專利名稱：二苯乙烯苷類化合物在治療和預防艾滋病中的用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及藥物化學領域，具體而言，涉及二苯乙烯苷類化合物的用途。
背景技術：
獲得性免疫缺陷綜合癥(AcquiredlmmuneDeficiency Syndrome,簡寫為 AIDS),也稱為艾滋病，是由人免疫缺陷病毒(HIV)引起的傳染性疾病。HIV病毒是一種能攻擊人體免疫系統的病毒，它把人體免疫系統中最重要的T4淋巴細胞作為攻擊目標，大量吞噬、破壞T4淋巴細胞，從而破壞人的免疫系統，最終使免疫系統崩潰，使人體因喪失對各種疾病的抵抗能力而發病，從而發生多種感染或腫瘤，最后導致死亡。艾滋病的危害席卷全球，蔓延之勢十分迅猛。1984年，全世界報告的艾滋病患者不足3000人。聯合國艾滋病規劃署發布的《2008艾滋病流行狀況報告》指出:截至2007年底，艾滋病已經導致2500萬人死亡，另有3300萬人受感染，其中我國有70萬人。我國自1985年首次發現HIV病毒感染者，至今已有60 80萬人發生了感染，專家估計，如果不迅速采取有效的預防措施，按目前的年平均30 %的增長速度，我國的HIV感染者將超過1000萬。在非洲的有些國家，HIV的感染率達總人口 30%以上。因此，預防和治療艾滋病，己不僅僅是挽救個人生命的問題，而是關系到民族存亡的大事。HIV在病毒分類學上屬逆轉錄病毒科(Retroviridae)慢病毒屬(Ientivirus),目前己發現兩種HIV病毒株系，分別為HIV-1和HIV-2。兩者具有相似的病毒結構和傳播途徑。HIV-1廣泛分布于世界各地，是引起全世界AIDS流行的病原，目前HIV的研究也是以HIV-1為主進行的。HIV-1蛋白酶是抗艾滋病藥物的有效作用靶點，對它的抑制能有效的阻止HIV-1病毒的復制，從而起到抗艾滋病的作用。根據這一思路人們合成了多種HIV-1蛋白酶抑制劑，已有10個HIV-1蛋白酶抑制劑成功應用于臨床，如沙奎那韋、利托那韋、印地那韋、奈非那韋、安普那韋、 阿扎那韋、地瑞那韋等。由于HIV-1病毒易變異的特點，耐藥性的問題也隨之出現，而國際上使用的高效的抗逆轉錄病毒治療(HAART，或稱“雞尾酒療法”)并不能根除體內的病毒，而長期的藥物治療也會帶來一些副作用，且價格較高(每人每年高達15000美金)。因此，尋找新型HIV-1蛋白酶抑制劑和找到能有效抑制病毒、修復人體免疫力、低毒、廉價的抗HIV藥物仍然是現階段研究人員急需解決的問題。利用我國豐富的天然中草藥資源，分離提取其中的活性成分，并以此為先導化合物，是發展HIV-1蛋白酶抑制劑的有效途徑。天然產物又稱次級代謝產物(Secondary Metabolites),具有結構多樣性和生物活性多樣性的特點。天然產物及其衍生物在以往的疾病治療中發揮了無可限量的作用，也是當今藥物研發過程中最具潛力的資源之一(Newman DJ, GraggGM, Snader KM.Nat ProdR印，2000，17(3):215-234 ；Lee K-H.J Nat Prod, 2004,67 (2):273-283)。現在對中藥等傳統藥物、海洋生物以及微生物代謝過程中的天然產物研究方興未艾，每年都會有大量結構新穎的化合物被發現提供出來，這些新穎化合物是合成方法所無法實現的藥物和藥物先導化合物的重要源泉，在新藥和先導化合物的發現中起著重要作用。因為中藥在我國已有數千年應用的歷史，是一個偉大的藥物小分子化合物的寶庫，因此，從天然資源中發展新的抗艾滋病病毒藥物成為研究的一個熱點。