用于治療癌癥和免疫以及自身免疫性疾病的細胞凋亡誘導劑的制作方法

專利名稱：用于治療癌癥和免疫以及自身免疫性疾病的細胞凋亡誘導劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及抑制Bcl-2抗細胞凋亡蛋白的活性的化合物，含該化合物的組合物以及治療在疾病期間表達抗細胞凋亡Bcl-2蛋白的疾病的方法。
背景技術：
抗細胞凋亡Bcl-2蛋白與許多疾病有關。因此在治療領域中存在著對抑制抗細胞凋亡Bcl-2蛋白活性的化合物的需要。Bcl-2蛋白的過表達與在各種癌癥和免疫系統的病癥中的耐化療性、臨床結果、疾病進程、總預后(overall prognosis)或其組合有關。
Bcl-2蛋白參與膀胱癌、腦癌、乳腺癌、骨髓癌、宮頸癌、慢性淋巴細胞性白血病、結腸直腸癌、食道癌、肝細胞癌、淋巴細胞性白血病、濾泡性淋巴瘤、T細胞或B細胞源的淋巴惡性腫瘤、黑色素瘤、髓細胞性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小細胞肺癌、前列腺癌、小細胞肺癌、脾癌等中的描述見共同擁有的以WO 2005/049593公開的PCT US2004/36770和以 TO 2005/024636 公開的 PCT US 2004/37911 中。Bcl-2蛋白參與免疫和自身免疫性疾病的描述見以下文獻Current Allergyand Asthma Reports 2003,3,378-384 ;British Journal of Haematology 2000,110(3)，584-90 ；Blood 2000，95(4)，1283-92 ;和 New England Journal ofMedicine 2004，351 (14)，1409-1418。Bcl_2蛋白參與關節炎的公開見共同擁有的美國臨時專利申請60/988,479。Bcl_2蛋白參與骨髓移植排斥的公開見共同擁有的美國專利申請11/941，196中。發明概述本發明的一個實施方案涉及化合物或其治療可接受的鹽、前藥、代謝物或其前藥的鹽，其可用作抗細胞凋亡Bcl-2蛋白的抑制劑，所述化合物選自4-{4-[(4/ -氯聯苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}4-[(3-硝基-4-{[(11 ，21 ，31 ，5S)-2，6，6-三甲基雙環[3. I. I]庚-3-基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺；4-(4-{乙酰基[(lS，2S，3S，5R)-2，6，6-三甲基雙環[3. I. I]庚 _3_ 基]氨基}哌啶-I-基)-N_({4-[(環己基甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；4-(4-{苯甲酰基[(lS，2S，3S，5R)-2，6，6-三甲基雙環[3. I. I]庚 _3_ 基]氨基}哌啶-I-基)-N-({4-[(環己基甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；N-({4_[(環己基甲基)氛基]_3_硝基苯基}橫酸基)_3' -{[ (IS, 2S, 3S, 5R)-2,6，6_三甲基雙環[3. I. I]庚-3-基]氨基}聯苯-4-甲酰胺；N-({4_[(環己基甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-4-(4_{(苯基乙酰基)[(lS，2S，3S，5R)-2，6，6-三甲基雙環[3. I. I]庚_3_基]氨基}哌啶-I-基)苯甲酰胺；N-({4_[(環己基甲基)氛基]_3_硝基苯基}橫酸基)-4' -{[ (IS, 2S, 3S, 5R)-2,6，6_三甲基雙環[3. I. I]庚-3-基]氨基}聯苯-4-甲酰胺；N-({4_[(環己基甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)_4' -{(3_苯基丙基)[(15，2S，3S，5R)-2，6，6-三甲基雙環[3. I. I]庚_3_基]氨基}聯苯-4-甲酰胺；4-{6_[金剛烷-I-基甲基]-2，6-二氮雜雙環[3. 2. I]辛_2_基}-N-({4_[(環己基甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；N- [ (4- {[ (2R) -4-(嗎啉 _4_ 基)-I-(苯硫基)丁烷 _2_ 基]氨基} _3_ [(三氟甲基)磺酰基]苯基)磺酰基]-4-(4-{(3-苯基丙酰基)[(15，25，35，51 )-2，6，6-三甲基雙環[3. I. I]庚-3-基]氨基}哌啶-I-基)苯甲酰胺；4- {4-[金剛烷-I-基甲基]哌嗪-I-基} -N- [ (4- {[ (2R) ~4~ (嗎啉 _4_ 基)-I-(苯硫基)丁燒~2~基]氨基} -3-硝基苯基}磺酰基]苯甲酰胺；4-{(lS，4S)_5-[金剛烷-I-基甲基]_2，5_ 二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基}-N-({4-[(環己基甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[3_溴-5-甲基金剛烷-I-基]甲基}哌嗪-I-基)-N-({4_[(環己基甲基)氨基]_3_硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；N-({4_[(環己基甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-4_ (4-{[3，5-二甲基金剛烷-I-基]甲基}哌嗪-I-基)苯甲酰胺；4-{4-[(4/ -氯聯苯-2-基)甲基]哌嗪-I-基}-N-{[4-(I-甲基-2-氧代-3-氮雜雙環[3. I. I]庚-3-基)苯基]磺酰基}苯甲酰胺；N-({3-硝基_4-[(四氫-2H-吡喃_4_基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-4-(4-{2-[(IR，4R)-I，7，7-三甲基雙環[2. 2. I]庚 _2_ 烯-2-基]芐基}哌嗪-I-基)苯甲酰胺；^({3-硝基-4-[(四氫_2!1-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-4_(4-{2_八氫-1Η-4，7-亞甲基茚-5-基氨基]芐基}哌嗪-I-基)苯甲酰胺；N-({3-硝基_4-[(四氫-2H-吡喃_4_基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-4-[4-(2-{[(lR，4R，6S)-5，5，6-三甲基雙環[2. 2. I]庚-2-基]氨基}芐基)哌嗪-I-基]苯甲酰胺；4-[4-(2-{[(lR，5S)_6，6-二甲基雙環[3. I. I]庚 _2_ 基]氨基}芐基)哌嗪-l-基]-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；4- (4- {[ (IR，5R) _2_ (4_ 氯苯基)-6,6- 二甲基雙環[3. I. I]庚 _2_ 烯 _3_ 基]甲基}哌嗪-I-基)-N-({4-[(環己基甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；4-{4-[(2_{[金剛烷-2-基甲基]氨基}_5，5_ 二甲基環己基)甲基]哌嗪-I-基}-N_({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；4-{4-[(5，5_二甲基-2-{[(lR，2S，3S，5S)-2，6，6-三甲基雙環[3. I. I]庚_3_基]氨基}環己基)甲基]哌嗪-I-基]-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；4- {4- [2- (3-氮雜雙環[3. 2. 2]壬 _3_ 基)_5_ 硝基芐基]哌嗪 _1_ 基} -N- ({3-硝基_4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；4-(4-{2-[2，3，3a，4，7，7a-六氫-1Η_4，7_ 亞甲基茚-5-基]芐基}哌嗪-l-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；I-[金剛烷-I-基]-4- {2- [ (4- {4- [ ({3-硝基 _4_ [(四氫 _2H_ 吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)氨基甲酰基]苯基}哌嗪-I-基)甲基]苯基}-N，N-二苯基-IH-吡唑-3-甲酰胺；4-(4-{2-[2_(金剛烷-I-基)-6_甲基咪唑并[l，2_a]吡啶_8_基]芐基}哌嗪-l-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；N-(金剛烷-2-基)-6-甲基-8- {2_ [ (4_ {4_ [ ({3_硝基 _4_ [(四氫 _2H_ 吡喃 _4_基甲基)氨基]苯基}磺酰基)氨基甲酰基]苯基}哌嗪-I-基)甲基]苯基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺；4-(4-{2-[(lR，5S)_6，6- 二甲基雙環[3. I. I]庚 _2_ 烯 _2_ 基]芐基}哌嗪-l-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰·胺；^({3-硝基-4-[(四氫_2!1-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-4_(4-{2_[5，5，6-三甲基雙環[2. 