專利名稱：杜仲化學成分作為血管保護劑的新用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及傳統中藥材杜仲中的若干化學成分的新用途，特別是杜仲中的千葉素 A、漢黃芩素、α-氧-β-D-葡萄吡喃糖基_4，2'，4'-三羥基二氫查耳酮、白樺脂酸、京尼平苷作為血管保護劑的制藥用途。
背景技術：
人體血管系統有其自身的正常代謝平衡功能，但是出現血管功能異常，可造成對血管系統的損害。如血管平滑肌細胞增殖是動脈粥樣硬化斑塊形成和冠狀動脈成形術后發生再狹窄的病理基礎；平滑肌細胞內鈣離子濃度升高會引起血管收縮，而血管舒縮功能的異常會導致高血壓的發生。一些血管保護劑可通過拮抗高鉀引起的血管平滑肌細胞內鈣離子濃度的升高以及拮抗去甲腎上腺素引起的血管收縮而發揮降壓作用，通過抑制血管平滑肌細胞增殖防治動脈粥樣硬化斑塊形成，從而維持血管的正常生理功能，在防治高血壓、動脈粥樣硬化、血管成形術后再狹窄、冠心病、腦血管病中具有重要的作用。眾所周知的，一些已應用于臨床的血管保護劑具有諸多有益的生理學作用，例如可降低毛細血管通透性和脆性、防止因血管通透性升高引起的水腫、對抗5-羥色胺和緩激肽引起的血管損傷、保護血管內皮細胞、促進新血管形成以增進側支循環、抑制血小板聚集、防止血栓形成、對急性缺血性腦損傷有顯著保護作用，它們還具有抗放射線操作、抗炎、 抗過敏、抗潰瘍等作用，可適用于閉塞性腦血管病引起的偏癱、失語、冠心病梗死前綜合征、 中心性視網膜炎、血栓性靜脈炎、血管通透性升高引起的水腫、淋巴水腫、燒傷及創傷水腫動脈硬化等。血管保護劑可用于降低微血管壁通透性、增加抵抗力、改善淋巴液回流、減少水腫、降低血液粘稠度、糾正白蛋白/球蛋白比值、降低血小板的高聚集性從而防止血栓形成、提高紅細胞柔韌性。血管保護劑還可用于抑制血管活性物質(例如組織胺、5-羥色胺、 緩激肽、透明質酸酶、前列腺素等)對微血管引起的高通透作用，減少血管內膜損傷，改善基底膜膠原的生物合成。在臨床上可適用于糖尿病性機網膜病變，各種微血管病，靜脈曲張寸。杜仲為杜仲科植物杜仲Eucommia ulmoides Oliv.的樹皮，又名思仙(《本經》)， 木綿、思仲(《別錄》)，石思仙(《本草衍義補遺》)。味甘微辛，性溫入肝、腎經。具有補肝腎，強筋骨，安胎的功效。用于治療腰脊酸疼，足膝痿弱，小便余浙，陰下濕癢，胎漏欲墮，胎動不安。鑒于杜仲良好的效果，藥物學家對其化學成分進行了廣泛的研究。目前從杜仲中分離的生物活性成分主要有三類，木質素類，環烯醚萜類和黃酮類等化學成分。現代藥理研究表明，杜仲的降壓作用與松脂醇二葡萄糖苷、生物堿、綠原酸、桃葉珊瑚苷和糖類有關。抗腫瘤作用與木質素、苯丙素和環烯醚萜有關。其水煎液和醇提液均有補腎、增強免疫作用。 杜仲藥材還有抗氧化、抗衰老、抗肌肉骨骼老化、抗菌、抗病毒的作用。CN101347418 (中國專利申請號:200710044099. 5，
公開日:2009 年 1 月 21 日)研究了 8-0-4'型木質素在制備抗補體活性藥物中的用途，該發明據說從中藥杜仲中分離提取得到化合物8-0-4'型木脂素，經體外實驗證實對在補體系統的經典和旁路途徑激活所引發的細胞溶血有抑制，對補體系統的經典和旁路途徑激活有明顯抑制作用；藥理試驗結果證明，具有顯著的抗補體作用，且有效濃度低。CN101260131(中國專利申請號:200810031122. 1，
