專利名稱：曲安奈德生物可降解麥芽糖微針陣列及其制備方法
技術領域：
本發明涉及藥物制劑技術領域，是一種曲安奈德生物可降解麥芽糖微針陣列及其制備方法。
背景技術：
疤痕是各種創傷后所引起的正常皮膚組織的外觀形態和組織病理學的改變的統稱，其本質是一種不具備正常皮膚組織結構及生理功能的，失去正常組織活力的、異常的、不健全的組織。疤痕不僅破壞了體表美，還可妨礙相關組織或器官的生理功能，甚至導致畸形。易帶來長期的身心損害，嚴重影響患者的正常工作和生活。在目前常用的疤痕治療方法中，局部藥物治療(如表面涂布給藥或疤痕內注射給藥)是比較常用的方法。但是由于表面涂布給藥吸收困難，以及疤痕內注射給藥存在著疼痛難忍、需多點注射、劑量不準或不均衡等缺點，目前還沒有十分適合治療疤痕的藥物劑型。因此，迫切需要研發出一種痛感低、高效的適用于治療疤痕的局部藥物治療方法的藥物劑型。
發明內容
本發明的目的是提供一種無痛、高效的適用于治療疤痕的局部藥物治療方法的藥物劑型。本發明的另一目的是提供一種制備無痛、高效的適用于治療疤痕的藥物劑型的方法。本發明提供了一種微針陣列，所述微針包含:(I)曲安奈德或其藥學上可接受的鹽，(2)麥芽糖或其水合物；并且所述微針的針長為800-1500 μ m。在另一優選例中，所述微針的直徑為100-300 μ m。在另一優選例中，所述微針陣列的密度為9-100針/平方厘米。在另一優選例中，相對于微針陣列的總重而言，所述曲安奈德或其藥學上可接受的鹽的含量為5wt% _50wt%，所述麥芽糖或其水合物的含量為50wt% -95wt%。在另一優選例中，所述其藥學上可接受的鹽為醋酸曲安奈德。在另一優選例中，所述微針陣列為實心微針陣列。在另一優選例中，所述微針陣列用于治療疤痕。在另一優選例中，所述水合物為一水合麥芽糖。本發明第二方面提供了一種本發明第一方面所述的微針陣列的用途，用于制備治療疤痕的藥物。本發明第三方面 提供了一種制備本發明第一方面所述的微針陣列的方法，包括步驟:(i)將麥芽糖或其水合物與曲安奈德或其藥學上可接受的鹽混合，從而得到含有曲安奈德的混合物；( )將含有曲安奈德的混合物倒入模具并定型，從而形成定型的微針陣列；(iii)將定型的微針陣列與模具分離，得到含曲安奈德的微針陣列。在另一優選例中，步驟⑴中混合時的溫度為108-115 °C。在另一優選例中，步驟(ii)中將含有曲安奈德的混合物倒入模具時的溫度為108-115。。。在另一優選例中，所述模具具有下凹的圓錐形微孔陣列。本發明第四方面提供了一種制備本發明第一方面所述的微針陣列的方法，包括步驟:(a)將麥芽糖或其水合物與曲安奈德或其藥學上可接受的鹽混合，從而得到含曲安奈德的混合物；(b)將所述的含曲安奈德的混合物鋪展在一基底上，從而得到鋪展后的混合物；(C)對鋪展后的混合物進行牽拉，定型，從而形成定型的微針陣列；
(d)將定型的微針陣列與基底分離，從而得到含曲安奈德的微針陣列。在另一優選例中，步驟(a)中混合時的溫度為108_115°C。在另一優選例中，步驟(b)中鋪展時的溫度為108_103°C。在另一優選例中，步驟(b)中鋪展后的混合物厚度為122±13.5μπι。在另一優選例中，步驟(b)得到的鋪展后的混合物為玻璃態、或者玻璃態和固態交界狀態。在另一優選例中，步驟(C)中牽拉時的溫度為95_100°C。在另一優選例中，步驟(C)中牽拉時的速度為300-500 μ m/s。在另一優選例中，步驟(d)中分離時的溫度為40_70°C。在另一優選例中，所述含曲安奈德的微針的針長800-1500 μ m。在另一優選例中，所述含曲安奈德的微針為棒球棒狀微針、柱狀微針、或錐狀微針。