2. I]庚-2-烯-2-基]芐基}哌嗪-I-基)苯甲酰胺；^環辛基-5-{2-[(4-{4-[({3-硝基-4-[(四氫_2!1-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)氨基甲酰基]苯基}哌嗪-I-基)甲基]苯基} -2-糠酰胺；N-芐基-7，7- 二甲基-2- {2- [ (4- {4- [ ({3_ 硝基 _4_ [(四氫 _2H_ 吡喃 _4_ 基甲基)氨基]苯基}磺酰基)氨基甲酰基]苯基}哌嗪-I-基)甲基]苯基}雙環[2. 2. I]庚-2-烯-I-甲酰胺；4-[4- (2- {[ (IR, 5S) _8_ 甲基 _8_ 氣雜雙環[3. 2. I]羊 _3_ 基]氛基}節基)喊嗪-l-基]-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；N-({3-硝基_4-[(四氫-2H-吡喃_4_基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-4-[4-(2-{[(11 ，25，35，55)-2，6，6-三甲基雙環[3. I. I]庚 _3_ 基]氨基}芐基)哌嗪-I-基]苯甲酰胺；4-(4-{2-[3-氮雜雙環[3. 2. 2]壬-3-基]芐基}哌嗪-I-基)-N_({3_ 硝基_4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；N-({3-硝基_4-[(四氫-2H-吡喃_4_基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-4-(4-{2-[三環[4. 3. I. I3’8]十一碳-4-烯-4-基]芐基}哌嗪_1_基)苯甲酰胺；7，7-二甲基-2-{2-[(4-{4-[({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)氨基甲酰基]苯基}哌嗪-I-基)甲基]苯基}-N-苯基雙環[2.2. I]庚-2-烯-I-甲酰胺；7，7-二甲基-2-{2-[(4-{4-[({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)氨基甲酰基]苯基}哌嗪-I-基)甲基]苯基}-N-[(lS，2S，3S，5R)-2，6，
6-三甲基雙環[3. I. I]庚-3-基]雙環[2. 2. I]庚-2-烯-I-甲酰胺；N-(金剛烷-I-基甲基)-7，7_ 二甲基-2-{2-[(4-{4-[({3-硝基 _4_[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)氨基甲酰基]苯基}哌嗪-I-基)甲基]苯基}雙環[2. 2. I]庚-2-烯-I-甲酰胺；
N-環丙基-7，7- 二甲基-2- {2- [ (4- {4- [ ({3-硝基 _4_ [(四氫 _2H_ 吡喃 _4_ 基甲基)氨基]苯基}磺酰基)氨基甲酰基]苯基}哌嗪-I-基)甲基]苯基}雙環[2. 2. I]庚-2-烯-I-甲酰胺；7，7-二甲基-2-{2-[(4-{4-[({3-硝基-4-[(四氫-2!1-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)氨基甲酰基]苯基}哌嗪-I-基)甲基]苯基}雙環[2.2. I]庚-2-烯-I-甲酸；4-[4-(2-{5-[8-氮雜雙環[3. 2. I]辛_8_基甲基]_2_噻吩基}芐基)哌嗪-l-基]-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；4- {4-[金剛烷-I-基羰基]哌嗪-I-基} -N- {[3_硝基_4_ (四氫_2H_吡喃_4_基氨基)苯基]磺酰基}苯甲酰胺；
4- {4-[金剛烷-2-基羰基]哌嗪-I-基} -N- {[3_硝基_4_ (四氫_2H_吡喃_4_基氨基)苯基]磺酰基}苯甲酰胺；4-{5-[金剛燒 _1-基擬基]-2, 5_ 二氣雜雙環[2. 2. I]庚 _2_ 基} -N-{[3_ 硝基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)苯基]磺酰基}苯甲酰胺；4-{lS，5S)_3-[金剛烷-I-基羰基]_3，6_ 二氮雜雙環[3.2.0]庚-6-基} -N- {[3-硝基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)苯基]磺酰基}苯甲酰胺；N- {[3-硝基-4-(四氫-2H-吡喃_4_基氨基)苯基]磺酰基} _4_ (4_ {(3_苯基丙基)[(lS，2S，3S，5R)-2，6，6-三甲基雙環[3. I. I]庚-3-基]氨基}哌啶-I-基)苯甲酰胺；N-({4_[(環己基甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-4_(4-{(3-苯基丙酰基)[(lS，2S，3S，5R)-2，6，6-三甲基雙環[3. I. I]庚_3_基]氨基}哌啶-I-基)苯甲酰胺；4-{4-[金剛烷-I-基甲基]哌嗪-I-基}-N-({4-[(環己基甲基)氨基]_3_硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；6-{3-[金剛燒-I-基]-4-輕苯基}-N-({4-[(環己基甲基)氨基]_3_硝基苯基}磺酰基)-2-萘甲酰胺；4-(4-{2-[金剛烷-I-基]-2-氧代乙基}哌嗪_1_基)-N-({4_[(環己基甲基)氨基]_3_硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；4-{[金剛烷-2-基甲基]氨基}-N-{[3-硝基-4-(四氫_2H_吡喃_4_基氨基)苯基]磺酰基}苯甲酰胺；4-{2-[金剛烷-I-基]乙氧基}-N-{[3-硝基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)苯基]磺酰基}苯甲酰胺；N3-[金剛烷-I-基乙酰基]-N3-芐基-N-({4_[(環己基甲基)氨基]_3_硝基苯基}磺酰基)-β_丙氨酰胺；N-({4_[(環己基甲基)氛基]-3-硝基苯基}橫酸基)_4_ {4_[ (IS, 2S, 3S, 5R)-2,6，6-三甲基雙環[3. I. I]庚-3-基]哌嗪-l-基}苯甲酰胺；4-{4-[金剛烷-I-基]哌嗪-I-基}-Ν-({4_[(環己基甲基)氨基]_3_硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；Ν-({4_[(環己基甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-4-{4-[3，5_ 二甲基金剛烷-I-基]哌嗪-I-基}苯甲酰胺；[(3aS，5aR，8aR，8bS)-2，2，7，7-四甲基四氫-3aH_ 雙[1,3] 二氧雜環戊烯并[4，
5-b4'，5' -d]吡喃-3a-基]甲基；4-{4_[(4'-氯聯苯-2-基)甲基]哌嗪-I-基}-N-({[(lR，4S)_7，7-二甲基-2-氧代雙環[2.2.1]庚-I-基]甲基}磺酰基)苯甲酰胺；4-(4-{2_[金剛烷-I-基]乙基}哌嗪-I-基)-N-({4_[(環己基甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；4-{4_[(4'-氯聯苯-2-基)甲基]哌嗪-I-基}-N-({[(lS，4R)_7，7-二甲基-2-氧代雙環[2.2.1]庚-I-基]甲基}磺酰基)苯甲酰胺；