公開日:2008 年 9 月 10 曰)公開了從杜仲中提取得到環烯醚萜活性部位及單體京尼平甙酸(geniposidic acid，GPA)、京尼平甙(geniposidhGP)及桃葉珊瑚甙(aUCUbin，AU)的方法，該方法以杜仲(皮、葉或籽) 為原料，采用常規浸提法、超聲波提取法或微波提取法對原材料進行提取，以溶劑萃取、特種吸附劑吸附分離等方法對提取液進行初步純化，得到環烯醚萜活性部位(環烯醚萜總量不低于50% )，再采用制備高效液相色譜技術，以醇-水溶液為流動相，對GPA、GP和AU進行分離，低溫濃縮并冷凍干燥，得到以上三種單體，其含量均不低于90 %。臨床治療中仍然需要有新的血管保護劑和/或降血壓的方法。
發明內容
本發明的目的是提供有效的血管保護劑和降血壓劑，為臨床上相關疾病的治療和 /或預防提供新的途徑。本發明人對杜仲進行系統的植物化學分離，令人意外地發現，中藥材杜仲，特別是其提取物，或者從杜仲中提取的某些單體化學成分具有有效的血管保護劑和/或降血壓等的作用。本發明基于上述發現而得以完成。為此，本發明第一方面提供了杜仲在制備用于作為血管保護劑和/或降血壓劑的藥物中的用途，或者在制備用于治療和/或預防血管增生性疾病的藥物中的用途。根據本發明第一方面任一項的用途，其中所述血管保護劑用于治療和/或預防選自下列的疾病或病癥血管性病癥包括但不限于動脈粥樣硬化、高血壓、血管成形術后再狹窄、冠心病、腦血管病。根據本發明第一方面任一項的用途，其中所述血管增生性疾病選自下列的疾病或病癥血管性病癥包括但不限于動脈粥樣硬化、高血壓、血管成形術后再狹窄、冠心病、腦血管病、腎小球疾病、肺動脈高壓、糖尿病性血管病變、脈管炎、偏頭痛、血管性頭痛。根據本發明第一方面任一項的用途，其中所述血管保護劑用于治療和/或預防選自下列的疾病或病癥血管性病癥(例如動脈粥樣硬化)、高血壓、血管成形術后再狹窄、 冠心病、腦血管病、腎小球疾病、肺動脈高壓、糖尿病性血管病變、脈管炎、偏頭痛、血管性頭痛、閉塞性腦血管病(及其引起的偏癱、失語)、冠心病梗死前綜合征、中心性視網膜炎、血栓性靜脈炎、血管通透性升高引起的水腫、淋巴水腫、燒傷及創傷水腫動脈硬化、糖尿病性機網膜病變、微血管病、靜脈曲張。根據本發明第一方面任一項的用途，其中所述藥物給予哺乳動物，其給藥劑量為所述哺乳動物每天每kg體重相當于杜仲藥材l_40g，優選2-20g，更優選5-10g。本發明第二方面提供了杜仲提取物在制備用于作為血管保護劑和/或降血壓劑的藥物中的用途，或者在制備用于治療和/或預防血管增生性疾病的藥物中的用途。根據本發明第二方面任一項的用途，其中所述血管保護劑用于治療和/或預防選自下列的疾病或病癥血管性病癥包括但不限于動脈粥樣硬化、高血壓、血管成形術后再狹窄、冠心病、腦血管病、腎小球疾病、肺動脈高壓、糖尿病性血管病變、脈管炎、偏頭痛、血管性頭痛。
