專利名稱：羥苯磺酸鈣注射劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及含有羥苯磺酸鈣的藥物組合物。更具體地說，是以羥苯磺酸鈣為原料制備的注射劑和粉針注射劑，本發明還涉及該注射劑用于眼球后注射。
背景技術：
羥苯磺酸鈣(Calcium Dobesilate)為新型血管保護劑，起主要藥理作用為降低其通透性，增加抵抗力；改善淋巴液回流，減少水腫；降低血液血漿粘稠度，糾正白蛋白/球蛋白比值，降低血小板的高聚集性，從而防止血栓形成，并提高紅細胞的柔韌性。本品還可抑制血管活性物質(組織胺、5--羥色胺、緩激肽、透明質酸酶、前列腺素)對微血管引起的高通透作用，減少血管內膜損傷，改善基底膜膠原的生物合成。
預防和治療由微血管循環障礙引起的多種疾病糖尿病引起的視網膜病變；微循環障礙引起的心、腦、腎疾病如心肌梗塞、心絞痛、血栓后遺癥、腎小球動脈硬化癥等；降低血液粘稠度；預防微血栓形成；四肢麻木、手腳冰涼、疼痛，皮膚瘙癢等癥；靜脈曲張綜合病癥等。
羥苯磺酸鈣為水溶性物質，臨床上只有膠囊和片劑。由于羥苯磺酸鈣為苯環結構，苯環上有酚羥基，不穩定，遇光易變質，有吸濕性。在溶液狀態容易發生氧化、聚合等作用，從而降低制劑穩定性和質量。
發明內容
1.本發明的目的是提供羥苯磺酸鈣注射劑和粉針注射劑，保證其安全、穩定、有效，用于眼球后注射。同時彌補了國內治療糖尿病引起的視網膜病變藥物奇缺的難題。
2.本發明的目的通過下述技術方案予以實現制備了羥苯磺酸鈣注射劑和粉針注射劑，該注射劑和粉針注射劑含有羥苯磺酸鈣與藥用輔料。
其中，含羥苯磺酸鈣為0.2～20mg/mL(注粉針劑為溶解后的濃度)，藥用輔料占0～50％。其中，所述的輔料包括骨架支持劑、抗氧化劑(穩定劑)。骨架支持劑為甘露醇、維生素C、尿素、葡萄糖、右旋糖酐、聚乙烯吡咯酮或甘氨酸中的一種，或它們的混合物。抗氧化劑為維生素C、維生素E、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、甲硫氨酸(蛋氨酸)、硫脲、乙二胺四醋酸二鈉(EDTA-Na2)、枸櫞酸。所述的粉針注射劑是任何一種藥劑學上所說的噴霧或熱干燥粉針注射劑、冷凍干燥注射劑和粉針注射劑劑型。
通過下面給出的具體實例，可以進一步清楚地了解本發明。但它們并不是對本發明的限定。
實例1稱取5g羥苯磺酸鈣，5g甘露醇，0.5g維生素C加入注射用水100mL，使溶解，調節pH值為5.5，0.45μm微孔濾膜過濾；濾液在0℃條件下避光放置6小時，0.1μm微孔濾膜過濾，用注射用水稀釋至500mL，灌裝(2mL/瓶)，或冷凍干燥，輻射滅菌，包裝，即可。
實例2稱取5g羥苯磺酸鈣，5g甘露醇，0.5g維生素E加入注射用水100mL，使溶解，調節pH值為5.5，0.45μg微孔濾膜過濾；濾液在1℃下放置10小時，0.1μm微孔濾膜過濾，用注射用水稀釋至500mL，噴霧干燥，灌封(5mg/瓶)，輻射滅菌，包裝，即可。
實例3稱取5g羥苯磺酸鈣，5g甘露醇，0.5g亞硫酸鈉加入注射用水100mL，使溶解，調節pH值為5.5，0.45μm微孔濾膜過濾；濾液在2℃下放置12小時，0.1μm微孔濾膜過濾，用注射用水稀釋至500mL，噴霧干燥，灌封(5mg/瓶)，輻射滅菌，包裝，即可。