N-({4_[(環己基甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-4' _({(3_苯基丙酰基)[(lS，2S，3S，5R)-2，6，6-三甲基雙環[3. I. I]庚-3-基]氨基}甲基)聯苯-4-甲酰胺；N-({3-硝基_4-[(四氫-2H-吡喃_4_基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-4-(4-{2-[(lR，4R)-l，7，7-三甲基雙環[2.2.1]庚-2-烯-2-基]苯亞甲基}哌啶-I-基)苯甲酰胺；N-({3-硝基_4-[(四氫-2H-吡喃_4_基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-4-(4-{2-[5-(4_苯基-1，3-噻唑-2-基)-2-噻吩基]芐基}哌嗪-I-基)苯甲酰胺；4-[4-(2-{5-[4_(金剛烷-I-基)-l，3-噻唑-2-基]-2-噻吩基}芐基)哌嗪-l-基]-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；5-{2-[(4-{4-[({3-硝基-4-[(四氫_2!1-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)氨基甲酰基]苯基}哌嗪-I-基)甲基]苯基}-N-(2-苯基-I，3-苯并噁唑-5-基)-2-糠酰胺；N-({3-硝基_4-[(四氫-2H-吡喃_4_基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-4-{4-[2-(三苯基乙烯基)芐基]哌嗪-l-基}苯甲酰胺；4-{4-[2-(5-甲基 _5，6_ 二氫菲啶 _6_ 基)芐基]哌嗪-I-基}_N-({3_ 硝基_4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；N-({3_硝基_4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-4_{4-[2_(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼雜環戊烷-2-基)芐基]哌嗪-l-基}苯甲酰胺；4-(4-{2-[2-(2，6- 二甲氧基苯甲酰基)_3_噻吩基]苯亞甲基}哌啶-l-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；I-[金剛烷-I-基]-4- {2- [ (I- {4- [ ({3_ 硝基 _4_ [(四氫 _2H_ 吡喃 _4_ 基甲基)氨基]苯基}磺酰基)氨基甲酰基]苯基}哌啶-4-亞基)甲基]苯基} -N, N- 二苯基-IH-吡唑-3-甲酰胺；N-({3-硝基_4-[(四氫-2H-吡喃_4_基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-4-(4-{2-[八氫-1H-4，7-亞甲基茚-5-基(3-苯基丙酰基)氨基]芐基}哌嗪_1_基)苯甲酰胺；4-[4-(2-{5-[8_氮雜雙環[3.2. I]辛_8_基甲基]_2_噻吩基}苯亞甲基)哌啶-l-基]-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；N-({3-硝基_4-[(四氫-2H-吡喃_4_基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-4-[4-(4-{[(lS，2S，3S，5R)-2，6，6-三甲基雙環[3. I. I]庚 _3_基]氨基}苯亞甲基)哌啶-I-基]苯甲酰胺；N-({3-硝基_4-[(四氫-2H-吡喃_4_基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-4-[4-(3-{[(lS，2S，3S，5R)-2，6，6-三甲基雙環[3. I. I]庚 _3_基]氨基}苯亞甲基)哌啶-I-基]苯甲酰胺；4-[4-(2-{5-[4-(金剛烷-I-基)-I，3-噻唑-2-基]-2-噻吩基}苯亞甲基)哌啶-l-基]-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰
胺；N-({3-硝基_4-[(四氫-2H-吡喃_4_基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-4-(4-{2-[5-(4-苯基-I，3-噻唑-2-基)-2-噻吩基]苯亞甲基}哌啶-I-基)苯甲酰胺；N-[(4-{[金剛烷-I-基甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-4-(4-氧代-4H-色烯-6-基)苯甲酰胺；N-[(4-{[金剛烷-I-基甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-4-(I-辛基-IH-吡唑-4-基)苯甲酰胺；4-[5-(4-{[(4_{[金剛烷-I-基甲基]氨基}-3_硝基苯基)磺酰基]氨基甲酰基}苯基)-1，3-苯并噻唑-2-基]丁酸；N-{[3-硝基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)苯基]磺酰基} _4_[ (IR，5S) _1，8，8-三甲基-3-氮雜雙環[3. 2. I]辛-3-基]苯甲酰胺；6-{3-[金剛烷-I-基]-4-甲氧基苯基}-N-({4-[(環己基甲基)氨基]_3_硝基苯基}磺酰基)-2_萘甲酰胺；4- {4-[金剛烷-I-基乙酰基]哌嗪-I-基} -N- {[3-硝基_4_ (四氫_2H_吡喃-4-基氨基)苯基]磺酰基}苯甲酰胺；4-{[金剛烷-I-基甲基]氨基}-N-{[3-硝基-4-(四氫_2H_吡喃_4_基氨基)苯基]磺酰基}苯甲酰胺；N-{I-[4-({[3-硝基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)苯基]磺酰基}氨基甲酰基)苯基]哌啶-4-基}金剛烷-I-甲酰胺；4-[金剛烷-2-基氨基]-N-{[3-硝基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)苯基]磺酰基}苯甲酰胺；和N-{[3-硝基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)苯基]磺酰基} _4_ {[ (IR，2R，3R，5S)-2，6，6-三甲基雙環[3. I. I]庚-3-基]氧基}苯甲酰胺。另一個實施方案涉及用于治療膀胱癌、腦癌、乳腺癌、骨髓癌、宮頸癌、慢性淋巴細胞性白血病、結腸直腸癌、食道癌、肝細胞癌、淋巴細胞性白血病、濾泡性淋巴瘤、T細胞或B細胞源的淋巴惡性腫瘤、黑色素瘤、髓細胞性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小細胞肺癌、慢性淋巴細胞性白血病、骨髓瘤、前列腺癌、小細胞肺癌或脾癌的組合物，所述組合物包括賦形劑和治療有效量的本發明的化合物。
另一個實施方案涉及在患者中治療膀胱癌、腦癌、乳腺癌、骨髓癌、宮頸癌、慢性淋巴細胞性白血病、結腸直腸癌、食道癌、肝細胞癌、淋巴細胞性白血病、濾泡性淋巴瘤、T細胞或B細胞源的淋巴惡性腫瘤、黑色素瘤、髓細胞性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小細胞肺癌、慢性淋巴細胞性白血病、骨髓瘤、前列腺癌、小細胞肺癌或脾癌的方法，所述方法包括將治療有效量的本發明的化合物施用于患者。另一個實施方案涉及在患者中治療膀胱癌、腦癌、乳腺癌、骨髓癌、宮頸癌、慢性淋巴細胞性白血病、結腸直腸癌、食道癌、肝細胞癌、淋巴細胞性白血病、濾泡性淋巴瘤、T細胞或B細胞源的淋巴惡性腫瘤、黑色素瘤、髓細胞性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小細胞肺癌、慢性淋巴細胞性白血病、骨髓瘤、前列腺癌、小細胞肺癌或脾癌的方法，所述方法包括將治療有效量的本發明的化合物和治療有效量的一種另外的治療劑或多于一種另外的治療劑施用于患者。發明詳述
