專利名稱：Gpr119激動劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及GPRl 19激動劑。
背景技術：
作為生活習慣病之一的糖尿病在世界中的患者數量具有增加趨勢。作為糖尿病的治療方法，分為食物療法、運動療法以及藥物療法(胰島素注射劑、口服糖尿病藥)。作為口服糖尿病藥，市售有α -葡糖苷酶抑制劑(阿卡波糖、伏格列波糖)、胰島素抗性改善劑(鹽酸吡格列酮)、雙胍系制劑(鹽酸二甲雙胍)、磺酰脲系制劑(格列本脲、格列美脲)、速效型胰島素分泌促進劑(米格列奈鈣水合物)等。進而，最近還開發、銷售有使胰島素分泌增強的腸促胰島素(incretin)制劑(艾塞那肽)、DPP IV抑制劑(西他列汀)，另外，與SGLT抑制劑相關的開發也在進行。然而，GPRl 19據報道是以N-油酰基乙醇酰胺為內源性配體的G蛋白偶聯受體(GPCR)，是促進胰島素從胰β細胞分泌的受體。(非專利文獻I)并且GPR119激動劑在體內作用方面被確認到提高作為腸促胰島素之一的胰高血糖素樣肽-I (GLP-I)的血漿中濃度(非專利文獻2)，有可能間接地有助于胰島素的分泌亢進。進而，對于高脂飲食負荷大鼠，還報道有抑制體重增加的作用(非專利文獻1)，也暗示了參與能量代謝的可能性。綜上所述，GPR119激動劑不僅被期待適于用作糖尿病治療藥，還被期待適用于肥胖、代謝綜合征等生活習慣病。作為GPR119激動劑，例如，專利文獻I中記載了下述化合物(A)等，
[化I]
權利要求
1.下述通式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，
2.權利要求I所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，T1、!'2、!'3和T4全部 相同或 不同地為CR4。
3.權利要求I所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，T1為N，且Τ2、Τ3和T4相同或不同地為CR4。
4.權利要求I 3中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R4為氫原子、齒素原子、CV8燒基、氛基、燒氧基擬基(燒氧基的碳原子數為I 8)、Ck燒基橫酸基、氣橫酰基、苯基磺酰基、或者5或6元環的雜芳基。
5.權利要求I 3中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，T1、T2、T3和T4的CR4的任意I個為C- (C1^8烷基磺酰基)。
6.權利要求I 3中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，T1、T2、T3和T4的CR4的任意I個為C- (C1^8烷基磺酰基)，剩余的CR4選自CH、C- (C1^8烷基)、或C-(齒代)。
7.權利要求I 3中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，T1、T2、T3和T4的CR4的任意I個為C- (I-四唑基)或C- (1，2，4_三唑-I-基)。
8.權利要求I 3中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，T1，T2，T3和T4的CR4的任意I個為C- (I-四唑基)或C- (1，2，4-三唑-I-基)，剩余的CR4選自CH、C- ((V8烷基)或C-(鹵代)。
9.權利要求I 8中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R2和R3為氫原子。
10.權利要求I 9中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，A為CH2,B為鍵合鍵。
11.權利要求I 10中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，U為CH，V為N。
12.權利要求I 10中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，U為N，V為CH0
13.權利要求I 12中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，X和Y均為亞乙基。
14.權利要求I 12中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，W為C，且由W與X形成雙鍵。
15.權利要求I 14中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，Z為C(O)OR9。
16.權利要求15所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R9為C^8烷基。
17.權利要求I 14中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，Z為3-Cg烷基-1，2，4-噁二唑-5-基或5-Ch烷基-1，2，4-噁二唑-3-基。
18.權利要求I 14中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，Z為5-Cg烷基嘧啶-2-基。
19.權利要求I 18中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R1和R7為氫原子。
20.下述通式(II)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽， [化2]
21.權利要求20所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，Q為CH。
22.權利要求20或21所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R21、R22、和R23為氫原子、齒素原子、CV8燒基、氛基、燒氧基擬基(燒氧基的碳原子數為I 8)、Ci_8燒基橫酸基、氨磺酰基、苯基磺酰基、或者5或6元環的雜芳基。
23.權利要求20或21所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R21、R22和R23的任意I個為Ci_8烷基磺酰基。
24.權利要求20或21所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R21、R22和R23的任意I個為Ck燒基橫酸基，剩余選自氧原子、C1^燒基或齒素原子。
25.權利要求20或21所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R21、R22和R23的任意I個為I-四唑基或I，2，4-三唑-I-基。
26.權利要求20或21所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R21、R22和R23的任意I個為I-四唑基或1，2，4_三唑-I-基，剩余選自氫原子、C^8烷基或鹵素原子。
27.權利要求20 26中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，A0為0，B0 為 CH2。
28.權利要求20 27中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，U°為CH，V0 為 N。
29.權利要求20 27中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，U°為N，V為CH0
30.權利要求20 29中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，X°和Y°均為亞乙基。
31.權利要求20 29中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，W0為C，且由擴與#形成雙鍵。
32.權利要求20 31中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，Zci為C(O)0R29。
33.權利要求32所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R29為Ci_8烷基。
34.權利要求20 31中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，Zci為3-(V8烷基-1,2,4-噁二唑-5-基或5-(V8烷基-1,2,4-噁二唑-3-基。
35.權利要求20 31中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，Z0為5-(V8烷基嘧啶-2-基。
36.權利要求20 35中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R2°和R27為氫原子。
37.糖尿病治療劑，其含有權利要求I 36中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽作為有效成分。
38.GPR119激動劑，其含有權利要求I 36中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽作為有效成分。
全文摘要
本發明涉及作為GPR119激動劑的下述通式(I)或(II)所示的化合物或其鹽、以及含有它們作為有效成分的糖尿病治療劑。T1-4:1個為N、剩余為CR4或者全部為CR4，R2-3:H、C1-8烷基，A:(CH2)1-3、單鍵等，B:(CR5)1-3、單鍵等，U,V:一個為N另一個為CR7，W-X間:單、雙鍵，W:C、CR8，X,Y:C1-3亞烷基(可被Hal,OH等取代)等，Z:COOR9、COR10、烷基噁二唑基、烷基嘧啶基等，Q:N、CH，A0:O、單鍵等，B0:(CR25)1-3、單鍵等，U0,V0:一個為N另一個為CR27，W0-X0間:單、雙鍵，W0:C、CR28，X0,Y0:C1-3亞烷基(可被Hal,OH等取代)等，Z0:COOR29、COR30、烷基噁二唑基、烷基嘧啶基等，R1,7,8,20,27,28:H、Hal、OH、C1-8烷基等，R5,25:H、C1-8烷基、C3-6環烷基，R4-5,21-23:H、C1-8烷基磺酰基、四唑基、三唑基等，R9-10,29-30:C1-8烷基等。
文檔編號A61P3/10GK102971304SQ20118001612
公開日2013年3月13日 申請日期2011年2月1日 優先權日2010年2月1日
發明者遠藤剛, 高橋理惠, 田中博人, 國上敏浩 申請人:日本化學醫藥株式會社