鹽酸格拉司瓊Img
絲氨酸2.5mg
普魯蘭2mg
純化水94.5mg具體的制備方法如下所述將上述重量的絲氨酸和普魯蘭以及鹽酸格拉司瓊混勻，加入上述量的純化水，制得藥液；精確注入到1毫升模具中，經液氮噴淋制冷在_90°C冷凍10分鐘后，轉入凍干機中，在0. 05毫巴壓力、-20°C至10°C的條件下凍干7小時，即得到鹽酸格拉司瓊口腔崩解片。對比實施例4對比實施例4配方由以下組分組成
鹽酸格拉司瓊 Img 甘氨酸8mg
精氨酸3mg
普魯蘭IOmg
純化水178. Omg具體的制備方法如下所述將上述用量的各組分重復對比實施例3的方法，制備出鹽酸格拉司瓊口腔崩解片。對比實施例5對比實施例5的制劑為壓制法制備的鹽酸格拉司瓊口腔崩解片，生產廠家為興安藥業有限公司。對比實施例6對比實施例6的制劑為鹽酸格拉司瓊普通片，生產廠家為寧波市天衡制藥有限公
司ο為了更好的理解本發明，下面用制備的鹽酸格拉司瓊凍干片的口感實驗說明本發明的優點；通過志愿者口腔粘膜滲透試驗、生物等效性試驗以及臨床試驗，來說明本發明制備的鹽酸格拉司瓊凍干片存在口腔粘膜吸收的效果，起效迅速，并且其與普通片、采用壓制法制備的鹽酸格拉司瓊口腔崩解片以及采用已公開的配方所制備的鹽酸格拉司瓊口腔崩解片相比，生物利用度提高、副作用明顯降低、在療效上也有所提高。1、崩解時限取對比實施例1-6所制備的制劑(R1-R6組)以及實施例1-22所制備的鹽酸格拉司瓊凍干片(T組)(T1-T22分別表示實施例1-實施例22制備的凍干片)，按照下述方法測定取每個樣品1片，分別置加有2ml水(37°C 士 1°C )的試管中，用秒表開始計時，直到藥片完全崩解并能通過2號篩，必要時可加適量水快速沖洗篩網。按此方法每個樣品各檢查 6片。按照上述方法所測定的各樣品的崩解時限結果見表1。表1各樣品崩解時限測定結果
權利要求
1.一種鹽酸格拉司瓊凍干片，由以下重量百分比的組分組成 鹽酸格拉司瓊0.3-60%骨架支持劑 3-90% 粘合劑4-95%其余為甜味劑或芳香劑或甜味劑與芳香劑，其中各組分重量百分比之和為100%。
2.一種鹽酸格拉司瓊凍干片，由以下重量百分比的組分組成 鹽酸格拉司瓊0.63-47. %骨架支持劑 6. 56-85. 91% 粘合劑9. 53-89. 77%其余為甜味劑或芳香劑或甜味劑與芳香劑，其中各組分重量百分比之和為100%。
3.—種鹽酸格拉司瓊凍干片，由以下重量百分比的組分組成 鹽酸格拉司瓊 3. 15-19. 75%骨架支持劑 26. 13-41. 84% 粘合劑42. 33-56. 87%其余為甜味劑或芳香劑或甜味劑與芳香劑，其中各組分重量百分比之和為100%。
4.如權利要求1-3中任意一項權利要求所述的鹽酸格拉司瓊凍干片，其特征在于所述的骨架支持劑選用以下原料中的一種或幾種甘氨酸、甘露醇、山梨醇、麥芽糖醇、木糖醇、 乳糖醇、赤蘚糖醇、異麥芽糖醇、右旋糖酐、木糖、棉籽糖、麥芽糖、葡萄糖、半乳糖、海藻糖、 糊精、羥丙基環糊精、磷酸鈉、氯化鈉、硅酸鋁。
5.如權利要求1-3中任意一項權利要求所述的鹽酸格拉司瓊凍干片，其特征在于所述的粘合劑選用以下原料中的一種或幾種普魯蘭、海藻酸鹽、纖維素及其衍生物、透明質酸、 改性淀粉、聚乙烯醇、殼聚糖。
6.一種鹽酸格拉司瓊凍干片，由以下重量百分比的組分組成 鹽酸格拉司瓊0.3-60%甘氨酸或甘露醇或其混合物 3-90% 普魯蘭或海藻酸鈉或其混合物 4-95%其余為甜味劑或芳香劑或甜味劑與芳香劑，其中各組分重量百分比之和為100%。