本文中的變量部分由標識符(大寫字母與數字和/或字母上標)表示并且可以被特別地具體化。應當理解的是對于全部部分及其組合而言，保持適當的原子價，具有多于一個原子的一價部分是從左到右畫出的并且通過它們的左端連接，以及二價部分也是從左到右畫出的。還應當理解的是本文中的變量部分的特定的實施方案可以是與具有相同標識符的另一特定的實施方案相同的或不同的。如本文中使用的術語"烯基"，是指含2-10個碳和含至少一個碳-碳雙鍵的直或支鏈烴鏈。術語"Cx-Cy烷基"是指含至少一個碳-碳雙鍵、包含X至y個碳原子的直或支鏈烴鏈。術語“(2-(；烯基”是指包含2-4個碳原子的烯基。烯基的代表性例子包括但不限于丁 -2，3- 二稀基、乙稀基、2_丙稀基、2_甲基_2_丙稀基、3_ 丁稀基、4_戍稀基、5-己稀基、2_庚稀基、2_甲基-I-庚稀基和3_癸稀基。術語"亞烯基(alkenylene)"是指衍生自2_4個碳原子的直或支鏈烴并且含至少一個碳-碳雙鍵的二價基團。術語"Cx-Cy亞烷基"是指衍生自含至少一個碳-碳雙鍵和包含X至y個碳原子的直或支鏈烴鏈的二價基團。亞烯基(alkenylene)的代表性例子包括但不限于-CH = CH-和-CH2CH = CH-。如本文中使用的術語“烷基”是指含1-10個碳原子的直或支鏈的飽和烴鏈。術語"Cx-Cy烷基"是指包含X至y個碳原子的直或支鏈的鏈狀飽和烴。例如，"C2-Cltl烷基"是指包含2-10個碳原子的直或支鏈的鏈狀飽和烴。烷基的例子包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2，2_ 二甲基戊基、2，3_ 二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基。術語"亞烷基"是指衍生自1-10個碳原子，例如，1-4個碳原子的直或支鏈的飽和烴鏈的二價基團。術語"Cx-Cy亞烷基"是指衍生自包含X至y個碳原子的直或支鏈的飽和烴的二價基團。例如"C2-C6亞烷基"是指包含2-6個碳原子的直或支鏈的飽和烴。亞烷基的例子包括但不限于-CH2-'-CH2CH2-'-CH2CH2CH2-'-CH2CH2CH2CH2-和-CH2CH(CH3) CH2- 如本文中使用的術語“炔基”是指包含2-10個碳原子和包含至少一個碳-碳三鍵的直或支鏈烴基團。術語"Cx-Cy炔基"是指包含X至y個碳原子的直或支鏈烴基團。炔基的代表性例子包括但不限于乙炔基、I-丙炔基、2-丙炔基、3- 丁炔基、2-戊炔基和I- 丁塊基。如本文中使用的術語"亞炔基"是指衍生自包含2-10個碳原子和包含至少一個碳-碳三鍵的直或支鏈烴基團的二價基團。如本文中使用的術語"芳基"是指苯基。如本文中使用的術語"環狀部分"是指苯、苯基、亞苯基、環烷烴、環烷基、亞環烷基、環烯烴、環烯基、亞環烯基、環炔、環炔基、亞環炔基、雜芳烴、雜芳基、雜環烷烴、雜環烷基、雜環稀經、雜環稀基和螺燒基。如本文中使用的術語"亞環烷基"或環烷基"或"環烷烴"是指單環或橋連烴環系。單環環烷基是包含3-8個碳原子、零個雜原子和零個雙鍵的碳環環系。單環環系的例 子包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基和環辛基。單環環可以包含一或兩個亞烷基橋，每個包括一個、兩個或三個碳原子，每個連接兩個非相鄰的所述環系的碳原子。這種橋連的環烷基環系的非限制性例子包括雙環[3. I. I]庚烷、雙環[2. 2. I]庚烷、雙環[2. 2. 2]辛烷、雙環[3. 2. 2]壬烷、雙環[3. 3. I]壬烷、雙環[4. 2. I]壬烷、三環[3. 3. I. 03’7]壬烷(八氫-2, 5_橋亞甲基并環戍二烯(methanopentalene)或降金剛燒(noradamantane))和三環[3. 3. I. I3’7]癸烷(金剛烷)。單環和橋連環烷基可以通過所述環系中所含的任何可取代的原子連接到母體分子部分。如本文中使用的術語"亞環烯基"或"環烯基"或"環烯烴"是指單環或橋連烴環系。單環環烯基具有4、5、6、7或8個碳原子和零個雜原子。四元環系具有一個雙鍵，五或六元環系具有一或兩個雙鍵，和七或八元環系具有1、2或3個雙鍵。單環環烯基基團的代表性例子包括但不限于環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基和環辛烯基。單環環烯基環可以包含一或兩個亞烷基橋，每個包括一個、兩個或三個碳原子，每個連接兩個非相鄰的所述環系的碳原子。雙環環烯基的代表性例子包括但不限于4，5，6，7-四氫-3aH-茚、八氫萘基和1，6_ 二氫-并環戊二烯。單環和雙環環烯基可以通過所述環系中所含的任何可取代的原子連接到母體分子部分。如本文中使用的術語"環炔"或"環炔基"或"亞環炔基"是指單環或橋連烴環系。單環環炔基具有8或更多個的碳原子，零個雜原子和一個或多個三鍵。單環環炔基環可以包含一或兩個亞烷基橋，每個包括一個、兩個或三個碳原子，每個連接兩個非相鄰的所述環系的碳原子。單環和橋連環炔基可以通過所述環系中所含的任何可取代的原子連接到母體分子部分。如本文中使用的術語"雜芳烴"或"雜芳基"或"亞雜芳基"是指具有至少一個碳原子和一個或多于一個獨立選擇的氮、氧或硫原子的五元或六元芳族環。本發明的雜芳烴通過環中任何相鄰的原子連接，條件是保持了適當的原子價。雜芳基的代表性例子包括但不限于呋喃基(包括，但不限于此，呋喃-2-基)、咪唑基(包括，但不限于此，IH-咪唑-1 -基)、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、噁唑基、吡啶基(例如吡啶-4-基，吡啶-2-基，吡啶-3-基)、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基(包括，但不限于此，噻吩-2-基，噻吩-3-基)、三唑基和三嗪基。如本文中使用的術語"雜環烷烴"或"雜環烷基"或"亞雜環烷基"是指含至少一個獨立地選自0、N和S的雜原子和零個雙鍵的單環或橋連三_、四-、五_、六_、七-或八元環。單環和橋連雜環烷烴通過所述環中所含的任何可取代的碳原子或任何可取代的氮原子連接到母體分子部分。雜環環中的氮和硫雜原子可以任選地被氧化和氮原子可以任選地被季銨化(quarternized)。雜環烷烴基團的代表性例子包括但不限于雜環烷烴基團的代表性例子包括但不限于嗎啉基、四氫吡喃基、吡咯烷基、哌啶基、二氧雜環戊烷基、四氫呋喃基、硫代嗎啉基、二氧雜環己烷基、四氫噻吩基、四氫噻喃基、氧雜環丁基、哌嗪基、咪唑燒基、氮雜環丁燒、氮雜環庚燒基(azepanyl)、氮雜環丙燒基(aziridinyl)、二氮雜環庚燒基(diazepanyl)、_■硫雜環戍燒基、_■硫雜環己燒基、異卩惡卩坐燒基、異卩Jl卩坐燒基、卩惡_■卩坐燒基、噁唑烷基、吡唑烷基、四氫噻吩基、噻二唑烷基、噻唑烷基、硫代嗎啉基、三硫雜環己烷基和三硫雜環己烷基。如本文中使用的術語"雜環烯烴"或"雜環烯基"或"亞雜環烯基"是指含至少一個獨立地選自0、N和S的雜原子和一個或多個雙鍵的單環或橋連三-、四-、五-、六-、七-或八元環。單環和橋連雜環烯烴通過所述環中所含的任何可取代的碳原子或任何可取代的氮原子連接到母體分子部分。雜環環中的氮和硫雜原子可以任選地被氧化和氮原子可以任選地被季銨化(quarternized)。雜環烯烴基團的代表性例子包括但不限于四氫氧雜環辛三烯基(tetrahydrooxocinyl)、1,4,5,6_四氫咕嗪基、I, 2, 3,6_四氫卩比唳基、二氫卩比喃 基、咪唑啉基、異噻唑啉基、噁二唑啉基、異噁唑啉基、噁唑啉基、吡喃基、吡唑啉基、吡咯啉基、噻二唑啉基、噻唑啉基和噻喃基。如本文中使用的術語"亞苯基"是指通過從苯基除去氫原子形成的二價基團。如本文中使用的術語"螺烷基"是指其兩端連接到相同碳原子的亞烷基，并且例證為C2-螺烷基、C3-螺烷基、C4-螺烷基、C5-螺烷基、C6-螺烷基、C7-螺烷基、C8-螺烷基、C9-螺烷基等。如本文中使用的術語"螺雜烷基"是指螺雜烷基具有一或兩個被獨立選擇的O、C(O)、CN0H、CN0CH3、S、S(0) ,SO2或NH替換的CH2部分和一或兩個未被替換的或被N替換的CH部分的螺烷基。如本文中使用的術語"螺雜烯基"是指具有一或兩個被獨立選擇的O、C(O)、CN0H、CN0CH3、S、S(0) ,SO2或NH替換的CH2部分和一或兩個未被替換的或被N替換的CH部分的螺烯基以及是指具有一或兩個未被替換的或被獨立選擇的O、C(O)、CNOH、CN0CH3、S、S (O)、SO2或NH替換的CH2部分和一或兩個被N替換的CH部分的螺烯基。如本文中使用的術語"螺環"是指在同一碳原子上的兩個取代基，其與它們所連接的碳原子一起形成環烷烴、雜環烷烴、環烯烴或雜環烯烴環。如本文中使用的術語"C2-C5-螺燒基"是指C2-螺燒基、C3-螺燒基、C4-螺燒基和C5-螺烷基。如本文中使用的術語"C2-螺烷基"是指亞乙-1，2-基，其兩端替代同一 CH2部分的氫原子。如本文中使用的術語"C3-螺烷基"是指亞丙-1，3-基，其兩端替代同一 CH2部分的氫原子。如本文中使用的術語"C4-螺烷基"是指亞丁-1，4-基，其兩端替代同一 CH2部分的氫原子。如本文中使用的術語"C5-螺烷基"是指亞戊-1，5-基，其兩端替代同一 CH2部分的氫原子。如本文中使用的術語"C6-螺烷基"是指亞己-1，6-基，其兩端替代同一 CH2部分的氫原子。 如本文中使用的術語"NH保護基"是指在合成過程期間保護NH基團免于不希望的反應的取代基。NH保護基的例子包括但不限于三氯乙氧基羰基、三溴乙氧基羰基、芐氧基羰基、對硝基芐基羰基、鄰溴芐氧基羰基、氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基、苯乙酰、甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、叔戊氧基羰基、叔丁氧羰基、對甲氧基芐氧基羰基、3,4- 二甲氧基節氧基擬基、4-(苯偶氮基)節氧基擬基、2-糖基-氧基擬基、二苯基甲氧基羰基、I，I-二甲基丙氧基-羰基、異丙氧羰基、鄰苯二甲酰、琥珀酰、丙氨酰、亮氨酰、I-金剛燒氧基擬基、8_喧琳基氧基擬基、節基、_■苯甲基、二苯甲基、2-硝基苯基硫基、甲基橫酸、對甲苯磺酰、N，N-二甲基氨基亞甲基、苯亞甲基、2-羥基苯亞甲基、2-羥基-5-氯苯亞甲基、2-羥基-I-萘基-亞甲基、3-羥基-4-吡啶基亞甲基、環亞己基、2-乙氧基羰基環亞己基、
