專利名稱：附子靈的制備方法及其新用途的制作方法
技術領域：
本發明屬于生物醫藥領域，具體涉及附子靈及其可藥用酸加成鹽的制備方法及其在制備抗心律失常、抗心力衰竭藥物中的應用。
背景技術：
心力衰竭是各種心臟疾病導致心功能不全的一種綜合癥，絕大多數是指心肌收縮力下降使心排血量不能滿足機體代謝的需要，器官、組織灌注不足，同時出現肺循環和體循環淤血的表現。心力衰竭可并發各種心律失常，房性或室性心律失常都很常見。反之，心律失常又可誘發心力衰竭，加重病情并影響預后。因此，人們一直致力于尋找有效的治療藥物，使心力衰竭、心律失常患者減輕癥狀，降低死亡率。附子是毛莨科植物烏頭子根的加工品，其性大熱，味辛、甘，有毒，入心、脾、腎，通 行十二經，具有回陽救逆、補火助陽、散寒止痛的功效。而附子靈是從附子的生物堿部位分離得到的一種C19型二萜類化合物，結構如式I所示。雖然國內外已見附子在抗心律失常、抗心力衰竭和鎮痛的活性以及用途，但是，目前關于其天然提取物附子靈在抗心律失常和抗心力衰竭方面的用途還未見報道。
權利要求
1.附子靈或其可藥用酸加成鹽在制備預防和治療心律失常或心力衰竭藥物中的應用。
2.權利要求I所述的應用，其特征在于所述心律失常為過早搏動、陣發性室上性心動過速、預激綜合征、心房撲動和顫動、病態竇房結綜合征或室性心動過速等各類快速性及緩慢性心律失常。
3.權利要求I所述的應用，其特征在于所述心力衰竭為急性、慢性的各類心力衰竭。
4.權利要求I所述的應用，其特征在于藥用酸加成鹽是與鹽酸、硫酸、磷酸、硝酸、硼酸、氫鹵酸、鹵酸、次鹵酸、羧酸、磺酸、亞磺酸、甲酸、酒石酸或草酸形成的鹽。
5.權利要求I 4任一項所述的應用，其特征在于所述的藥物劑型為口服固體制劑、口服半固體制劑、口服液體制劑或注射劑； 所述口服固體制劑可為片劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、丸劑、滴丸劑、固體分散劑、散劑、顆粒劑、微顆粒劑、微丸劑、微囊劑、微球劑、或者其他藥學上可接受的口服固體制劑； 所述口服液體制劑可為口服液或者其他藥學上可接受的口服液體制劑； 所述注射劑可為注射液、注射用凍干制劑、注射用無菌分裝制劑、葡萄糖注射液、氯化鈉注射液或者其他藥學上可接受的注射劑。
6.權利要求I所述的應用，其特征在于所述附子靈或其可藥用酸加成鹽是按照如下方法制備的 a.取生附片，粉碎，用有機溶劑提取，將提取液減壓濃縮至浸膏，加水溶解，加酸調pH至2 5，用乙酸乙酯萃取I 4次，合并萃取液并減壓濃縮干得油脂部位，再加堿調pH至7 12，用乙酸乙酯萃取I 4次，合并萃取液并減壓濃縮干得總生物堿部位； b.將總生物堿部位的浸膏過中性氧化鋁柱、堿化硅膠柱或制備柱色譜反復分離并重結晶，或者將總生物堿部位的浸膏用高速逆流色譜分離。
7.權利要求6所述的應用，其特征在于所述附子靈或其可藥用酸加成鹽是按照如下方法制備的 a.取生附片，粉碎，用有機溶劑提取，將提取液減壓濃縮至浸膏，加水溶解，加酸調pH至2 5，用乙酸乙酯萃取3次，合并萃取液并減壓濃縮干得油脂部位，再加堿調pH至9 11，用乙酸乙酯萃取3次，合并萃取液并減壓濃縮干得總生物堿部位； b.將總生物堿部位的浸膏過中性氧化鋁柱、堿化硅膠柱或制備柱色譜反復分離并重結晶，或者將總生物堿部位的浸膏用高速逆流色譜分離。