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根據本發明第二方面任一項的用途，其中所述血管增生性疾病選自下列的疾病或病癥血管性病癥包括但不限于動脈粥樣硬化、高血壓、血管成形術后再狹窄、冠心病、腦血管病、腎小球疾病、肺動脈高壓、糖尿病性血管病變、脈管炎、偏頭痛、血管性頭痛。根據本發明第二方面任一項的用途，其中所述血管保護劑用于治療和/或預防選自下列的疾病或病癥血管性病癥(例如動脈粥樣硬化)、高血壓、血管成形術后再狹窄、 冠心病、腦血管病、腎小球疾病、肺動脈高壓、糖尿病性血管病變、脈管炎、偏頭痛、血管性頭痛、閉塞性腦血管病(及其引起的偏癱、失語)、冠心病梗死前綜合征、中心性視網膜炎、血栓性靜脈炎、血管通透性升高引起的水腫、淋巴水腫、燒傷及創傷水腫動脈硬化、糖尿病性機網膜病變、微血管病、靜脈曲張。根據本發明第二方面任一項的用途，其中所述的杜仲提取物中包含至少一種選自以下的成分京尼平苷(在本文可稱為EUB30-1)、漢黃芩素(在本文可稱為EUC-4)、千葉素A(在本文可稱為EUC-6)、α-氧-β-D-葡萄吡喃糖基-4，2' ,4'-三羥基二氫查耳酮 (在本文可稱為EUE-3)、和白樺脂酸(在本文可稱為EUC-2)。根據本發明第二方面任一項的用途，其中所述的杜仲提取物中包含以下的成分 京尼平苷、漢黃芩素、千葉素Α、α-氧-β-D-葡萄吡喃糖基_4，2'，4'-三羥基二氫查耳酮、和白樺脂酸。根據本發明第二方面任一項的用途，其中所述京尼平苷、漢黃芩素、千葉素Α、 α-氧-β-D-葡萄吡喃糖基-4，2'，4'-三羥基二氫查耳酮、和自樺脂酸的總量占所述提取物總重量的1-90% (w/w,即重量百分數，下同)，優選2-90%，優選5-80%，優選5-60%， 優選5-50 %，優選5-30 %，優選5-20 %。根據本發明第二方面任一項的用途，其中所述的藥物的劑量為所述哺乳動物每天每kg體重相當于杜仲藥材l_40g，優選2-20g，更優選5-10g。根據本發明第二方面任一項的用途，其中所述的杜仲提取物是通過用水、乙醇或乙醇水溶液作為溶劑提取得到的。在一個實施方案中，所述的杜仲提取物是通過用水、乙醇或乙醇水溶液作為溶劑提取，然后經過純化(例如采用溶劑萃取的方法)得到的。所述溶劑萃取使用例如但不限于下列溶劑石油醚、氯仿、乙酸乙酯、正丁醇及其組合。根據本發明第二方面任一項的用途，其中所述的杜仲提取物是經如下步驟制備的將杜仲用含水乙醇溶液提取；使所得醇提取物用石油醚萃取，棄醚層，將殘余物濃縮， 干燥，得提取物；或者使所得醇提取物依次用石油醚、氯仿、乙酸乙酯和正丁醇萃取，將各萃取物分別回收溶劑后得固形物，合并氯仿部分、乙酸乙酯部分和正丁醇部分的固形物，得提取物。根據本發明第二方面任一項的用途，其中所述的杜仲提取物是經如下步驟制備的a)將杜仲用2 20倍量(優選5 15倍量，更優選8 12倍量，例如10倍量) 的60 98% (優選70 98%，更優選80 98%，例如80%、85%、90%、95%或98%)乙醇浸泡5 M小時(優選5 18小時，更優選8 15小時)；b)回流提取0. 5 10小時(優選0. 5 8小時，更優選0. 5 6小時，更優選 0. 5 4小時，更優選1 4小時，例如1小時、2小時、3小時、4小時)，傾出提取液；c)任選地使步驟b)的藥渣重復進行步驟a)和步驟b) 1 3次(例如1次、2次、3次)；d)合并步驟b)和步驟C)的提取液，過濾，濾液回收乙醇至在室溫下的密度約為 1. 15-1. 20的濃縮液，得提取物；或者進一步地e)使步驟d)的濃縮液用石油醚萃取，棄醚層，將殘余物濃縮，干燥，得提取物；或者，e)使步驟d)的濃縮液依次用石油醚、氯仿、乙酸乙酯和正丁醇萃取，將各萃取物分別回收溶劑后得固形物，合并氯仿部分、乙酸乙酯部分和正丁醇部分的固形物，得提取物。