2-乙氧基羰基環亞戊基、2-乙酰基環亞己基、3，3- 二甲基-5-氧基環亞己基、二苯基磷酰、~■節基憐酸基、5_甲基-2-氧代-2H-1, 3-間_■氧雜環戍稀~4~基_甲基、二甲基甲娃燒基、二乙基甲娃燒基和二苯甲娃燒基。如本文中使用的術語"C(O)OH保護基"是指在合成過程期間保護C(O)OH基團免于不希望的反應的取代基。C(O)OH保護基的例子包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、1，I-二甲丙基、正丁基、叔丁基、苯基、萘基、芐基、二苯甲基、三苯甲基、對硝基芐基、對甲氧基芐基、雙(對甲氧苯基)甲基、乙酰基甲基、苯甲酰基甲基、對硝基苯甲酰基甲基、對溴苯甲酰基甲基、對甲基磺酰苯甲酰基甲基、2-四氫吡喃基2-四氫呋喃基、2，2，2-三氯-乙基、2_(三甲基甲硅烷基)乙基、乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基、酞酰亞氨甲基、琥珀酰亞氨基甲基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、
2-(二甲基甲娃燒基)乙氧基甲基、節氧基甲基、甲基硫基甲基、2-甲基硫基乙基、苯基硫基甲基、1，I-二甲基-2-丙烯基、3-甲基-3-丁烯基、烯丙基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、二異丙基甲娃燒基、_■乙基異丙基甲娃燒基、叔丁基_■甲基甲娃燒基、叔丁基_■苯基甲娃燒基、~■苯甲基甲娃燒基和叔丁基甲氧苯基甲娃燒基。如本文中使用的術語"OH或SH保護基"是指在合成過程期間保護OH或SH基團免于不希望的反應的取代基。OH或SH保護基的例子包括但不限于芐氧基羰基、4-硝基芐氧基擬基、4_漠節氧基擬基、4_甲氧基節氧基擬基、3，4_ _■甲氧基節氧基擬基、甲氧基擬基、乙氧基擬基、叔丁氧擬基、I，I- ~■甲基丙氧擬基、異丙氧擬基、異丁氧基擬基、~■苯基甲氧基擬基、2, 2, 2-二氣乙氧基擬基、2, 2, 2-二漠乙氧基擬基、2-(二甲基甲娃燒基)乙氧基擬基、
2-(苯磺酰)乙氧基羰基、2-(三苯基磷鐵基(triphenylphosphonio))乙氧基羰基、2-糠基氧基擬基、1_金剛燒氧基擬基、乙稀氧基擬基、稀丙氧基擬基、S-節基硫代擬基、4_乙氧基-I-萘氧基羰基、8-喹啉基氧基羰基、乙酰基、甲酰基、氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基、甲氧基乙酰基、苯氧基乙酰基、新戊酰、苯甲酰基、甲基、叔丁基、2，2，2-三氣乙基、2- 二甲基甲娃燒基乙基、I，I- _■甲基-2-丙稀基、3_甲基-3- 丁稀基、稀丙基、節基(苯基甲基)、對甲氧基芐基、3，4- 二甲氧基芐基、二苯甲基、三苯甲基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、甲氧基甲基、甲基硫基甲基、芐氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2，2，
2-三氯-乙氧基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、I-乙氧基乙基、甲基磺酰、對甲苯橫酸、二甲基甲娃燒基、二乙基甲娃燒基、二異丙基甲娃燒基、~■乙基異丙基甲娃燒基、叔丁基~■甲基甲娃燒基、叔丁基_■苯基甲娃燒基、_■苯甲基甲娃燒基和叔丁基甲氧苯基甲娃燒基。
對于有機合成中的保護基的綜述，參見Greene, T. ff. ；ffuts, P. G. M. Protective Groups in Organic Synthesis,第 4 版，Wiley-Interscience :New York,2006。
化合物
幾何異構體可以存在于本發明的化合物中。本發明的化合物可以包含處于E或 Z構型中的碳-碳雙鍵或碳-氮雙鍵，其中術語"E"代表高階取代基在碳-碳或碳-氮雙鍵的對側上和術語"Z"代表高階取代基在碳-碳或碳-氮雙鍵的同側上，如根據 Cahn-Ingold-Prelog優先規則確定的。本發明的化合物也可以以"E"和"Z"異構體的混合物的形式存在。圍繞環烷基或雜環烷基的取代基被指定為順式或反式構型。
本發明的化合物可以包含在R或S構型中的被不對稱取代的碳原子，其中術語"R"和"S"是如以下文獻中定義的IUPAC 1974Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure AppI. Chem. (1976)45,13-10。具有等量 R 和 S 構型的被不對稱取代的碳原子的化合物在那些碳原子處是外消旋的。相對于另一種構型具有過量的一種構型的原子被指定為以較高量存在的構型，優選地過量約85% -90%，更優選地過量約95% -99%,仍更優選地過量大于約99%。因此,本發明包括外消旋混合物,相對和絕對立體異構體，以及相對和絕對立體異構體的混合物。
包含NH，C (0) OH, OH或SH部分的本發明的化合物可以具有連接到其的形成前藥的部分。形成前藥的部分是通過代謝過程除去的并且在體內釋放具有游離的羥基、氨基或羧酸的化合物。前藥可用于調節化合物的藥物動力學性能，如溶解度和/或疏水性，在胃腸道中的吸收率，生物利用率，組織穿透率和清除比率。
同位素富集或標記化合物
本發明的化合物可以以含一種或多種具有不同于自然界中最豐富地存在的原子質量或質量數的原子質量或質量數的原子的同位素_標記的或_富集的形式存在。同位素可以是放射性的或非放射性的同位素。原子如氫、碳、磷、硫、氟、氯、和碘的同位素包括但不限于2H、3H、13C、14C、15N、180、32P、35S、18F、36C1、和125Io含這些和/或其它原子的其它同位素的化合物在本發明的范圍內。
在另一實施方案中，同位素-標記的化合物包含氘(2H)、氚(3H)或14C同位素。本發明的同位素_標記的化合物可以通過本領域技術人員眾所周知的一般方法來制備。這種同位素-標記的化合物可以便利地通過用容易獲得的同位素-標記的試劑代替非標記的試劑進行本文中公開的實施例和方案中所公開的程序來制備。在一些情況下，化合物可以用同位素-標記的試劑處理從而用其同位素交換常態原子，例如通過含氘酸如d2so4/d2o的作用，可以用氘交換氫。除上述外，例如，在以下文獻中公開了相關的過程和中間體Lizondo， J 等，Drugs Fut, 21 (11), 1116 (1996) ；Brickner, S J 等，J Med Chem，39 (3)，673 (1996)； Mallesham, B 等，Org Lett, 5 (7), 963 (2003) ；PCT 公開 W01997010223、W02005099353、 W0199500727U W02006008754 ；US 專利 7538189 ；7534814 ；7531685 ；7528131 ；7521421 ； 7514068 ；7511013 ;和 US 專利申請公開 20090137457 ；20090131485 ；20090131363 ； 20090118238 ；20090111840 ；20090105338 ；20090105307 ；20090105147 ；20090093422 ；20090088416 ;和20090082471，所述方法在此通過援引并入。
本發明的同位素-標記的化合物可以用作標準物以便在結合分析中確定Bcl-2 抑制劑的效果。包含同位素的化合物已經用于藥學研究以便通過評估非同位素_標記的母體化合物的作用和代謝途徑的機理來研究化合物的體內代謝歷程(Blake等J. Pharm. Sci. 64，3，367-391 (1975))。在設計安全、有效的治療藥物方面，這種代謝研究是重要的，因為體內活性化合物被施用于患者或者因為由母體化合物產生的代謝物證明是有毒的或致癌的(Foster等，Advances in Drug Research Vol. 14,pp. 2-36,Academic press,London, 1985 ；Kato 等，J. Labelled Comp. Radiopharmaceut. ,36(10) :927_932(1995) ；Kushner 等，Can. J Physiol. Pharmacol. , 77, 79-88 (1999)。
此外，包含非放射性的同位素的藥物，如氘化藥物，被稱為“重藥”，可以用于治療與Bcl-2活性相關的疾病和狀況。將化合物中存在的同位素的量提高到高于它的自然豐度被稱為富集。富集的量的例子包括從約0. 5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、16、21、 25、29、33、37、42、46、50、54、58、63、67、71、75、79、84、88、92、96、至約 IOOmol V0o 用重同位素替換多達約15%的常態原子已經在包括嚙齒動物和狗在內的哺乳動物中被實施并且保持達數天至數周的時間，而觀察到極小的副作用(Czajka D M和Finkel A J, Ann. N. Y. Acad. Sci. 196084 770 ；Thomson J F，Ann. New York Acad. Sci 196084 736 ；Czakja D M等，Am. J. Physiol. 1961201 :357)。用氘急性替換 人體液中的高達15 %-23 %發現沒有引起毒性(Blagojevic N等·在"Dosimetry&Treatment Planning for Neutron Capture Therapy"，Zamenhof R，Solares G 和 Harling 0 Eds. 1994. Advanced Medical Publishing，Madison Wis. pp. 125-134 ；Diabetes Metab. 23:251 (1997))。