7.—種鹽酸格拉司瓊凍干片，由以下重量百分比的組分組成 鹽酸格拉司瓊0.63-47. %甘氨酸或甘露醇或其混合物 6. 56-85. 91% 普魯蘭或海藻酸鈉或其混合物 9. 53-89. 77%其余為甜味劑或芳香劑或甜味劑與芳香劑，其中各組分重量百分比之和為100%。
8.—種鹽酸格拉司瓊凍干片，由以下重量百分比的組分組成 鹽酸格拉司瓊3. 15-19. 75%甘氨酸或甘露醇或其混合物 26. 13-41. 84% 普魯蘭或海藻酸鈉或其混合物 42. 33-56. 87%其余為甜味劑或芳香劑或甜味劑與芳香劑，其中各組分重量百分比之和為100%。
9.一種鹽酸格拉司瓊凍干片，由以下重量百分比的組分組成 鹽酸格拉司瓊7.51%甘氨酸或甘露醇或其混合物 29. 49% 普魯蘭或海藻酸鈉或其混合物 56. 30%其余為甜味劑或芳香劑或甜味劑與芳香劑，其中各組分重量百分比之和為100%。
10.一種鹽酸格拉司瓊凍干片，其由下述重量百分比的組分制成 鹽酸格拉司瓊0.07-2.84%甘氨酸或甘露醇或其混合物 0. 46-10. 48% 普魯蘭或海藻酸鈉或其混合物 0. 63-10. 58% 甜味劑0-1.00%芳香劑0-1.00%純化水74. 10-98. 84%其中各組分重量百分比之和為100%。
11.一種鹽酸格拉司瓊凍干片，其由下述重量百分比的組分制成 鹽酸格拉司瓊0.14-2.24%甘氨酸或甘露醇或其混合物 1-10. 00% 普魯蘭或海藻酸鈉或其混合物 1. 5-10. 00% 甜味劑0-1.00%芳香劑0-1.00%純化水75. 76-97. 36%其中各組分重量百分比之和為100%。
12.一種鹽酸格拉司瓊凍干片，其由下述重量百分比的組分制成 鹽酸格拉司瓊0.14-2.24%甘氨酸或甘露醇或其混合物 1. 80-3. 50% 普魯蘭或海藻酸鈉或其混合物 2. 20-4. 80% 甜味劑0-0.40%芳香劑0-0.40%純化水88. 66-95. 56%其中各組分重量百分比之和為100%。
13.如權利要求1-3，6-12中任意一項權利要求所述的鹽酸格拉司瓊凍干片，其特征在于所述的甜味劑是安賽蜜、三氯蔗糖、阿司帕坦、蔗糖等天然或人工合成的甜味劑中的一種或幾種。
14.如權利要求1-3，6-12中任意一項權利要求所述的鹽酸格拉司瓊凍干片，其特征在于所述的芳香劑是薄荷、甜橙、菠蘿、草莓等天然或人工合成的芳香劑中的一種或幾種。
15.一種鹽酸格拉司瓊凍干片，其由下述重量份的組分制成 鹽酸格拉司瓊14-568份甘氨酸或甘露醇或其混合物 92-2096份普魯蘭或海藻酸鈉或其混合物126-2116份甜味劑0-200份芳香劑0-200份純化水14820-19768份。
16.一種鹽酸格拉司瓊凍干片，其由下述重量份的組分制成 鹽酸格拉司瓊觀-448份甘氨酸或甘露醇或其混合物200-2000份普魯蘭或海藻酸鈉或其混合物300-2000份甜味劑0-200份芳香劑0-200份純化水15152-19472份。
17.—種鹽酸格拉司瓊凍干片，其由下述重量份的組分制成 鹽酸格拉司瓊觀-448份甘氨酸或甘露醇或其混合物360-700份普魯蘭或海藻酸鈉或其混合物440-960份甜味劑0-80份芳香劑0-80份純化水17732-19112份。
