專利名稱：2,4-二取代噻唑類衍生物作為dhodh抑制劑的應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及到2，4_ 二取代噻唑類化合物在藥物化學和藥物治療學領域中的應用。具體地說，即2，4-二取代噻唑類化合物作為二氫乳清酸脫氫酶(DHODH)抑制劑，在治療DHODH介導的疾病(如腫瘤、炎癥反應)中的應用。
背景技術：
二氫乳清酸脫氫酶(Dihydroorotate dehydrogenase, DH0DH)是催化二氫乳清酸脫氫作用使其轉化為乳清酸的一種酶，該過程屬于嘧啶從頭合成途徑的第四步反應，因而 DHODH是核酸嘧啶合成的關鍵酶。抑制DH0DH，可以阻斷新生嘧啶的合成，致使DNA和RNA合成障礙。對于大部分生物來說，嘧啶堿基可以通過從頭合成途徑和補救途徑得到，但是快速分化的人類細胞，例如激活的T-淋巴細胞、B-淋巴細胞以及腫瘤細胞，需要依賴于嘧啶的從頭合成途徑來滿足其生長需求。這使得DHODH抑制劑可以作為抗細胞增殖劑用于腫瘤以及某些免疫抑制反應的治療。由于DHODH對DNA和RNA合成的普遍作用機制，也使得它的抑制對下游許多其它的信號通路產生影響。研究(Proceedings of the National Academy of Sciences 2010，107 (29)，12828)表明，線粒體內DHODH的抑制會引起p53應激反應，可用于治療組織損傷。另有文獻(Annals of the Rheumatic Diseases 2006，65 (6)，728-735) 報導，DHODH的抑制可以阻止TNF誘導的轉錄因子NF- κ B磷酸化，抑制AP-1和c_jun N-末端蛋白激酶的激活，最終抑制TNF誘導的細胞凋亡反應。
人類二氫乳清酸脫氫酶位于線粒體內膜上，其催化過程需要其它輔因子的參與。 從結構上講，DHODH主要分為兩部分，即N-末端的α-螺旋結構區域和C-末端的α/β桶狀結構。DHODH通過N-末端的獨特結構附著在線粒體內膜上，而C-末端區域則是催化作用的主要位點。在 DHODH上同時具有底物和輔因子黃素單核苷酸(Flavin mononucleotide, FMN)以及輔酶Q(Coenzyme，CoQ)的結合位點。其催化過程主要通過兩步反應完成 首先二氫乳清酸被還原為乳清酸，同時FMN接受該過程脫下的氫原子氧化為FMNH2 ;之后在CoQ的作用下，FMNH2發生脫氫作用重新還原為FMN。
理論上講，任何可以與底物或輔因子競爭性結合的化合物都可以阻斷DHODH的作用，從而阻斷DNA或RNA的合成。以二氫乳清酸類似物作為DHODH抑制劑的研究早期曾有過報導(Biochemical pharmacology 1988, 37 (20), 3807-3816),該類抑制劑競爭結合在 C-末端的氧化還原位點。現在對DHODH抑制劑的研究主要是針對CoQ結合位點進行的，其中 Brequinar和Leflunomide已經應用于臨床。Brequinar用于抗腫瘤和器官移植引起的宿主免疫反應，但Brequinar治療窗窄,且聯合順鉬或環孢菌素A 口服給藥時,容易引起血小板減少、黏膜炎的副作用，限制了其在臨床中的廣泛應用。Leflunomide于1998年上市，對多種自身免疫疾病、器官移植引起的急慢性反應和異種排斥反應均有很強的抑制作用，臨床上已用于治療紅斑狼瘡、類風濕性關節炎，并可用于防治移植排異反應。最新研究(Nature 2011，471 (7339)，518-522)表明，Leflunomide作為強效DHODH抑制劑，單獨使用或與其它藥物聯用均可以對體外和實驗鼠的黑色素細胞瘤細胞產生抑制作用。由于Leflunomide的長期使用也會產生如肝酶異常、高血壓或皮疹等副作用，因此，尋找毒副作用小的高效 DHODH抑制劑仍然是免疫相關疾病和腫瘤治療中的研究熱點。
其它可使用DHODH抑制劑進行治療的疾病及相關文獻還可參見，包括類風濕性關節炎(Herrmann，M. L、Schleyerbach，R.和 Kirschbaum，B. J.，Leflunomide an immunomodulatory drug for the treatment of rheumatoid arthritis and other autoimmune diseases.1mmunopharmacology 2000，47(2-3)，273-289)、結腸炎 (Fitzpatrick, L. R.、Deml，L、Hofmann，C. ；、Small，J. S.、Groeppel，M.、Hamm, S.、 Lemstra，S.、Leban, J.和 Ammendola，A.，4SC-101，a novel immunosuppressive drug， inhibits IL_17and attenuates colitis in two murine models of inflammatory bowel disease.1nflammatory bowel diseases 2010，16 (10)，1763-1777)、系統性紅斑狼瘡(Kulkarni，O. P.、Sayyed, S. G.、Kantner，C.、Ryu, Μ.、Schnurr, Μ.、Sardy，Μ.、 Leban, J.、Jankowsky, R.、Ammendola, Α.和 Doblhofer，R.，4S C-101，A Novel Small Molecule Dihydroorotate Dehydrogenase Inhibitor， Suppresses Systemic Lupus Erythematosus in MRL- (Fas) Ipr Mice. Am. J. Pathol. 