藥物的穩定同位素標記可以改變其理化性質如pKa和脂質溶解性。如果同位素替換影響了配體-受體相互作用中所涉及的區域，這些作用和改變可影響藥物分子的藥效響應。雖然穩定同位素標記的分子的物理性能中的一些不同于未標記的分子的那些，但是化學和生物性質是相同的，一個重要的例外是由于重同位素的提高的質量，任何涉及重同位素和另一原子的鍵將強于輕同位素和該原子之間的相同的鍵。因此，在代謝或酶促轉化位置處引入同位素將使得所述反應變慢，這相對于非同位素化合物而言，可能地改變藥動性能或效力。
酰胺、酯和前藥
前藥是設計用于改善一些識別出的、不希望的物理或生物性質的活性藥物的衍生物。物理性質通常是溶解度(過高或不足的脂質或水溶解性)或穩定性相關的，而有問題的生物性質包括太快的代謝或差的生物利用率，這本身可能與物理化學性質有關。
前藥通常是通過下述方式制備的a)形成活性藥物的酯、半酯、碳酸酯、硝酸酯、 酰胺、異羥肟酸、氨基甲酸酯、亞胺、曼尼希堿、硫酸鹽、磷酸酯和烯胺，b)用偶氮、糖苷、肽和醚官能團官能化藥物，c)使用藥物的縮醛胺、半縮醛胺、聚合物、鹽、絡合物、磷酰胺、縮醛、 半縮醒和縮酮形式。例如，參見 Andre jus Korolkovas' s, " Essentials of Medicinal Chemistry " , John Wiley-Interscience Publications, John Wiley and Sons, New York (1988)，pp. 97-118，其在此處被完整地援引并入。
酯可以通過本領域技術人員已知的一般方法由含羥基或者羧基的式(I)的底物來制備。這些化合物的典型的反應是通過另一原子代替雜原子之一的取代，例如
方案I
權利要求
1.選自如下的化合物 · 4-{4-[(4/ -氯聯苯-2-基)甲基]哌嗪-I-基}-N-[(3-硝基-4-{[(lR，2R，3R，5S)-2，·6，6-三甲基雙環[3. I. I]庚-3-基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺； · 4-(4-{乙酰基[(lS，2S，3S，5R)-2，6，6-三甲基雙環[3. I. I]庚-3-基]氨基}哌啶-I-基)-N_({4-[(環己基甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺； · 4-(4-{苯甲酰基[(lS，2S，3S，5R)-2，6，6-三甲基雙環[3. I. I]庚_3_基]氨基}哌啶-I-基)-N_({4-[(環己基甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺； N-({4-[(環己基甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-3' -{[(1S，2S，3S，5R)_2，6，·6·-三甲基雙環[3. I. I]庚-3-基]氨基}聯苯-4-甲酰胺； N-({4-[(環己基甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-4-(4-{(苯基乙酰基)[(1S，2S，·3S，5R)-2，6，6-三甲基雙環[3. I. I]庚_3_基]氨基}哌啶-I-基)苯甲酰胺； N-({4-[(環己基甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-4' -{[(1S，2S，3S，5R)_2，6，·6-三甲基雙環[3. I. I]庚-3-基]氨基}聯苯-4-甲酰胺； N_( {4_[(環己基甲基)氨基]-3_硝基苯基}磺酰基)-4' -{(3-苯基丙基)[(IS, 2S,·3S，5R)-2，6，6-三甲基雙環[3. I. I]庚_3_基]氨基}聯苯-4-甲酰胺； ·4-{6_[金剛烷-I-基甲基]-2，6-二氮雜雙環[3. 2. I]辛-2-基}-N-({4-[(環己基甲基)氨基]_3_硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺； N-[ (4- {[ (2R) -4-(嗎啉-4-基)-I-(苯硫基)丁烷-2-基]氨基} -3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基)磺酰基]-4-(4-{(3-苯基丙酰基)[(15，25，35，51 )-2，6，6-三甲基雙環[3. I. I]庚-3-基]氨基}哌啶-I-基)苯甲酰胺； · 4- {4-[金剛烷-I-基甲基]哌嗪-I-基} -N- [ (4- {[ (2R) -4-(嗎啉-4-基)_1_ (苯硫基)丁燒-2-基]氨基} -3-硝基苯基}磺酰基]苯甲酰胺； ·4-{(lS，4S)-5-[金剛烷-I-基甲基]-2，5- 二氮雜雙環[2. 2. I]庚-2-基}-N-({4-[(環己基甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺； · 4-(4-{[(IR，5R)-3-溴-5-甲基金剛烷-I-基]甲基}哌嗪_1_基)-N-({4_[(環己基甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺； N-({4-[(環己基甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-4-(4-{[3，5_ 二甲基金剛烷-I-基]甲基}哌嗪-I-基)苯甲酰胺； · 4-{4-[(4/ -氯聯苯-2-基)甲基]哌嗪-I-基}-N-{[4-(I-甲基-2-氧代-3-氮雜雙環[3. I. I]庚-3-基)苯基]磺酰基}苯甲酰胺； ^({3-硝基-4-[(四氫-2!1-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-4-(4-{2-[(IR，·4R)-1，7，7-三甲基雙環[2. 2. I]庚-2-烯-2-基]芐基}哌嗪-I-基)苯甲酰胺； ^({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-4-(4-{2-八氫-1Η-4，7-亞甲基茚-5-基氨基]芐基}哌嗪-I-基)苯甲酰胺； ^({3-硝基-4-[(四氫-2!1-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-4-[4-(2-{[(IR，·4R，6S)-5，5，6-三甲基雙環[2. 2. I]庚_2_基]氨基}芐基)哌嗪_1_基]苯甲酰胺；·4-[4-(2-{[(lR，5S)-6，6- 二甲基雙環[3. I. I]庚-2-基]氨基}芐基)哌嗪-I-基]-N_({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；· 4-(4-{[(IR，5R)-2-(4-氯苯基)-6，6-二甲基雙環[3. I. I]庚 _2_ 烯-3-基]甲基}哌嗪-I-基)-N-({4-[(環己基甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺； ·4-{4-[(2-{[金剛烷-2-基甲基]氨基}-5，5_ 二甲基環己基)甲基]哌嗪-I-基}-N_({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺； · 4-{4-[(5，5-二甲基-2-{[(11 ，25，35，55)-2，6，6-三甲基雙環[3. I. I]庚 _3_ 基]氨基}環己基)甲基]哌嗪-l-基]-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺； ·4-{4-[2-(3_氮雜雙環[3.2.2]壬_3_基)-5-硝基芐基]哌嗪-I-基}-N_({3_硝·基_4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺； ·4-(4-{2-[2，3，3a，4，7，7a-六氫-1Η_4，7_ 亞甲基茚-5-基]芐基}哌嗪-l-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺； · I-[金剛烷-I-基]-4- {2- [ (4- {4- [ ({3-硝基-4-[(四氫-2Η-吡喃_4_基甲基)氨基]苯基}磺酰基)氨基甲酰基]苯基}哌嗪-I-基)甲基]苯基}-Ν，Ν- 二苯基-IH-吡唑-3-甲酰胺； · 4-(4-{2-[2-(金剛烷-I-基)-6-甲基咪唑并[l，2-a]吡啶_8_基]芐基}哌嗪-l-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺； N-(金剛烷-2-基)-6-甲基-8- {2- [ (4- {4- [ ({3-硝基 _4_ [(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)氨基甲酰基]苯基}哌嗪-I-基)甲基]苯基}咪唑并[1，·2-a]吡啶-2-甲酰胺； · 4-(4-{2-[(lR，5S)-6，6- 二甲基雙環[3. I. I]庚-2-烯 _2_ 基]芐基}哌嗪-l-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺； N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-4-(4-{2-[5，·5，6-三甲基雙環[2. 