18.—種鹽酸格拉司瓊凍干片，其由下述重量份的組分制成 鹽酸格拉司瓊 112份甘氨酸440份普魯蘭840份甜味劑50份芳香劑50份純化水18508份。
19.一種鹽酸格拉司瓊凍干片，其由以下組分制成 鹽酸格拉司瓊1. 12g甘氨酸4.40g普魯蘭8.40g安賽蜜0. 50g菠蘿香精0. 50g純化水185.08g共制成1000片。
20.如權利要求1-3中任意一項權利要求所述的鹽酸格拉司瓊凍干片的制備方法，其特征在于該方法包括如下步驟(a)基質液的配制將鹽酸格拉司瓊、骨架支持劑、粘合劑及其它輔料溶解于純化水中， 形成基質液；(b)脫氣對上述(a)步驟制備得到的基質液進行脫氣；(c)注模將步驟(b)經過脫氣處理的基質液注入模具中；(d)預凍將步驟(c)中注有基質液的模具進行預凍；(e)冷凍干燥將(d)得到的制劑冷凍干燥，除去溶劑，即得。
21.如權利要求6-9中任意一項權利要求所述的鹽酸格拉司瓊凍干片的制備方法，其特征在于采用以下步驟制得(a)基質液的配制將鹽酸格拉司瓊、甘氨酸或甘露醇或其混合物、普魯蘭或海藻酸鈉或其混合物以及甜味劑或芳香劑或甜味劑與芳香劑混合，向其中加入適量純化水使充分溶解，形成均一溶液；(b)脫氣將(a)步驟的溶液進行脫氣；(c)注模將(b)步驟脫氣后的溶液注入模具中；(d)預凍將(c)步驟中的注有溶液的模具在溫度為-40°C _170°C的條件下預凍1 60min ；(e)然后將模具轉入凍干機中，在0.Olmbar IOmbar壓力、-30°C至30°C的條件下冷凍干燥1 10h，即得到本發明的鹽酸格拉司瓊凍干片，上述方法中預凍步驟之后轉入凍干機之前還可加入冰晶孵化的步驟，即將預凍后的注有溶液的模具，放入_5°C _60°C的低溫環境中，時間為0. 5 15h。
22.如權利要求10-12、15-19中任意一項權利要求所述的鹽酸格拉司瓊凍干片的制備方法，其特征在于采用以下步驟制得將鹽酸格拉司瓊、甘氨酸或甘露醇或其混合物、普魯蘭或海藻酸鈉或其混合物以及甜味劑、芳香劑溶解于純化水中，混合使成為均一溶液；將溶液進行脫氣后，精確注入模具中； 在-40°C -170°C的條件下預凍1 60min后，轉入凍干機中，在0. Olmbar IOmbar壓力、-30°C至30°C的條件下冷凍干燥1 10h，即得到本發明的鹽酸格拉司瓊凍干片；上述方法中預凍步驟之后轉入凍干機之前還可加入冰晶孵化的步驟，即將預凍后的注有溶液的模具，放入_5°C _60°C的低溫環境中，時間為5 15h。
全文摘要
本發明涉及鹽酸格拉司瓊凍干片及采用冷凍干燥法制備鹽酸格拉司瓊凍干片的處方和工藝。本發明鹽酸格拉司瓊凍干片由主藥鹽酸格拉司瓊和藥用輔料制備而成。服用時無需用水，入口后可迅速崩解，適合老人、兒童等吞咽困難患者的用藥；具有服用方便、吸收快、首過效應小、對消化道粘膜刺激性小等優點，市場應用前景廣闊；而且由于服用時無需用水，所以不會加劇惡心、嘔吐的癥狀，對因化療、放療或手術引起的惡心和嘔吐較其他劑型具有更好的順應性和治療效果，并且本發明的凍干片能夠明顯降低鹽酸格拉司瓊的副作用。另外，本發明還涉及一種鹽酸格拉司瓊凍干片的制備方法。
文檔編號A61P1/08GK102451170SQ20111017682
公開日2012年5月16日 申請日期2011年6月28日 優先權日2010年10月22日
發明者周立運, 王叢威, 王麗濱, 王彥峰, 王洪飛 申請人:量子高科(北京)研究院有限公司