實例4稱取5g羥苯磺酸鈣，2g尿素，0.5g亞硫酸氫鈉加入注射用水100mL，使溶解，調節pH值為5.5，0.45μm微孔濾膜過濾；濾液在3℃下放置15小時，0.1μm微孔濾膜過濾，用注射用水稀釋至500ml，灌封(2mL/瓶)，冷凍干燥，輻射滅菌，包裝，即可。
實例5一稱取5g羥苯磺酸鈣，5g葡萄糖，0.5g焦亞硫酸鈉加入注射用水100mL，使溶解，調節pH值為6.0，0.45μm微孔濾膜過濾；濾液在3℃下放置24小時，用注射用水稀釋至500mL，0.1μm微孔濾膜過濾，灌封(2mL/瓶)，冷凍干燥，輻射滅菌，包裝，即可。
實例6稱取5g羥苯磺酸鈣，2g甘露醇，0.5g硫代硫酸鈉加入注射用水100mL，使溶解，調節pH值為6.5，0.45μm微孔濾膜過濾；濾液在4℃下放置36小時，用注射用水稀釋至500mL，0.1μm微孔濾膜過濾，灌封(2mL/瓶)，冷凍干燥，輻射滅菌，包裝，即可。
實例7稱取5g羥苯磺酸鈣，5g右旋糖酐，0.5g甲硫氨酸加入注射用水100ml，使溶解，調節pH值為6.5，0.45μm微孔濾膜過濾；濾液在4.5℃下放置40小時，用注射用水稀釋至500mL，0.1μm微孔濾膜過濾，灌封(2mL/瓶)，冷凍干燥，輻射滅菌，包裝，即可。
實例8稱取5g羥苯磺酸鈣，葡萄糖和甘露醇各2g，0.5g硫脲加入注射用水100mL，使溶解，調節pH值為7.0，0.45μm微孔濾膜過濾；濾液在5℃下放置44小時，用注射用水稀釋至500mL，0.1μm微孔濾膜過濾，灌封(2mL/瓶)，冷凍干燥，輻射滅菌，包裝，即可。
實例9稱取5g羥苯磺酸鈣，2g聚乙烯吡咯酮，0.5g乙二胺四醋酸二鈉加入注射用水100mL使溶解，調節pH值為7.5，0.45μm微孔濾膜過濾過濾；濾液在5℃下放置48小時，用注射用水稀釋至500mL，0.1μm微孔濾膜過濾，灌封(2mL/瓶)，冷凍干燥，輻射滅菌，包裝，即可。
實例10稱取5g羥苯磺酸鈣，3g甘氨酸，0.5g枸櫞酸加入注射用水100mL，使溶解，調節pH值為7.5，0.45μm微孔濾膜過濾；濾液在5℃下放置48小時，用注射用水稀釋至500mL，0.1μm微孔濾膜過濾，灌封(2mL/瓶)，冷凍干燥，輻射滅菌，包裝，即可。
3.本發明對所述的羥苯磺酸鈣注射劑和粉針注射劑進行了下述藥效學試驗(1)室溫留樣穩定性考察結果見表1，從長期留樣穩定性試驗結果可知，在處于溶液條件下的羥苯磺酸鈣注射液在性狀、澄明度和含量測定項目中18個月以內符合規定，而羥苯磺酸鈣粉針注射劑由于處于固體狀態和抗氧化劑的保護下，其有效期可達30個月以上。因此，羥苯磺酸鈣粉針注射劑比溶液型注射劑更穩定。
(2)過敏性試驗和熱源試驗研究以穩定性試驗中保存18個月的羥苯磺酸鈣注射劑和粉針注射劑進行過敏性試驗。檢測藥物對皮膚的過敏性反應及對家兔的體溫影響。皮膚的過敏性試驗以豚鼠為試驗動物，熱源試驗以家兔為試驗動物，按《新藥臨床前研究指導原則》為指導，靜脈注射，結果見表2。
結論在市售包裝下、20℃保存18個月的樣品，羥苯磺酸鈣注射劑和粉針注射劑無皮膚過敏，也無熱源(或異物)導致家兔體溫升高。
(3)藥理試驗分別采用羥苯磺酸鈣注射劑和粉針注射劑治療黃斑區視網膜神經上皮的厚度變化結果見表3。由表可知黃斑區視網膜神經上皮厚度治療前后變化十分顯著(P＜0.01)。