柳燕等在CN102008553A中公開何首烏二苯乙烯苷可以用于具有安神健腦作用的藥物組合。貝偉劍等在CN101357136中公開了一種含有二苯乙烯苷的中藥制劑，可以用于防治腦缺血損傷相關疾病，對缺血性中風及后遺癥、腦動脈硬化、血管性癡呆具有顯著防治效果。它是由以下重量份的中藥有效成分和藥學上所允許的載體用常規的制劑工藝制成的制劑:人參皂苷Rbl2-10份、人參皂苷Rgl 2-10份、人參皂苷Rd 1_5份、人參皂苷Re 1-5份、二苯乙烯苷2-10份、銀杏內酯1-5份和由山柰酚與槲皮素質量比為1:1組成的黃酮混合物1-5份。李林等在CNlOl 161245中公開了二苯乙烯苷或其衍生物能有效抑制-突觸核蛋白的過度表達，可用于治療或預防由-突觸核蛋白過度表達所引起的帕金森病、路易體癡呆、單純性自主神經功能障礙、多系統萎縮等多種神經系統疾病。陳萬生等在CN1303858中公開了一種防治心腦血管疾病的四羥基二苯乙烯苷類新化合物，包括2，3，5，4’ -四羥基二苯乙烯-2-0-(-2”-0-阿魏酰基)一D-葡萄糖苷、2，3，5，4”_四羥基二苯乙烯-2-0- (-2”-0-p-香豆酰基)-D-葡萄糖苷、2，3，5，4’-四羥基二苯乙烯-2-0- (2”_0_乙酰基)_ -D-葡萄糖苷、2，3，5，4’-四羥基二苯乙烯-2-0-出”-O- -D-葡萄糖)一D_葡萄糖苷，具有較強且廣泛的心腦血管活性，可用于制備防治心腦血管疾病的藥物和保健食品。然而，二苯乙烯苷類化合物對HIV蛋白酶的抑制尚無相關報道。
發明內容
由于二苯乙烯苷類化合物對HIV-1蛋白酶的抑制活性尚無相關報道，因此本發明的目的是提供二苯乙烯苷類化合物作為HIV-1蛋白酶抑制劑的新用途。根據本發明的一個方面，提供了二苯乙烯苷類化合物在制備治療和預防艾滋病的藥物中的應用，其中所述二苯乙烯苷類化合物的結構式為:
權利要求
1.二苯乙烯苷類化合物在制備治療和預防艾滋病的藥物中的應用，其中所述二苯乙烯苷類化合物的結構式為:
2.根據權利要求1所述的應用，其中所述&、1 2、1 3、1 4、1 5或1 6獨立地代表氫或羥基。
3.根據權利要求1所述的應用，其中所述糖為核糖、脫氧核糖、木糖和阿拉伯糖等五碳糖或葡萄糖、半乳糖、甘露糖和果糖等六碳糖。
4.根據權利要求3所述的應用，其中所述糖為葡萄糖。
5.根據權利要求1所述的應用，其中所述二苯乙烯苷類化合物為何首烏苷。
6.根據權利要求1 5中任一項所述的應用，其中所述應用是二苯乙烯苷類化合物在制備HIV-1蛋白 酶抑制劑方面的應用。
全文摘要
本發明提供了二苯乙烯苷類化合物在制備治療和預防艾滋病的藥物中的應用，其中所述二苯乙烯苷類化合物的結構式為通式(I)所示，其中，R1、R2、R3、R4、R5或R6獨立地代表氫、羥基、C1-C4的烷基、C1-C4的烷氧基、C1-C4的酰氧基、鹵素、硝基、三氟甲基或氰基，前提條件是R1、R2和R3中至少之一為羥基且R4、R5和R6中至少之一為羥基且R1、R2、R3、R4、R5和R6中至少一個羥基與糖相連。在通式(I)表示的化合物中，二苯乙烯苷類化合物何首烏苷對HIV-1蛋白酶的抑制活性IC50達126μM。
文檔編號A61K31/7034GK103156868SQ20111040931
公開日2013年6月19日 申請日期2011年12月9日 優先權日2011年12月9日
發明者饒子和, 楊誠, 李金楠, 張壇杰, 馮金磊, 唐延婷, 彭春娥, 陳衛強 申請人:天津市國際生物醫藥聯合研究院