圖1顯示了不銹鋼柱狀框架。圖2顯示了棒球棒狀微針牽拉過程。圖3顯示了柱狀微針牽拉過程。圖4顯示了錐狀微針牽拉過程。圖5顯示了曲安奈德麥芽糖微針陣列治療疤痕的均勻性。
具體實施例方式本發明人通過長期而深入的研究，首次意外地發現，新型的曲安奈德的麥芽糖微針制劑對于疤痕的治療具有很好的效果，具有在創傷區作用時間長、均勻吸收、提高藥物的吸收、減小藥物的劑量、無痛、高效等的優點。另外，還發現了一種制備新型的曲安奈德的麥芽糖微針陣列的方法，所述方法制備工藝簡單，且可以通過簡單地改變條件(如溫度、或模型)從而得到不同的微針，以滿足不同患者的需求。在此基礎上，發明人完成了本發明。
曲安奈德曲安奈德(Triamcinoloneacetonide),分子式為 C24H31FO6,分子量為 434.5。本品為白色或類白色結晶性粉末；無臭。曲安奈德適用于各種皮膚病(如神經性皮炎、濕疹、牛皮癬等)、關節痛、支氣管哮喘、肩周圍炎、腱鞘炎、急性扭傷、慢腰腿痛及眼科炎癥等。其用法主要以肌注、皮下或關節腔內注射為主，也可外用軟膏或滴眼劑。關節腔內注射可能引起關節損傷，長期用于滴眼可引起眼內壓升高。本發明中，曲安奈德主要用于治療疤痕。本發明的用法是將曲安奈德制成麥芽糖微針。本發明的還包括使用曲安奈德在藥學上可接受的鹽，所述鹽可以包括無機鹽、有機酸鹽、堿性氨基酸或酸性氨基酸的鹽。本發明中無機酸鹽包括例如:鹽酸、氫硼酸、硝酸、硫酸或磷酸。本發明中有機酸包括例如:乳酸、甲酸、乙酸(即醋酸)、三氟乙酸、延胡索酸、草酸、馬來酸、檸檬酸、琥珀酸、蘋果酸、甲磺酸、苯磺酸、或對甲苯磺酸。酸性氨基酸包括例如:甘氨酸、天冬氨酸、或谷氨酸。在另一優選例中，所述曲安奈德藥學上可接受的鹽為醋酸曲安奈德.
微針(微針陣列)本發明的微針陣列采用的材料是麥芽糖或其水合物，可制備得到含有曲安奈德的麥芽糖微針。研究證明，皮下1000 μ m處才有豐富的神經和血管，而一般微針長度僅數百微米，并未接觸到神經末梢或血管，對人體皮膚刺激性 短暫、輕微、可逆，不會產生疼痛感和出血等損傷。本發明的微針針長為800-1500 μ m，主要用于治療疤痕，由于疤痕處皮膚厚度較正常皮膚厚，因此，若大于1500 μ m，容易引起患者的疼痛感，而且增加藥物與血液接觸的面積，會加快藥物的代謝，減弱藥物對皮膚表面的效果。若小于800 μ m，導致施藥深度不夠，無法使藥物到達最佳的治療效果。通過微針的穿刺作用，在皮膚角質層上形成微米級直徑的孔洞，從而實現對藥物的導入，因此，具有顯著的促進滲透的效果，明顯提高了生物利用度。曲安奈德麥芽糖微針陣列本發明的微針陣列包含:⑴曲安奈德或其藥學上可接受的鹽，⑵麥芽糖或其水合物。其中，所述微針針長800-1500 μ m，直徑100-300 μ m，所述微針陣列的密度9-100針
/平方厘米。相對于微針陣列的總重而言，所述曲安奈德或其藥學上可接受的鹽的含量為5wt% _50wt%，所述麥芽糖或其水合物的含量為50wt% -95wt%。按重量份數計，所述曲安奈德或其藥學上可接受的鹽的含量為5-50重量份，所述麥芽糖或其水合物的含量為50-95重量份。此外，本發明的微針陣列還可含有少量(如小于20重量份)的其他添加劑(如色素等)，只要該添加劑不影響曲安奈德或其藥學上可接受的鹽的活性，也不影響麥芽糖或其水合物的功能。本發明的微針陣列為實心微針陣列，用于治療疤痕或用于制備治療疤痕的藥物。