2. I]庚-2-烯-2-基]芐基}哌嗪-I-基)苯甲酰胺； ^環辛基-5-{2-[(4-{4-[({3-硝基-4-[(四氫-2!1-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)氨基甲酰基]苯基}哌嗪-I-基)甲基]苯基}-2-糠酰胺； N-芐基-7，7- 二甲基-2- {2- [ (4- {4- [ ({3-硝基_4_ [(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)氨基甲酰基]苯基}哌嗪-I-基)甲基]苯基}雙環[2.2. I]庚-2-烯-I-甲酰胺； · 4-[4-(2-{[(lR，5S)-8-甲基_8_氮雜雙環[3· 2· I]辛-3-基]氨基}芐基)哌嗪-l-基]-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；^({3-硝基-4-[(四氫-2!1-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-4-[4-(2-{[(IR，·2S，3S，5S)-2，6，6-三甲基雙環[3. I. I]庚_3_基]氨基}芐基)哌嗪-I-基]苯甲酰胺；·4- (4- {2- [3-氮雜雙環[3. 2. 2]壬_3_基]芐基}哌嗪-I-基)-N- ({3-硝基_4_ [(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-4-(4-{2-[三環[4. 3. I. I3’8]十一碳-4-烯-4-基]芐基}哌嗪-I-基)苯甲酰胺； ·7，7- 二甲基-2- {2- [ (4- {4- [ ({3-硝基_4_ [(四氫-2H-吡喃_4_基甲基)氨基]苯基}磺酰基)氨基甲酰基]苯基}哌嗪-I-基)甲基]苯基}-N-苯基雙環[2.2. I]庚-2-烯-I-甲酰胺； · 7，7- 二甲基-2- {2- [ (4- {4- [ ({3-硝基_4_ [(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)氨基甲酰基]苯基}哌嗪-I-基)甲基]苯基}-N-[(lS，2S，3S，5R)-2，6，6-三甲基雙環[3. I. I]庚-3-基]雙環[2. 2. I]庚-2-烯-I-甲酰胺； N-(金剛烷-I-基甲基)-7，7- 二甲基-2- {2- [ (4- {4- [ ({3-硝基 _4_ [(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)氨基甲酰基]苯基}哌嗪-I-基)甲基]苯基}雙環[2. 2. I]庚-2-烯-I-甲酰胺； N-環丙基-7，7- 二甲基-2- {2- [ (4- {4- [ ({3-硝基_4_ [(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)氨基甲酰基]苯基}哌嗪-I-基)甲基]苯基}雙環[2. 2. I]庚-2-烯-I-甲酰胺； · 7，7_ 二甲基-2-{2-[(4-{4-[({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)氨基甲酰基]苯基}哌嗪-I-基)甲基]苯基}雙環[2. 2. I]庚-2-烯-I-甲酸； · 4-[4-(2-{5-[8-氮雜雙環[3. 2. I]辛-8-基甲基]_2_噻吩基}芐基)哌嗪-l-基]-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺； · 4- {4-[金剛烷-I-基羰基]哌嗪-I-基} -N- {[3-硝基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)苯基]磺酰基}苯甲酰胺； · 4- {4-[金剛烷-2-基羰基]哌嗪-I-基} -N- {[3-硝基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)苯基]磺酰基}苯甲酰胺； · 4-{5-[金剛烷-I-基羰基]-2，5-二氮雜雙環[2. 2. I]庚_2_基}-N-{[3-硝基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)苯基]磺酰基}苯甲酰胺； · 4- {1S，5S) -3-[金剛烷-I-基羰基]-3，6- 二氮雜雙環[3. 2. O]庚 _6_ 基} -N- {[3-硝基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)苯基]磺酰基}苯甲酰胺； N- {[3-硝基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)苯基]磺酰基} -4- (4- {(3-苯基丙基)[(lS，2S，3S，5R)-2，6，6-三甲基雙環[3. I. I]庚_3_基]氨基}哌啶-I-基)苯甲酰胺；N- ({4-[(環己基甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-4- (4- {(3-苯基丙酰基)[(1S，·2S，3S，5R)-2，6，6-三甲基雙環[3. I. I]庚_3_基]氨基}哌啶-I-基)苯甲酰胺；· · 4-{4_[金剛烷-I-基甲基]哌嗪-l-基}-N-({4-[(環己基甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；· · 6- {3-[金剛烷-I-基]-4-羥苯基} -N- ({4-[(環己基甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2_萘甲酰胺； ·4-(4-{2_[金剛烷-I-基]-2-氧代乙基}哌嗪-I-基)-N-({4-[(環己基甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺； ·4-{[金剛烷-2-基甲基]氨基} -N- {[3-硝基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)苯基]磺酰基}苯甲酰胺； 4-{2-[金剛烷-I-基]乙氧基}-N-{[3-硝基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)苯基]磺酰基}苯甲酰胺； N3-[金剛烷-I-基乙酰基]-N3-芐基-N-({4-[(環己基甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-β-丙氨酰胺； N-({4_[(環己基甲基)氛基]-3-硝基苯基}橫酸基)_4_{4_[ (IS, 2S, 3S, 5R)-2,6,6-三甲基雙環[3. I. I]庚-3-基]哌嗪-l-基}苯甲酰胺； 4-{4-[金剛烷-I-基]哌嗪-I-基}-N-({4-[(環己基甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺； Ν-({4-[(環己基甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-4-{4-[3，5_ 二甲基金剛烷-I-基]哌嗪-I-基}苯甲酰胺； [(3aS，5aR，8aR，8bS)-2，2，7，7-四甲基四氫 _3aH_ 雙[1,3] 二氧雜環戊烯并[4，5-b4'，5' -d]吡喃-3a-基]甲基； 4-{4-[(4/ -氯聯苯-2-基)甲基]哌嗪-I-基}-N-({[(lR，4S)-7，7-二甲基-2-氧代雙環[2. 