上述方法所得的提取物的化學組成可通過本發明下文所述的純化步驟知曉，或者直接進行色譜分析測得該提取物中包含至少一種選自以下的成分京尼平苷、漢黃芩素、千葉素Α、α-氧-β-D-葡萄吡喃糖基-4，2'，4'-三羥基二氫查耳酮、和白樺脂酸。優選的是包含全部的上述5種成分。本發明第三方面提供了選自下列成分的一種或多種的組合在制備作為血管保護劑和/或降血壓劑的藥物中的用途，或者在制備用于治療和/或預防血管增生性疾病的藥物中的用途京尼平苷、漢黃芩素、千葉素Α、α-氧-β-D-葡萄吡喃糖基_4，2'，4'-三羥基二氫查耳酮、和白樺脂酸。根據本發明第三方面任一項的用途，其中所述血管保護劑用于治療和/或預防選自下列的疾病或病癥血管性病癥包括但不限于動脈粥樣硬化、高血壓、血管成形術后再狹窄、冠心病、腦血管病、腎小球疾病、肺動脈高壓、糖尿病性血管病變、脈管炎、偏頭痛、血管性頭痛。根據本發明第三方面任一項的用途，其中所述血管增生性疾病選自下列的疾病或病癥血管性病癥包括但不限于動脈粥樣硬化、高血壓、血管成形術后再狹窄、冠心病、腦血管病、腎小球疾病、肺動脈高壓、糖尿病性血管病變、脈管炎、偏頭痛、血管性頭痛。根據本發明第三方面任一項的用途，其中所述血管保護劑用于治療和/或預防選自下列的疾病或病癥血管性病癥(例如動脈粥樣硬化)、高血壓、血管成形術后再狹窄、冠心病、腦血管病、腎小球疾病、肺動脈高壓、糖尿病性血管病變、脈管炎、偏頭痛、血管性頭痛、閉塞性腦血管病 (及其引起的偏癱、失語)、冠心病梗死前綜合征、中心性視網膜炎、血栓性靜脈炎、血管通透性升高引起的水腫、淋巴水腫、燒傷及創傷水腫動脈硬化、糖尿病性機網膜病變、微血管病、靜脈曲張。根據本發明第三方面任一項的用途，其為下列成分在制備作為血管保護劑和/或降血壓劑的藥物中的用途京尼平苷、漢黃芩素、千葉素Α、α -氧-β -D-葡萄吡喃糖基-4， 2' ,4'-三羥基二氫查耳酮、和白樺脂酸。根據本發明第一方面任一項的用途，其中所述藥物給予哺乳動物，其給藥劑量為所述哺乳動物每天每kg體重相當于杜仲藥材l_40g，優選2-20g，更優選5-10g。根據本發明第三方面任一項的用途，其中所述藥物給予哺乳動物，以所述哺乳動物每天每kg體重計，其中所述各成分單獨或任意組合時的劑量可以相互獨立地分別為
權利要求
1.杜仲在制備用于作為血管保護劑和/或降血壓劑的藥物中的用途，或者在制備用于治療和/或預防血管增生性疾病的藥物中的用途。
2.杜仲提取物在制備用于作為血管保護劑和/或降血壓劑的藥物中的用途，或者在制備用于治療和/或預防血管增生性疾病的藥物中的用途。
3.根據權利要求2的用途，其特征在于，所述血管增生性疾病選自下列的疾病或病癥血管性病癥包括但不限于動脈粥樣硬化、高血壓、血管成形術后再狹窄、冠心病、腦血管病、腎小球疾病、肺動脈高壓、糖尿病性血管病變、脈管炎、偏頭痛、血管性頭痛；和/或所述血管保護劑用于治療和/或預防選自下列的疾病或病癥血管性病癥(例如動脈粥樣硬化)、高血壓、血管成形術后再狹窄、冠心病、腦血管病、腎小球疾病、肺動脈高壓、糖尿病性血管病變、脈管炎、偏頭痛、血管性頭痛、閉塞性腦血管病(及其引起的偏癱、失語)、 冠心病梗死前綜合征、中心性視網膜炎、血栓性靜脈炎、血管通透性升高引起的水腫、淋巴水腫、燒傷及創傷水腫動脈硬化、糖尿病性機網膜病變、微血管病、靜脈曲張。
