專利名稱：新型硫鏈絲菌素類似物及其制法和用途的制作方法
技術領域：
本發明屬于藥物領域和生物技術工程領域，具體地，本發明涉及一類新型硫鏈絲菌素類似物及其制法和用途。
背景技術：
硫肽類抗生素是一類富含硫元素，氨基酸殘基被高度修飾的環肽類化合物，它們中大部分都是由放線菌產生，具有良好的抗菌活性。這類化合物都擁有一個三或四取代的吡啶核心，多個噻唑、噁唑或噻唑啉等氮雜環及脫水氨基酸，有的還帶有高度修飾的芳香環側鏈。研究表明，硫肽類抗生素大都可以抑制細菌(尤其是革蘭氏陽性菌)的生長，對多種耐藥性的條件致病菌具有較強的殺傷作用。硫肽類抗生素作用機制都是通過與核糖體結合，從而抑制蛋白質的合成來實現的。根據它們結合位點的不同，大體上可分為兩類:(I)與50S核糖體亞單元上的23S rRNA-L11蛋白復合物結合，抑制延長因子的GTPase活性，從而抑制蛋白質的合成；(2)與延長因子Tu蛋白復合物結合，抑制Ef-Tu.GTP.aa-tRNA復合物的形成，從而抑制蛋白質的合成。硫鏈絲菌素(Thiostrepton)是硫肽類抗生素家族中較早發現的成員之一，由于其優良的抗菌活性，很早就在工業上得到廣泛的應用。但是由于其結構復雜，直到1989才年借助X晶體衍射技術才最終確定了其分子結構。在結構上，硫鏈絲菌素除了具有硫肽類抗生素的特征大環骨架以外，還具有一個特殊的喹啉側環，因此合成途徑非常復雜。即使是在有機合成化學高度發達的今天，通過化學全合成來獲得產品也是一項艱巨的挑戰。直到2004年才首次報道了硫鏈絲菌素的化學全合成[Angew.Chem.1nt.Ed.2004，43，5087 ；Angew.Chem.1nt.Ed.2004，43，5092]，但是整個合成過程操作繁瑣，產率低下。為了提高硫鏈絲菌素的抗菌活性以及其他特性，本領域一直在嘗試開發硫鏈絲菌素的各類衍生物或類似物，然而迄今為止尚未成功開發出具有活性更高等優點的硫鏈絲菌素類似物。因此，本領域迫切需要開發各類新型的硫鏈絲菌素類似物。
發明內容
本發明的目的就是提供一類具有更高活性的新型硫鏈絲菌素類似物。本發明的另一目的是提供所述的硫鏈絲菌素類似物的制法和用途。本發明的另一目的是提供一種用于制備硫鏈絲菌素類似物的突變合成元及其制備方法和用途。在本發明的第一方面，提供了一種硫鏈絲菌素類似物或其藥學上可接受的鹽，所述的硫鏈絲菌素類似物具有式I a或I b所示的結構式:
權利要求
1.一種硫鏈絲菌素類似物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，所述硫鏈絲菌素類似物具有式I a或I b所示的結構式:
2.一種藥物組合物，其特征在于，含有權利要求1所述的硫鏈絲菌素類似物或其藥學上可接受的鹽以及藥學上可接受的載體。
3.如權利要求1所述的硫鏈絲菌素類似物或其藥學上可接受的鹽的用途，其特征在于，所述的硫鏈絲菌素類似物或其藥學上可接受的鹽被 (a)用于制備抗菌的組合物； (b)用于抑制微生物生長的組合物； (C)用于制備治療微生物或細菌感染的組合物；或 (d)用作飼料 添加劑。
4.一種體外非治療性地抑制微生物生長或者殺滅微生物的方法，其特征在于，包括步驟:在需要處理的場所施用權利要求1所述的硫鏈絲菌素類似物或其藥學上可接受的鹽。
5.一種制備藥物組合物的方法，其特征在于，包括步驟:將權利要求1所述的硫鏈絲菌素類似物或其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的載體進行混合，從而形成藥物組合物。
6.一種制備飼料組合物的方法，其特征在于，包括步驟:將權利要求1所述的硫鏈絲菌素類似物或其藥學上可接受的鹽作為飼料添加劑和飼料原料進行混合，從而形成含有硫鏈絲菌素類似物或其鹽的飼料組合物。
7.—種可用于產生權利要求1所述的硫鏈絲菌素類似物的勞倫鏈霉菌(StreptomycesIaurentii)突變菌株,其特征在于,所述的菌株中硫腺苷甲硫氨酸轉移酶基因(tsrT)被失活或敲除。
8.一種制備權利要求1所述的硫鏈絲菌素類似物的方法，其特征在于，包括步驟: (a)用突變合成元飼喂權利要求7所述的勞倫鏈霉菌(StreptomycesIaurentii)突變菌株，從而產生權利要求1所述的硫鏈絲菌素類似物；和 (b)從發酵產物中分離出所述的硫鏈絲菌素類似物。
9.如權利要求8所述的方法，其特征在于，所述的突變合成元具有式IIa或式II b所示的結構:
10.一種制備具有式II a或式II b所示突變合成元的方法，其特征在于，包括步驟:(a)式IIIa化合物與醇ROH進行反應，生成式IV a化合物；
11.一種具有式II a或式II b所示突變合成元的用途，其特征在于，所述突變合成元用于制備權利要求1所述的硫鏈絲菌素衍生物其藥學上可接受的鹽。
全文摘要
本發明涉及一種新型硫鏈絲菌素類似物及其制法和用途。具體地，本發明提供了對硫鏈絲菌素(Thiostrepton)側鏈末端的喹啉H進行氟取代而獲得的硫鏈絲菌素類似物。所獲得的硫鏈絲菌素類似物具有更高的抗菌活性。與硫鏈絲菌素相比，氟代硫鏈絲菌素對枯草桿菌等革蘭氏陰性菌的抗菌活性提高了3倍。
文檔編號A61K38/12GK103102396SQ20111035917
公開日2013年5月15日 申請日期2011年11月14日 優先權日2011年11月14日
發明者王守鋒, 段煉, 廖日晶, 劉 文 申請人:中國科學院上海有機化學研究所