8.權利要求I所述的應用，其特征在于所述附子靈或其可藥用酸加成鹽是按照如下方法制備的 a.取生附片，粉碎，用酸水提取，浸提2 4次，每次I.5 2. 5天，過濾，合并濾液，減壓濃縮至適量體積，用乙酸乙酯萃取I 4次，合并萃取液并減壓濃縮干得油脂部位，再加堿調pH至7 12，用乙酸乙酯萃取I 4次，合并萃取液并減壓濃縮干得總生物堿部位； b.將總生物堿部位的浸膏過中性氧化鋁柱、堿化硅膠柱或制備柱色譜反復分離并重結晶，或者將總生物堿部位的浸膏用高速逆流色譜分離。
9.權利要求8所述的應用，其特征在于所述附子靈或其可藥用酸加成鹽是按照如下方法制備的 a.取生附片，粉碎，用酸水提取，浸提3次，每次2天，過濾，合并濾液，減壓濃縮至適量體積，用乙酸乙酯萃取3次，合并萃取液并減壓濃縮干得油脂部位，再加堿調pH至9 11，用乙酸乙酯萃取3次，合并萃取液并減壓濃縮干得總生物堿部位； b.將總生物堿部位的浸膏過中性氧化鋁柱、堿化硅膠柱或制備柱色譜反復分離并重結晶，或者將總生物堿部位的浸膏用高速逆流色譜分離。
10.權利要求I所述的應用，其特征在于所述附子靈或其可藥用酸加成鹽是按照如下方法制備的 a.取生附片，粉碎，用有機溶劑提取，將提取液減壓濃縮至浸膏，加水溶解，加酸調pH至2 5，用乙酸乙酯萃取I 4次，合并萃取液并減壓濃縮干得油脂部位，再加堿調pH至7 12，用乙酸乙酯萃取I 4次，合并萃取液并減壓濃縮干得總生物堿部位； b.將總生物堿部位過中性氧化鋁柱后所得的總浸膏通過不同PH梯度萃取富集， ①總浸膏用酸水溶解后調不同酸度PH，采用乙酸乙酯或極性與其相近的溶劑進行萃取； ②用堿水調節步驟①萃取后的酸水液的PH值至不同堿度，采用乙酸乙酯或極性與其相近的溶劑進行萃取，合并萃取液，濃縮，重結晶。
11.權利要求10所述的應用，其特征在于所述附子靈或其可藥用酸加成鹽是按照如下方法制備的 a.取生附片，粉碎，用有機溶劑提取，將提取液減壓濃縮至浸膏，加水溶解，加酸調pH至2 5，用乙酸乙酯萃取3次，合并萃取液并減壓濃縮干得油脂部位，再加堿調pH至9 11，用乙酸乙酯萃取3次，合并萃取液并減壓濃縮干得總生物堿部位； b.將總生物堿部位過中性氧化鋁柱后所得的總浸膏通過不同PH梯度萃取富集， ①總浸膏用酸水溶解后調不同酸度PH，采用乙酸乙酯或極性與其相近的溶劑進行萃取； ②用堿水調節步驟①萃取后的酸水液的PH值至不同堿度，采用乙酸乙酯或極性與其相近的溶劑進行萃取，合并萃取液，濃縮，重結晶。
12.權利要求6 11任一項所述的應用，其特征在于 所述有機溶劑為乙醇、甲醇、丙酮、異丙醇、乙酸乙酯、石油醚或乙醚； 所述酸化溶劑為鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、甲酸、醋酸、丁酸或其混合物； 所述堿化試劑為氨水、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀或其混合物。
全文摘要
本發明涉及附子靈及其可藥用酸加成鹽的制備方法及其用途，本發明附子靈具有式(I)結構，其可作為預防或治療心律失常及心力衰竭藥物中的應用。
文檔編號A61P9/04GK102697777SQ20111038279
公開日2012年10月3日 申請日期2011年11月28日 優先權日2011年11月28日
發明者劉敏卓, 劉芳, 劉靜涵, 吳建國, 張思佳, 朱雅寧, 楊春華, 潘紅炬, 祝勇軍, 郝莉 申請人:雅安三九藥業有限公司