在另一優選例中，所述其藥學上可接受的鹽為醋酸曲安奈德。在另一優選例中，所述水合物為一水合麥芽糖。在另一優選例中，所述曲安奈德與麥芽糖的質量比為1: 10。制備方法本發明所述制備方法不限于下面的解釋。本發明方法還可以任選將在本說明書中描述的或本領域已知的各種方法組合起來，這樣的組合可由本發明所屬領域的技術人員容易的進行。本發明的一種優選地制備曲安奈德麥芽糖微針陣列的方法，包括步驟:(i)于約108_115°C或約110_115°C下，將麥芽糖或其水合物與曲安奈德或其藥學上可接受的鹽混合，得到含有曲安奈德的混合物；(ii)將含有曲安奈德的混合物保持約108_115°C或約110_115°C倒入模具中，定型后，形成定型后的微針陣列；(iii)將定型后的微針陣列冷卻至約95-100°C (如約96°C)，與模具分離，得到含曲安奈德的微針陣列。本發明所述方法可以根據使用不同的模具，形成不同的形狀和密度的微針陣列。本發明的另一種優選地制備曲安奈德麥芽糖微針陣列的方法，包括步驟:
(a)于約108_115°C或約110_115°C下，將麥芽糖或其水合物與曲安奈德或其藥學上可接受的鹽混合，得到含有曲安奈德的混合物；(b)將含有曲安奈德的混合物降溫至約108_103°C后鋪展到基底上，得到鋪展后的混合物，厚度為122±13.5μπι;(c)對鋪展后的混合物于約95_100°C下，以300-500 μ m/s的速度牽拉一定時間(如約1-6秒或3-4秒)，將溫度降至約40-70°C，使其定型，形成定型后的微針陣列；(d)將定型后的微針陣列與基底分離，得到含曲安奈德的微針陣列。在另一優選例中，所述含曲安奈德的微針為棒球棒狀微針、柱狀微針、或錐狀微針。在另一優選例中，所述步驟(b)得到的鋪展后的混合物為玻璃態、或者玻璃態和固態交界處。本發明主要有以下優點:(I)本發明提供了一種曲安奈德的麥芽糖微針，對治療疤痕有很好的效果。其具有藥效時間長，吸收均勻，吸收容易，且給藥時無疼痛感。(2)本發明還提供了一種曲安奈德麥芽糖微針的制備方法。下面結合具體實施，進一步闡述本發明。應理解，這些實施例僅用于說明本發明而不用于限制本發明的范圍。下列實施例中未注明具體條件的實驗方法，通常按照常規條件，或按照制造廠商所建議的條件。除非另外說明，否則百分比和份數按重量計算。實施例1逐步控制牽拉法制備曲安奈德生物可降解麥芽糖微針陣列(I) IOmg市售的麥芽糖粉末和10 μ L去離子水在110°C下溶解lOmin，隨后把液態的麥芽糖鋪展在圓形不銹鋼的基底上，迅速加入Img曲安奈德(天津太平洋化學制藥有限公司)粉末，混合均勻，降溫到103°C把混合物鋪展到厚度122±13.5μπι。(2)把已準備好的不銹鋼柱狀框架(如圖1所示)粘附在鋪展開的麥芽糖上，可以根據在不同溫度下牽拉麥芽糖制備不同針形的微針。(3) a.棒球棒狀微針:把溫度控制在100°C，此時麥芽糖基質是玻璃態，以400 μ m/s的速度牽拉麥芽糖，持續3s，降溫到60°C，冷卻凝固微針，使不銹鋼框架與麥芽糖分離，此時形成包載曲安奈德的棒球棒狀微針陣列，針長1200 μ m。(如圖2所示)b.柱狀微針:把溫度控制在96°C，此時麥芽糖基質處于玻璃態與固態交界處，以400 μ m/s的速度牽拉麥芽糖，持續3s，降溫到60°C，冷卻凝固微針，使不銹鋼框架與麥芽糖分離，此時形成包載曲安奈德的柱狀微針陣列，針長1200 μ m。(如圖3所示)c.錐狀微針:把溫度控制在100°C，先以400 μ m/s的速度牽拉麥芽糖，持續ls，然后降溫到96°C，以400 μ m/s的再次速度牽拉麥芽糖，持續3s，降溫到60°C，冷卻凝固微針，使不銹鋼框架與麥芽糖分離，此時形成包載曲安奈德的錐狀微針陣列，針長1200 μ m。