專利名稱：雜芳基并嘧啶類衍生物、其制備方法和用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種新型雜芳基并嘧啶類衍生物及其可藥用鹽、其制備方法及含有該衍生物的藥物組合物以及其作為癌癥治療劑特別是作為HiTOR抑制劑的用途。
背景技術：
在過去的半個世紀中，針對腫瘤治療的研究取得了多方面的進展。隨著對腫瘤基因學和生物學研究的不斷深入，多個細胞內腫瘤相關的關鍵信號通路被發現。腫瘤細胞依賴這些通路實現胞外信號的胞內轉導，調節自身持續增殖、浸潤轉移和抗凋亡等活動，一方面維持其惡性表型特征，另一方面通過調節特定基因及其蛋白產物對治療產生耐受。在這其中磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)-AKT-哺乳動物雷帕霉素靶點(mToR)通路作為最主要的信號通路之一成為了腫瘤藥物開發的優選靶標。 PI3K-AKT_mT0R通路作為細胞內關鍵的信號通路，通過多種受體信號激活后參與細胞周期性生長、蛋白質合成、能量代謝以及存活凋亡等多個過程的精細調節。磷脂酰肌醇3 激酶(phosphatidylinositide 3-kinase, PI3K),屬于脂激酶家族，依照其結構特征和底物選擇性可以將其劃分為3類。其中對I類PI3K研究最為深入。該類PI3K為異二聚體蛋白，分別由pllO和p85蛋白亞基構成，每個亞基又存在有不同的亞型，如ρΙΙΟα，ρ110β，ρ85α，ρ85β等。其中ρ85調節亞基通過與受體酪氨酸激酶的相互作用而被磷酸化激活，進而PllO催化亞基將磷脂酰肌醇二磷酸(ΡΙ2Ρ)轉化為磷脂酰肌醇三磷酸(ΡΙ3Ρ)，后者則可以進一步激活多個下游信號分子，完成胞外信號的繼續傳導(Bader，2005,Nature Rev. , Cancer 5,921-929 ；Engelman,2006,Nature Rev. Genet. 7,606-619.)。AKT,又被稱為蛋白激酶B (protein Kinase B),屬于絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶,是PI3K主要的下游效應分子。由PI3K生成的磷脂酰肌醇三磷酸可以誘使胞內的AKT和磷酸肌醇依賴性蛋白激酶I (PDKl)定位于細胞膜內側并與之結合。活化的TOKl通過和mTOR復合物2共同作用，使AKT磷酸化并達到活性最大化。AKT作為整個PI3K-AKT-mT0R信號的中樞性環節，依靠其激酶活性調節多個下游信號，完成對諸如蛋白質合成，細胞增殖等過程的調節，使其成為重要的潛在靶點之一(Inoki，2002，Nature Cell Biol, 4,648-657 ；Hay,2004，Genes Dev. 18，1926-1945.)。PI3K-AKT_mT0R信號的另一關鍵組成是哺乳動物雷帕霉素靶點蛋白(mammaliantarget of rapamycin, mTOR),它于1990年在研究雷帕霉素作用機制時被發現并命名。作為胞內絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶的mTOR屬于四類PI3k激酶，與PI3K的pllO亞基有著相似的分子結構。mTOR通過與不同蛋白分子結合以兩種不同的復合物形式存在，mTORCl和mT0RC2。mTORCl位于AKT下游；而mT0RC2則在其他機制作用下激活并參與AKT活性的調節。AKT通過磷酸化TSC蛋白(tuberous sclerosis)而弱化TSC蛋白對mTORCl的抑制作用，使得mTORCl通過GTPase得以活化。激活的mTOR進一步通過核糖體蛋白激酶p70S6K和轉錄調節蛋白4EBP1等實現對特定基因的轉錄和翻譯，從而最終完成傳導過程，實現細胞對胞外信號的響應(Wullschleger，2006，Cell 124,471-484 ；Sabatini, 2006,Nature Rev.Cancer 6, 729—734.)。PI3K-AKT-mT0R作為細胞功能的關鍵調節通路，其異常信號與原癌基因的活化有著密切的聯系，對腫瘤的發生、發展過程均有著關鍵性的影響。作為腫瘤細胞中最常見的異常信號通路，由基因突變造成PI3K調節蛋白PTEN異常、AKT過量表達或過度活化等均能導致持續活化的PI3K信號。這些突變在多種實體腫瘤，如乳腺癌、肺癌、結腸癌、胰腺癌、肝癌、消化道腫瘤等都普遍存在，并且與治療耐受和不良預后緊密相關(Wood, 2007, Science318,1108-1113 ；Thomas, 2007, Nature Genet.，39，347-351)。因此可以預期，通過開發小分子化合物實現對PI3K、AKT和mTOR的單獨或多重抑制作為腫瘤治療藥物具有良好的開發前
旦
權利要求
1.一種通式(I)所示的化合物或其可藥用鹽，
2.根據權利要求I所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用鹽，其中所述R3為芳基。
3.根據權利要求I所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用鹽，其為通式(II)所示的化合物或其可藥用鹽
4.根據權利要求3所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用鹽，其為通式(III)所示的化合物或其可藥用鹽
5.根據權利要求4所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用鹽，其為通式(IV)所示的化合物或其可藥用的鹽
6.根據權利要求5所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用鹽，其為通式(IV)i或通式(IV) 所示的化合物或其可藥用鹽
7.根據權利要求I所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用鹽，其中所述化合物選自
8.一種根據權利要求I所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用鹽的制備方法，其包括將通式(IA)化合物與R4H在堿性條件下進行反應，得到通式(I)化合物的步驟，
9.一種根據權利要求I所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用鹽的制備方法，其包括將通式(IA)化合物與R4B(OH)2進行Suzuki偶聯反應，得到通式(I)化合物的步驟，
10.一種根據權利要求I所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用鹽的制備方法，其包括將通式(IA)化合物與三丁基(R4)錫烷進行反應，得到通式(I)化合物的步驟，
11.一種藥物組合物，所述藥物組合物含有治療有效量的根據權利要求I所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用鹽，以及一種或多種藥學上可接受的載體或賦形劑。
12.根據權利要求I所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用鹽，或根據權利要求11所述的藥物組合物在制備抑制mTOR激酶的藥物中的用途。
13.根據權利要求I所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用鹽，或根據權利要求11所述的藥物組合物在制備治療癌癥或組織增生類疾病的藥物中的用途，其中所述的癌癥選自黑素瘤、乳頭狀甲狀腺腫瘤、膽管癌、結腸癌、卵巢癌、肺癌、惡性淋巴腫瘤、肝、腎、膀胱、前列腺、乳腺和胰腺的癌和肉瘤、以及皮膚、結腸、甲狀腺、肺和卵巢的原發和復發性實體瘤或者白血病。
全文摘要
本發明涉及雜芳基并嘧啶類衍生物、其制備方法和用途。具體而言，本發明涉及一種通式(I)所示雜芳基并嘧啶類衍生物及其可藥用鹽，以及它們作為癌癥治療劑特別是作為mTOR抑制劑的用途，其中通式(I)中的各取代基的定義與說明書中的定義相同。
文檔編號A61K31/5386GK102911172SQ20111037776
公開日2013年2月6日 申請日期2011年11月24日 優先權日2011年8月4日
發明者李心, 董慶, 陳陽, 王斌, 白東棟 申請人:上海恒瑞醫藥有限公司, 江蘇恒瑞醫藥股份有限公司