4.根據權利要求2至3任一項的用途，其中所述的杜仲提取物中包含至少一種選自以下的成分京尼平苷、漢黃芩素、千葉素Α、α-氧-β-D-葡萄吡喃糖基_4，2'，4'-三羥基二氫查耳酮、和白樺脂酸。
5.根據權利要求4的用途，其中所述京尼平苷、漢黃芩素、千葉素Α、α-氧-β-D-葡萄吡喃糖基_4，2' ,4'-三羥基二氫查耳酮、和白樺脂酸的總量占所述提取物總重量的 1-90% (w/w) ο
6.根據權利要求2至5任一項的用途，其中所述的杜仲提取物是通過用水、乙醇或乙醇水溶液作為溶劑提取得到的。
7.選自下列成分的一種或多種的組合在制備作為血管保護劑和/或降血壓劑的藥物中的用途，或者在制備用于治療和/或預防血管增生性疾病的藥物中的用途京尼平苷、漢黃芩素、千葉素Α、α_氧-β-D-葡萄吡喃糖基_4，2'，4'-三羥基二氫查耳酮、和白樺脂酸。
8.根據權利要求7的用途，其特征在于，所述血管增生性疾病選自下列的疾病或病癥血管性病癥包括但不限于動脈粥樣硬化、高血壓、血管成形術后再狹窄、冠心病、腦血管病、腎小球疾病、肺動脈高壓、糖尿病性血管病變、脈管炎、偏頭痛、血管性頭痛；和/或所述血管保護劑用于治療和/或預防選自下列的疾病或病癥血管性病癥(例如動脈粥樣硬化)、高血壓、血管成形術后再狹窄、冠心病、腦血管病、腎小球疾病、肺動脈高壓、糖尿病性血管病變、脈管炎、偏頭痛、血管性頭痛、閉塞性腦血管病(及其引起的偏癱、失語)、 冠心病梗死前綜合征、中心性視網膜炎、血栓性靜脈炎、血管通透性升高引起的水腫、淋巴水腫、燒傷及創傷水腫動脈硬化、糖尿病性機網膜病變、微血管病、靜脈曲張。
9.根據權利要求7或8的用途，其中下列成分的一種或多種的組合是從杜仲中提取得到京尼平苷、漢黃芩素、千葉素Α、α-氧-β-D-葡萄吡喃糖基_4，2'，4'-三羥基二氫查耳酮、和白樺脂酸。
10.一種用于作為血管保護劑和/或降血壓劑或者用于治療和/或預防哺乳動物血管增生性疾病的藥物組合物，其中包含治療和/或預防的杜仲提取物以及任選的藥學可接受的賦形劑；或者，一種用于作為血管保護劑和/或降血壓劑或者用于治療和/或預防哺乳動物(特別是人)血管增生性疾病的藥物組合物，其中包含治療和/或預防有效量的至少一種藥物活性成分以及任選的藥學可接受的賦形劑，所述的藥物活性成分選自京尼平苷、漢黃芩素、千葉素Α、α_氧-β-D-葡萄吡喃糖基_4，2'，4'-三羥基二氫查耳酮、和白樺脂酸。在一個實施方案中，所述的杜仲提取物中包含至少一種選自以下的成分京尼平苷、漢黃芩素、千葉素Α、α_氧-β-D-葡萄吡喃糖基_4，2'，4'-三羥基二氫查耳酮、和白樺脂酸。
全文摘要
本發明涉及杜仲化學成分作為血管保護劑的新用途。具體地說，本發明涉及杜仲或杜仲提取物在制備用于作為血管保護劑和/或降血壓劑的藥物中的用途，或者在制備用于治療和/或預防血管增生性疾病的藥物中的用途。其中所述的杜仲提取物中包含至少一種選自以下的成分京尼平苷、漢黃芩素、千葉素A、α-氧-β-D-葡萄吡喃糖基-4，2′，4′-三羥基二氫查耳酮、和白樺脂酸。根據本發明，所述5種化學成分或者包含它們的杜仲提取物可以用作有效的血管保護劑和/或降血壓劑，用于治療和/或預防血管增生性疾病。
文檔編號A61K36/46GK102552372SQ20111030283
公開日2012年7月11日 申請日期2011年9月29日 優先權日2010年10月9日
發明者劉二偉, 張伯禮, 樊官偉, 王虹, 王躍飛, 蘇艷芳, 高秀梅 申請人:天津中醫藥大學