表1 室溫留樣穩定性考察實驗結果
注-表示該檢驗項目符合標準；+表示該檢驗項目不符合標準。
表2.過敏試驗和熱源試驗考察結果
注(1)過敏試驗評價指標-表示無紅斑、+表示輕度紅斑、++表示中度紅斑、+++表示重度紅斑、++++表示水腫性紅斑。
(2)熱源試驗以體溫變化為評價指標-表示熱源檢驗合格，+表示熱源檢驗不合格。
表3.羥苯磺酸鈣注射劑和粉針注射劑治療黃斑區視網膜神經上皮的厚度變化(A°)
本發明具有如下顯著的優點；1.本發明中可通過加入抗氧化劑，顯著地增加了藥品穩定性，延長了藥品有效期。
2.本發明針對藥物穩定性難題，采用固體注射劑(粉針劑)技術，提高藥物的穩定性。
3.本發明通過獨特的冷凍工藝使注射劑澄明度和穩定性得以顯著提高和改善。
4.本發明可以解決目前治療糖尿病引起的眼底視網膜病變藥物奇缺的難題。通過劑型、工藝及輔料的研究，研制了羥苯磺酸鈣注射劑和粉針注射劑，具有巨大的商業應用價值。
權利要求
1.羥苯磺酸鈣注射劑和粉針注射劑除含有主藥羥苯磺酸鈣外，還含有藥劑學上可接受的輔助劑。羥苯磺酸鈣注射劑和粉針注射劑用于人眼球后注射。
2.根據權利要求1所述的羥苯磺酸鈣注射劑和粉針注射劑，其中羥苯磺酸鈣的含量為0.2～20mg/mL，藥劑學上可接受的輔料的重量百分比為0～50％。
3.根據權利要求1所述的羥苯磺酸鈣注射劑和粉針注射劑，其中所述的粉針注射劑是任何一種藥劑學上所說的噴霧或熱風干燥的粉針注射劑或冷凍干燥粉針注射劑。
4.根據權利要求1所述的羥苯磺酸鈣注射劑和粉針注射劑，其中所述的輔料包括骨架支持劑、抗氧化劑。
5.根據權利要求4所述的羥苯磺酸鈣注射劑和粉針注射劑，其中所述的骨架支持劑選自甘露醇、維生素C、尿素、葡萄糖、右旋糖酐、聚乙烯吡咯酮或甘氨酸中的一種，或它們的混合物。
6.根據權利要求4所述的羥苯磺酸鈣注射劑和粉針注射劑，其中所述的抗氧化劑選自維生素C、維生素E、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、甲硫氨酸、硫脲、乙二胺四醋酸二鈉、枸櫞酸的一種，或它們的混合物。
7.根據權利要求1所述的羥苯磺酸鈣注射劑和粉針注射劑在制備治療眼科疾患藥物中的應用。
全文摘要
本發明公開了羥苯磺酸鈣用于眼球后注射的注射劑和粉針注射劑。該注射劑和粉針注射劑均含有如下成分羥苯磺酸鈣0.2～20/mL，藥用輔料占0～50％。所述的羥苯磺酸鈣注射劑和粉針注射劑中的藥用輔料包括骨架支持劑、抗氧化劑。骨架支持劑選自甘露醇、維生素C、尿素、葡萄糖、右旋糖酐、聚乙烯吡咯酮或甘氨酸中的一種，或它們的混合物。抗氧化劑選自維生素C、維生素E、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、甲硫氨酸、硫脲、乙二胺四醋酸二鈉、枸櫞酸中的一種，或它們的混合物。所述的羥苯磺酸鈣粉針注射劑是任何一種藥劑學上所說的噴霧或熱風干燥注射劑和粉針注射劑、冷凍干燥粉針注射劑。
文檔編號A61K9/14GK101062011SQ20061004648
公開日2007年10月31日 申請日期2006年4月30日 優先權日2006年4月30日
發明者劉繼東, 楊宇春, 劉有平 申請人:沈陽市興齊制藥有限責任公司