2. I]庚-I-基]甲基}磺酰基)苯甲酰胺； 4-(4-{2-[金剛烷-I-基]乙基}哌嗪-I-基)-N-({4-[(環己基甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺； 4-{4-[(4/ -氯聯苯-2-基)甲基]哌嗪-I-基}-N-({[(lS，4R)-7，7-二甲基-2-氧代雙環[2.2. I]庚-I-基]甲基}磺酰基)苯甲酰胺； N- ({4-[(環己基甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-4' -({(3-苯基丙酰基)[(1S，2S，3S，5R)-2，6，6-三甲基雙環[3. I. I]庚_3_基]氨基}甲基)聯苯-4-甲酰胺；^({3-硝基-4-[(四氫-2!1-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-4-(4-{2-[(IR，4R)-1，7，7-三甲基雙環[2. 2. I]庚-2-烯-2-基]苯亞甲基}哌啶-I-基)苯甲酰胺；N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-4-(4-{2-[5-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)-2-噻吩基]芐基}哌嗪_1_基)苯甲酰胺； 4-[4-(2-{5-[4-(金剛烷-I-基)-1，3_噻唑-2-基]_2_噻吩基}芐基)哌嗪-l-基]-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺； 5-{2-[(4-{4-[({3-硝基-4-[(四氫-2!1-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)氨基甲酰基]苯基}哌嗪-I-基)甲基]苯基}-N-(2-苯基-I，3-苯并噁唑-5-基)-2-糠酰胺； ^({3-硝基-4-[(四氫-2!1-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-4-{4-[2-(三苯基乙烯基)芐基]哌嗪-I-基}苯甲酰胺； 4-{4-[2-(5-甲基_5，6-二氫菲啶-6-基)芐基]哌嗪_1_基}-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺； N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-4-{4-[2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼雜環戊烷-2-基)芐基]哌嗪-l-基}苯甲酰胺； 4-(4-{2-[2-(2，6- 二甲氧基苯甲酰基)-3-噻吩基]苯亞甲基}哌啶-l-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；I-[金剛烷-I-基]-4- {2-[ (I- {4- [ ({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃_4_基甲基)氨基]苯基}磺酰基)氨基甲酰基]苯基}哌啶-4-亞基)甲基]苯基}_N，N- 二苯基-IH-吡唑-3-甲酰胺； ^({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-4-(4-{2-[八氫-1Η-4，7-亞甲基茚-5-基(3-苯基丙酰基)氨基]芐基}哌嗪-I-基)苯甲酰胺； 4-[4-(2-{5-[8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基甲基]-2-噻吩基}苯亞甲基)哌啶-l-基]-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺； N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-4-[4-(4-{[(1S，2S，3S，5R)-2，6，6-三甲基雙環[3. I. I]庚_3_基]氨基}苯亞甲基)哌啶-I-基]苯甲酰胺； ^({3-硝基-4-[(四氫-2!1-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-4-[4-(3-{[(1S，2S，3S，5R)-2，6，6-三甲基雙環[3. I. I]庚_3_基]氨基}苯亞甲基)哌啶-I-基]苯甲酰胺； 4-[4-(2-{5-[4-(金剛烷-I-基)-1，3_噻唑-2-基]-2-噻吩基}苯亞甲基)哌啶-l-基]-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺； N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-4-(4-{2-[5-(4-苯基-I，3-噻唑-2-基)-2-噻吩基]苯亞甲基}哌啶-I-基)苯甲酰胺； N- [ (4- {[金剛烷-I-基甲基]氨基} -3-硝基苯基)磺酰基]-4- (4-氧代-4H-色烯-6-基)苯甲酰胺； N-[(4-{[金剛烷-I-基甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-4-(1-辛基-IH-吡唑-4-基)苯甲酰胺； 4-[5-(4-{[(4-{[金剛烷-I-基甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨基甲酰基}苯基)-I，3-苯并噻唑-2-基]丁酸； N-{[3-硝基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)苯基]磺酰基}-4-[(11 ，55)-1，8，8-三甲基-3-氮雜雙環[3. 2. I]辛-3-基]苯甲酰胺； 6- {3-[金剛烷-I-基]-4-甲氧基苯基} -N- ({4-[(環己基甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-萘甲酰胺； 4-{4-[金剛烷-I-基乙酰基]哌嗪-I-基}-N-{[3-硝基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)苯基]磺酰基}苯甲酰胺； 4- {[金剛烷-I-基甲基]氨基} -N- {[3-硝基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)苯基]磺酰基}苯甲酰胺； Ν-{1-[4-({[3-硝基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)苯基]磺酰基}氨基甲酰基)苯基]哌啶-4-基}金剛烷-I-甲酰胺； .4-[金剛烷-2-基氨基]-N-{[3-硝基-4-(四氫-2H-吡喃_4_基氨基)苯基]磺酰基}苯甲酰胺； N- {[3-硝基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)苯基]磺酰基} -4- {[ (IR，2R，3R，5S) -2，.6，6_三甲基雙環[3. I. I]庚-3-基]氧基}苯甲酰胺； 及其治療可接受的鹽、前藥、前藥的鹽和代謝物。
2.用于治療膀胱癌、腦癌、乳腺癌、骨髓癌、宮頸癌、慢性淋巴細胞性白血病、結腸直腸癌、食道癌、肝細胞癌、淋巴細胞性白血病、濾泡性淋巴瘤、T細胞或B細胞源的淋巴惡性腫瘤、黑色素瘤、髓細胞性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小細胞肺癌、慢性淋巴細胞性白血病、骨髓瘤、前列腺癌、小細胞肺癌或脾癌的組合物，所述組合物包括賦形劑和治療有效量的權利要求I的化合物。
3.在患者中治療膀胱癌、腦癌、乳腺癌、骨髓癌、宮頸癌、慢性淋巴細胞性白血病、結腸直腸癌、食道癌、肝細胞癌、淋巴細胞性白血病、濾泡性淋巴瘤、T細胞或B細胞源的淋巴惡性腫瘤、黑色素瘤、髓細胞性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小細胞肺癌、慢性淋巴細胞性白血病、骨髓瘤、前列腺癌、小細胞肺癌或脾癌的方法，所述方法包括將治療有效量的權利要求I的化合物施用于患者。
4.在患者中治療膀胱癌、腦癌、乳腺癌、骨髓癌、宮頸癌、慢性淋巴細胞性白血病、結腸直腸癌、食道癌、肝細胞癌、淋巴細胞性白血病、濾泡性淋巴瘤、T細胞或B細胞源的淋巴惡性腫瘤、黑色素瘤、髓細胞性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小細胞肺癌、慢性淋巴細胞性白血病、骨髓瘤、前列腺癌、小細胞肺癌或脾癌的方法,所述方法包括將治療有效量的權利要求I的化合物和治療有效量的一種另外的治療劑或多于一種另外的治療劑施用于患者。
全文摘要
本發明公開了抑制抗細胞凋亡Bcl-2蛋白的活性的化合物，包含該化合物的組合物以及治療在疾病期間表達抗細胞凋亡Bcl-2蛋白的疾病的方法。
文檔編號A61P35/00GK102947283SQ201180015915
公開日2013年2月27日 申請日期2011年3月10日 優先權日2010年3月25日
發明者丁宏, S.艾爾摩爾, L.赫克薩默, A.R.孔策, 樸哲民, A.J.索爾斯, G.薩利文, M.溫德特 申請人:Abbvie 公司