(如圖4所示)實施例2微模法制備曲安奈德生物可降解麥芽糖微針陣列(I)將IOmg麥芽糖和10 μ L去離子在110°C下溶解lOmin，隨后加入Img粉末狀曲安奈德，混合均勻。(2)將液體混合物傾倒入圓錐形的模具里，覆蓋上300g的不銹鋼板，緩慢冷卻使其凝固。隨后移去鋼板，使固體微針和模具分離。實施例3曲安奈德麥芽糖微針陣列的痛感實驗(I)病例來源:疤痕患者12例，年齡為22-53歲，平均年齡(37.59±8.04)歲，其中男性6例，女性6例。
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(2)給藥方式:分別為局部注射曲安奈德注射劑和曲安奈德麥芽糖微針陣列給藥。(3)患者的痛感評分標準如表1:表I
權利要求
1.一種微針陣列，其特征在于，所述微針包含:(1)曲安奈德或其藥學上可接受的鹽，(2)麥芽糖或其水合物；并且所述微針的針長為800-1500 μ m。
2.如權利要求1所述的微針陣列，其特征在于，所述微針的直徑為100-300μπι。
3.如權利要求1所述的微針陣列，其特征在于，所述微針陣列的密度為9-100針/平方厘米。
4.如權利要求1所述的微針陣列，其特征在于，相對于微針陣列的總重而言，所述曲安奈德或其藥學上可接受的鹽的含量為5wt% -50wt%，所述麥芽糖或其水合物的含量為50wt % -95wt %。
5.如權利要求1所述的微針陣列，其特征在于，所述其藥學上可接受的鹽為醋酸曲安奈德。
6.一種如權利要求1所述的微針陣列的用途，其特征在于，用于制備治療疤痕的藥物。
7.一種制備權利要求1所述的微針陣列的方法，其特征在于，包括步驟: (i)將麥芽糖或其水合物與曲安奈德或其藥學上可接受的鹽混合，從而得到含有曲安奈德的混合物； ( )將含有曲安奈德的混合物倒入模具并定型，從而形成定型的微針陣列； (iii)將定型的微針陣列與模具分離，得到含曲安奈德的微針陣列。
在另一優選例中，步驟(i)中混合時的溫度為108-115°C。
在另一優選例中，步驟(ii)中將含有曲安奈德的混合物倒入模具時的溫度為108-115。。。
8.一種制備權利要求1所述的微針陣列的方法，其特征在于，包括步驟: (a)將麥芽糖或其水合物與曲安奈德或其藥學上可接受的鹽混合，從而得到含曲安奈德的混合物； (b)將所述的含曲安奈德的混合物鋪展在一基底上，從而得到鋪展后的混合物； (c)對鋪展后的混合物進行牽拉，定型，從而形成定型的微針陣列； (d)將定型的微針陣列與基底分離，從而得到含曲安奈德的微針陣列。
9.如權利要求7或8所述的方法，其特征在于，所述含曲安奈德的微針的針長800-1500 μ mD
10.如權利要求7或8所述的方法，其特征在于，所述含曲安奈德的微針為棒球棒狀微針、柱狀微針、或錐狀微針。
全文摘要
本發明涉及曲安奈德生物可降解麥芽糖微針陣列及其制備方法。具體地，本發明提供了一種微針陣列及其制備方法，所述微針包含(1)曲安奈德或其藥學上可接受的鹽，(2)麥芽糖或其水合物。所述微針針長800-1500μm。其具有藥效時間長，吸收均勻，吸收容易，且給藥時無疼痛感。
文檔編號A61P17/02GK103181887SQ20111045724
公開日2013年7月3日 申請日期2011年12月30日 優先權日2011年12月30日
發明者張立超, 吳志宏 申請人:上海市第七人民醫院