2010，176(6)，2840-2847)、銀屑病關節炎(Kaltwasser，J. P.、Nash，P.、GI adman, D.、Rosen, C. F.、Behrens，F.、Jones，P.、 Wollenhaupt，J. 、Falk，F.G.和 Mease，P. ，Efficacy and safety of leflunomide in the treatment of psoriatic arthritis and psoriasis A multinational， double-blind, randomized, placebo-controlled clinical trial.Arthritis&Rheumatism 2004,50(6)， 1939-1950)、銀屑病(White, R. M.、Cech，J.、Ratanasirintrawoot, S.、Lin, C. Y.、RahI, P. B.、Burke, C. J.、Langdon，E.、Tomlinson，M. L、Mosher，J.和 Kaufman，C.，DHODH modulates transcriptional elongation in the neural crest and melanoma， Nature 2011，471 (7339)，518-522)、移植排斥(Makowka，L ;Sher，L. ；Cramer, D. The development of Brequinar as an immunosuppressive drug for transplantation.1mmunological reviews 1993，136，51)、腎小球疾病(曾健英，張建林，來氟米特用于腎小球疾病的臨床觀察，實用醫學雜志，2006(15));等。
本發明中，我們釆用計算機輔助藥物設計中的分子對接方法，針對specs商業化學品數據庫中的23萬個分子結構進行篩選，并測試對人類DHODH的抑制活性，最終發現本發明提供的一類2，4_ 二取代噻唑類化合物對DHODH活性具有很好的抑制作用。本發明中首次報導新型2，4- 二取代噻唑類化合物對人類DHODH的抑制作用，關于本發明的化合物在制備DHODH介導的疾病(如炎癥反應、自身免疫病、腫瘤等)的藥物中的用途未曾有過相關報導。因此，本發明拓寬了該類化合物在臨床上的治療領域。發明內容
本發明的一個目的是提供具有抑制二氫乳清酸脫氫酶(DHODH)作用的新型2， 4-二取代噻唑類化合物或其藥 學上可接受的鹽(結構通式如I所示)在制備DHODH介導的疾病(如炎癥反應、自身免疫病、腫瘤等)的藥物中的用途。
本發明所涉及的化合物可作為二氫乳清酸脫氫酶(DHODH)的小分子抑制劑，通過阻斷其生物活性，阻斷DNA或RNA的生物合成，最終發揮抗增殖活性。因此本發明提供的化合物可開發成為新的免疫抑制劑或抗腫瘤藥物。
其中，
A為芳香基、5或6元芳雜環或3-8元環烷烴；
權利要求
1.下列通式I所示的2，4- 二取代噻唑類化合物，其對映異構體、非對映異構體、外消旋體、順反異構體及其組合、其藥學上可接受的鹽、前藥或溶劑化合物在制備治療或預防 DHODH介導的疾病用的藥物中的用途
2.如權利要求1所示的2，4-二取代噻唑類化合物，其對映異構體、非對映異構體、外消旋體、順反異構體及其組合、其藥學上可接受的鹽、前藥或溶劑化合物在制備抑制DHODH活性用的藥物中的用途。
3.如權利要求1所述的用途，其特征在于，所述疾病選自炎癥反應、癌癥和由于同種或異種器官移植引起的宿主排斥反應。
4.如權利要求3所述的用途，其特征在于，所述疾病選自類風濕性關節炎、結腸炎、紅斑狼瘡、繼發性和原發性腎小球疾病、抗器官移植物排異反應和黑色素瘤。
5.如權利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述化合物為下式II化合物
6.如權利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述化合物為下式III化合物
7.如權利要求6所述的用途，其特征在于，通式III中，R12和R13之一選自!^PC1-C3烷基，另一選自任選被1-3個選自C1-C4酰基、硝基、羥基、氨基、鹵素和C1-C4烷氧基取代的苯基、呋喃基、吡啶基和2，3- 二氫-1H-茚酮；R14、R15和R16各自獨立選自H、鹵素、羥基和C1-C3 烷基；R17和R18為H。
8.如權利要求5所述的用途，其特征在于，通式II中，R6選自H、萘基、呋喃基和苯基； R9選自鹵素和C1-C3烷基;R7、R8、R10和R11為H。
9.如權利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述化合物選自
10.一種藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物含有以下通式I所示的2，4-二取代噻唑類化合物，其對映異構體、非對映異構體、外消旋體、順反異構體及其組合、其藥學上可接受的鹽、前藥或溶劑化合物，和藥學上可接受的載體或賦形劑
全文摘要
本發明涉及2，4-二取代噻唑類化合物的藥物化學及藥物治療學用途。具體而言，本發明涉及下式I化合物及其藥物組合物在制備DHODH相關的疾病用藥物中的用途。
文檔編號A61P29/00GK103006653SQ20111029794
公開日2013年4月3日 申請日期2011年9月27日 優先權日2011年9月27日
發明者李洪林, 刁妍妍, 黃瑾, 趙振江, 崔坤強, 盧偉強, 許鳴豪, 韓樂, 徐玉芳 申請人:華東理工大學